Anda di halaman 1dari 9

PATOGENESIS INFEKSI VIRUS DENGUE

oleh
Evisina Hanafiati Frans
Dosen Fakultas Keokteran Universitas !i"a#a Kusu$a Sura%a#a
E$ail&evisinafrans'#ahoo()o$
A*STRAK
Demam Dengue adalah penyakit disebabkan virus yang ditularkan oleh nyamuk.Penyakit ini
menjadi endemik dan berpotensi menyebar ke seluruh dunia termasuk di Indonesia. Dengue virus sebagai
penyebab infeksi virus dengue memiliki variasi tampilan klinis mulai dari demam ringan (demam dengue)
hingga manifestasi perdarahan yang fatal, hingga sindroma shock dengue (DSS). Pemahaman mengenai
patogenesis virus dihalangi oleh terbatasnya model in vitro dan in vivo. erdapat beberapa teori yang
didukung oleh data epidemiologik dan laboratoris, namun teori tersebut tidaklah bersifat eksklusif.
!ata kunci" Dengue, patogenesis, infeksi heterolog sekunder, antibodi perangkat tambahan tergantung,
virulensi virus, mediator
PATHOGENESIS OF DENGUE VIRUS INFE+TION
%#
Evisina Hanafiati Frans
,e)turer Fa)ult# of -ei)ine. Universit# of !i"a#a Kusu$a Sura%a#a
E$ail& evisinafrans'#ahoo()o$
A*STRA+T
Dengue is the most #idespread mos$uito%borne human viral disease. he disease is no# an endemic
and make potentially outbreaks in all around the #orld, included in Indonesia. Dengue viruses cause Dengue
infection, #hich ranges from mild febrile illness (Dengue &ever, D&) to fatal hemorrhagic manifestation
(Dengue 'emorrhagic &ever, D'&), leading to shock syndrome (Dengue Shock Syndrome, DSS). he
understanding of dengue virus pathogenesis has been hamppered by the lack of in vitro and in vivo models of
disease.here are several theories that are supported by epidemiological and laboratory evidence, but are not
mutually e(clusive. Secondary heterologous infection theory, antibody dependent enhancement theory, virus
virulence theory and mediator theory are fre$uently cited to e(plain the basis of D'&)DSS.
!ey#ords" Dengue, pathogenesis, Secondary heterologous infection, antibody dependent enhancement, virus
virulence, mediator
PENDAHU,UAN
Indonesia merupakan negara endemi
Dengue dengan kasus tertinggi di *sia
enggara. Pada +,,- Indonesia melaporkan
./0 dari kasus Dengue dan hampir 1,0
kematian dengue dalam daerah *sia
enggara (223+ kematian dari jumlah 2..1
kematian dalam #ilayah regional). Di
Indonesia infeksi virus Dengue selalu
dijumpai sepanjang tahun di beberapa kota
besar di Indonesia, seperti 4akarta, Surabaya,
5edan dan 6andung. Perbedaan pola klinis
kejadian infeksi Dengue ditemukan setiap
tahun. Perubahan musim secara global, pola
perilaku hidup bersih dan dinamika populasi
masyarakat (adanya perang dunia,
perkembangan kota yang pesat setelah perang
dan dan mudahnya transportasi) berpengaruh
terhadap kejadian penyakit infeksi virus
Dengue.
7orld 'ealth 8rgani9ation
memperkirakan terjadi ., juta kasus infeksi
Dengue di seluruh dunia setiap tahun. Di
Indonesia kasus pertama dengan pemeriksaan
serologis dibuktikan pada tahun 2:-: di
Surabaya. *ngka kematian karena infeksi
virus Dengue menurun secara drastis dari
;2,30 ditahun 2:-1 menjadi kurang dari 30
ditahun 2::2, namun Sindroma Syok Dengue
masih merupakan kega#atan yang sulit
diatasi. 5orbiditas dan mortalitas karena
D6D)DSS yang dilaporkan berbagai negara
bervariasi disebabkan beberapa faktor, antara
lain status umur penduduk, kepadatan vektor,
tingkat penyebaran virus dengue, prevalensi
serotipe virus dengue dan keadaan
meteorologis.
Infeksi virus dengue pada manusia
mengakibatkan spektrum manifestasi klinis
yang bervariasi mulai dari tanpa gejala
(asimtomatik), demam ringan yang tidak
spesifik (mild undifferentiated febrile
illness), demam dengue, demam berdarah
dengue (D6D), dan dengue shock syndrome.
erdapat berbagai teori yang terkait
dengan patofisiologi infeksi virus Dengue
seperti hipotesis (*D<), teori virulensi virus
yang mendasarkan pola perbedaan serotipe
virus dengue Den%2, Den%+, Den%3, dan Den%
;. eori antigen%antibodi, yang mendasarkan
kenyataan bah#a pada penderita D6D terjadi
penurunan aktifitas sistem komplemen yang
ditandai dengan penurunan dari kadar
=3,=;,dan =..eori mediator, dimana
makrofag yang terinfeksi virus Dengue akan
melepaskan mediator%mediator seperti
interferon, I>%2, I>%-, I>%2+, ?& dan lain%
lain. Diperkirakan berbagai mediator
tersebut bertanggung ja#ab atas terjadinya
syok septik, demam dan peningkatan
permeabilitas kapiler. eori h2)h+ pada
infeksi memperkirakan adanya faktor genetik
merupakan perkembangan teori yang
menarik.
etapi berbagai teori tersebut masih
belum mampu menjelaskan
imunopatogenesis infeksi virus Dengue
ataupun membedakan dengan jelas kelompok
klinis mana yang akan terjadi pada penderita,
Demam Dengue, atau Demam 6erdarah
Dengue atau bahkan yang lebih fatal yaitu
Sindroma Syok Dengue. Ini disebabkan
kurangnya model invitro dan invivo penyakit
infeksi virus dengue.
ETIO,OGI& VIRUS DENGUE
@irus Dengue termasuk dalam
kelompok 6 arthropode-borne virus
(arbovirus) dan sekarang dikenal dengan
genus flavivirus, famili &laviviridae. Di
Indonesia sekarang telah dapat diisolasi ;
serotipe yang berbeda namun memiliki
hubungan genetik satu dengan yang lain,
yaitu D<?%2, D<?%+, D<?%3 dan D<?%;.
ernyata D<?%+ dan D<?%3 merupakan
serotipe yang paling banyak sebagai
penyebab. ?immanitya (2:/.) di hailand
melaporkan bah#a serotipe D<?%+ yang
dominan.sedangkan di Indonesia paling
banyak adalah D<?%3, #alaupun akhir%akhir
ini ada kecenderungan didominasi oleh virus
D<?%+.
Penelitian epidemiologik yang
dilakukan oleh *ryati +,,., &edik +,,/
menemukan bah#a virus Den%+ adalah
serotipe yang dominan di Surabaya. Studi
epidemiologi (Aamanaka et al) tahun +,,:
dan +,2, pada penderita Demam Dengue
(DD) dan Demam 6erdarah Dengue (D6D)
ditemukan virus D2 genotype I@ yang
menunjukkan manifestasi klinik yang berat
Infeksi dengan salah satu serotipe
akan menimbulkan antibodi seumur hidup
terhadap serotipe yang bersangkutan tetapi
tidak ada perlindungan terhadap serotipe
yang lain. Disamping itu urutan infeksi
serotipe merupakan suatu faktor risiko karena
lebih dari +,0 urutan infeksi virus D<?%2
yang disusul D<?%+ mengakibatkan renjatan,
sedangkan faktor risiko terjadinya renjatan
untuk urutan virus D<?%3 yang diikuti oleh
D<?%+ adalah +0.
@irus Dengue seperti famili
&lavivirus lainnya memiliki satu untaian
genom B?* (single%stranded positive%sense
genome) disusun didalam satu unit protein
yang dikelilingi diding icosahedral yang
tertutup oleh selubung lemak.Cenome virus
Dengue terdiri dari 22%kb D B?* yang
berkode dan terdiri dari 3 stuktur =apsid (=)
5embran (5) <nvelope (<) protein dan /
protein non struktural (?S2, ?S+*, ?S+6,
?S3, ?S;, ?S;6, dan ?S.).
Di dalam tubuh manusia, virus
bekembangbiak dalam sistem
retikuloendothelial dengan target utama
adalah *P= (*ntigen Presenting =ells)
dimana pada umumnya berupa monosit atau
makrofag jaringan seperti sel !upfer di
sinusoid hepar.
VEKTOR PENU,ARAN VIRUS
DENGUE
@irus%virus Dengue ditularkan oleh
nyamuk%nyamuk dari famili Stegomya, yaitu
Aedes aegypti, Aedes albopticus, Aedes
scuttelaris, Aedes polynesiensis dan Aedes
niveus. Di Indonesia *edes aegypti dan
*edes albopticus merupakan vektor utama.
!eempat virus telah ditemukan dari *edes
aegypti yang terinfeksi. Spesies ini dapat
berperan sebagai tempat penyimpanan dan
replikasi virus.
PATOFISIO,OGI DE-A- DENGUE
Perbedaan klinis antara Demam
Dengue dan Demam 6erdarah Dengue
disebabkan oleh mekanisme patofisiologi
yang berbeda. *danya renjatan pada Demam
6erdarah Dengue disebabkan karena
kebocoran plasma (plasma leakage) yang
diduga karena proses imunologi. 'al ini tidak
didapati pada Demam Dengue.
@irus Dengue yang masuk kedalam
tubuh akan beredar dalam sirkulasi darah dan
akan ditangkap oleh makrofag (*ntigen
Presenting =ell). @iremia akan terjadi sejak +
hari sebelum timbul gejala hingga setelah
lima hari terjadinya demam.
*ntigen yang menempel pada
makrofag akan mengaktifasi sel % 'elper
dan menarik makrofag lainnya untuk
menangkap lebih banyak virus. Sedangkan
sel %'elper akan mengaktifasi sel %
Sitotoksik yang akan melisis makrofag. elah
dikenali tiga jenis antibodi yaitu antibodi
netralisasi, antibodi hemagglutinasi, antibodi
fiksasi komplemen.
Proses ini akan diikuti dengan
dilepaskannya mediator%mediator yang
merangsang terjadinya gejala sistemik seperti
demam, nyeri sendi, nyeri otot, dan gejala
lainnya. 4uga bisa terjadi aggregasi trombosit
yang menyebabkan trombositopenia ringan.
Demam tinggi (hiperthermia)
merupakan manifestasi klinik yang utama
pada penderita infeksi virus dengue sebagai
respon fisiologis terhadap mediator yang
muncul.
Sel penjamu yang muncul dan
beredar dalam sirkulasi merangsang
terjadinya panas. &aktor panas yang
dimunculkan adalah jenis%jenis sitokin yang
memicu panas seperti ?&%E, I>%2, I>%-, dan
sebaliknya sitokon yang meredam panas
adalah C&%F, dan I>%2,.
6eredarnya virus di dalam plasma
bisa merupakan partikel virus yang bebas
atau berada dalam sel platelet, limfosit,
monosit, tetapi tidak di dalam eritrosit.
6anyaknya partikel virus yang merupakan
kompleks imun yang terkait dengan sel ini
menyebabkan viremia pada infeksi virus
Dengue sukar dibersihkan.
*ntibodi yang dihasilkan pada
infeksi virus dengue merupakan non
netralisasi antibodi yang dipelajari dari hasil
studi menggunakan stok kulit virus =-)=3-,
viro sel nyamuk dan preparat virus yang asli.
Bespon innate immune terhadap
infeksi virus Dengue meliputi dua komponen
yang berperan penting di periode sebelum
gejala infeksi yaitu antibodi Ig5 dan platelet.
*ntibodi alami Ig5 dibuat oleh =D. D 6 sel,
bersifat tidak spesifik dan memiliki struktur
molekul mutimeri(. 5olekul he(amer Ig5
berjumlah lebih sedikit dibandingkan
molekul pentameric Ig5 namun he(amer
Ig5 lebih efisien dalam mengaktivasi
komplemen.*ntigen Dengue dapat dideteksi
di lebih dari .,0 G=omple( =irculating
ImunH. !ompleks imun Ig5 tersebut selalu
ditemukan di dalam dinding darah diba#ah
kulit atau di bercak merah kulit penderita
dengue. 8leh karenanya dalam penentuan
virus dengue level Ig5 merupakan hal yang
spesifik.
PATOFOSIO,OGI D*D
Pada D6D dan DSS peningkatan
akut permeabilitas vaskuler merupakan
patofisiologi primer.'al ini akan mengarah
ke kebocoran plasma ke dalam ruang
ekstravaskuler, sehingga menimbulkan
hemokonsentrasi dan penurunan tekanan
darah. Pada kasus%kasus berat volume plasma
menurun lebih dari +,0 meliputi efusi
pleura, hemokonsentrasi dan
hipoproteinemia. >esi destruktif vaskuler
yang nyata tidak terjadi.
erdapat tiga faktor yang
menyebabakan perubahan hemostasis pada
D6D dan DSS yaitu" perubahan vaskuler,
trombositopenia dan kelainan koagulasi.
'ampir semua penderita dengue mengalami
peningkatan fragilitas vaskuler dan
trombositopeni, serta koagulogram yang
abnormal.
Infeksi virus dengue mengakibatkan
muncul respon imun humoral dan seluler,
antara lain anti netralisasi, anti hemaglutinin,
anti komplemen. *ntibodi yang muncul pada
umumnya adalah IgC dan Ig5, mulai muncul
pada infeksi primer, dan pada infeksi
sekunder kadarnya telah meningkat.
Pada hari kelima demam dapat
ditemukan antibodi dalam darah, meningkat
pada minggu pertama hingga minggu ketiga
dan menghilang setelah -,%:, hari.pada
infeksi primer antibodi IgC meningkat pada
hari ke%2; demam sedangkan pada infeksi
sekunder kadar IgC meningkat pada hari
kedua. !arenanya diagnosis infeksi primer
ditegakkan dengan mendeteksi antibodi Ig5
setelah hari kelima sakit, sedangkan pada
infeksi sekunder diagnosis dapat ditegakkan
lebih dini.
Pada infeksi primer antibodi
netralisasi mengenali protein < dan
monoclonal antibodi terhadap ?S2, Pre 5
dan ?S3 dari virus dengue sehingga terjadi
aktifitas netralisasi atau aktifasi komplemen
sehingga sel yang terinfeksi virus menjadi
lisis. Proses ini melenyapkan banyak virus
dan penderita sembuh dengan memiliki
kekebalan terhadap serotipe virus yang sama.
*pabila penderita terinfeksi kedua
kalinya dengan virus dengue serotipe yang
berbeda, maka virus dengue tersebut akan
berperan sebagai super antigen setelah
difagosit oleh makrofag atau monosit.
5akrofag ini akan menampilkan *ntigen
Presenting =ell (*P=). *ntigen ini memba#a
muatan polipeptida spesifik yang berasal dari
5ajor 'istocompatibility =omple( (5'=
II).
*ntigen yang bermuatan peptida
5'= II akan berikatan dengan =D;D ('%2
dan '%+) dengan perantaraan =ell
Beceptor (=B) sebagai reaksi terhadap
infeksi.!emudian limfosit '%2 akan
mengeluarkan substansi imunomodulator
yaitu I?&I, I>%+, dan =olony Stimulating
&actor (=S&). I&?I akan merangsang
makrofag untuk mengeluarkan I>%2 dan
?&E.Interleukin%2 (I>%2) memiliki efek
pada sel endotel, membentuk prostaglandin,
dan merangsang ekspresi intercelluler
adhasion molecule 2 (I=*5 2).
=olony Stimulating &actor (=S&)
akan merangsang neutrophil, oleh pengaruh
I=*5 2 ?eutrophil yang telah terangsang
oleh =S& akan beradhesi dengan sel
endothel dan mengeluarkan lisosim yang
mambuat dinding endothel lisis dan endothel
terbuka. ?eutrophil juga memba#a
superoksid yang akan mempengaruhi
oksigenasi pada mitokondria dan siklus
C5Ps, sehingga endothel menjadi nekrosis
dan mengakibatkan terjadi gangguaan
vaskuler.
*ntigen yang bermuatan 5'= I
akan diekspresikan di permukaan virus
sehingga dikenali oleh limfosit =D1D yang
bersifat sitolitik sehingga menhancurkan
semua sel yang mengandung virus dan
akhirnya disekresikan I&?I dan ?&E.
PATOGENESIS
@irus Dengue yang ditularkan oleh
nyamuk *edes menyerang organ B<S seperti
sel kupfer di sinusoid hepar, endotel
pembuluh darah, nodus limfaticus, sumsum
tulang serta paru%paru. Dalam peredaran
darah virus akan difagosit oleh monosit.
Setelah genom virus masuk ke
dalam sel maka dengan bantuan organel%
organel sel genom virus akan memulai
membentuk komponen%komponen
strukturalnya.setelah berkembang biak di
dalam sitoplasma sel maka virus akan
dilepaskan dari sel.
Diagnosis pasti dengan uji serologis
pada infeksi virus dengue sulit dilakukan
karena semua flavivirus memiliki epitope
pada selubung protein yang menghasilkan
Gcross reactionH atau reaksi silang.
Infeksi oleh satu serotipe virus D<?
menimbulkan imunitas protektif terhadap
serotipe tersebut, tetapi tidak ada Gcross
protektifH terhadap serotipe virus yang lain.
@irion dari virus D<? ekstraseluler
terdiri dari protein = (capsid), 5 (membran)
dan < (envelope). @irus intraseluler terdiri
dari protein pre%membran atau pre%
5.Clikoprotein < merupakan epitope penting
karena" mampu membangkitkan antibodi
spesifik untuk proses netralisasi, mempunyai
aktifitas hemaglutinin, berperan dalam proses
absorbsi pada permukaan sel, (reseptor
binding), mempunyai fungsi fisiologis antara
lain untuk fusi membran dan perakitan virion.
Secara in vitro antibodi terhadap
virus D<? mempunyai ; fungsi fisiologis"
netralisasi virus, sitolisis komplemen,
*ntibodi Dependent =ell%mediated
=ytoto(icity (*D==) dan *ntibodi
Dependent <nhancement.
Secara invivo antibodi terhadap virus
D<? berperan dalam + hal yaitu"
a. *ntbodi netralisasi memiliki serotipe
spesifik yang dapat mencegah infeksi
infeksi virus.
b. *ntibodi non netralising memiliki
peran cross%reaktif dan dapat
meningkatkan infeksi yang berperan
dalam patogenesis D6D dan DSS
Perubahan patofidiologis dalam D6D
dan DSS dapat dijelaskan oleh + teori yaitu
hipotesis infeksi sekunder (teori secondary
heterologous infection) dan hipotesis
antibody dependent enhancement (*D<).
eori infeksi sekunder menjelaskan bah#a
apabila seseorang mendapatkan infeksi
primer dengan satu jenis virus, maka akan
terdapat kekebalan terhadap infeksi virus
jenis tersebut untuk jangka #aktu yang lama.
Pada infeksi primer virus dengue
antibodi yang terbentuk dapat menetralisir
virus yang sama (homologous). ?amun jika
orang tersebut mendapat infeksi sekunder
dengan jenis virus yang lain, maka virus
tersebut tidak dapat dinetralisasi dan terjadi
infeksi berat. 'al ini disebabkan
terbentuknya kompleks yang infeksius antara
antibodi heterologous yang telah dihasilkan
dengan virus dengue yang berbeda.
Selanjutnya ikatan antara kompleks
virus%antibodi (IgC) dengan reseptor &c gama
pada sel akan menimbulkan peningkatan
infeksi virus D<?. !ompleks antibodi
meliputi sel makrofag yang beredar dan
antibodi tersebut akan bersifat opsonisasi dan
internalisasi sehingga makrofag akan mudah
terinfeksi sehingga akan memproduksi I>%2,
I>%- dan ?& E dan juga GPlatelet *ctivating
&actorH
Selanjutnya dengan peranan ?&E
akan terjadi kebocoran dinding pembuluh
darah, merembesnya plasma ke jaringan
tubuh karena endothel yang rusak, hal ini
dapat berakhir dengan syok.
Proses ini juga menyertakan
komplemen yang bersifat vasoaktif dan
prokoagulan sehingga menimbulkan
kebosoranplasma dan perdarahan yang dapat
mengakibatkan syok hipovolemik.
Pada bayi dan anak%anak berusia
diba#ah + tahun yang lahir dari ibu dengan
ri#ayat pernah terinfeksi virus D<?, maka
dalam tubuh anak tersebut telah terjadi G?on
?eutrali9ing *ntibodiesH sehingga sudah
terjadi proses G<nhancingH yang akan
memacu makrofag sehingga mengeluarkan
I>%- dan ?& E juga P*&. 6ahan%bahan
mediator tersebut akan mempengaruhi sel%sel
endotel pembuluh darah dan sistem
hemostatik yang akan mengakibatkan
kebocoran plasma dan perdarahan.
Pada teori kedua (*D<) , terdapat 3
hal yang berkontribusi terhadap terjadinya
D6D dan DSS yaitu antibodies enhance
infection, %cells enhance infection, serta
limfosit dan monosit. eori ini menyatakan
bah#a jika terdapat antibodi spesifik
terhadap jenis virus tertentu, maka antibodi
tersebut dapat mencegah penyakit, tetapi
sebaliknya apabila antibodi yang terdapat
dalam tubuh tidak dapat menetralisir
penyakit, maka justru dapat menimbulkan
penyakit yang berat.
Disamping kedua teori tersebut,
masih ada teori%teori lain yang berusaha
menjelaskan patofisiolog D6D, diantarnya
adalah teori virus yang mendasarkan pada
perbedaan keempat serotipe virus Dengue
yang ditemukan berbeda antara satu daerah
dengan yang lainnya. Sedangkan teori
antigen%antibodi mendasarkan pada
kenyataan bah#a terjadi penurunan aktifitas
sistem komplemen yang ditandai dengan
penurunan =3, =;, dan =.. teori juga
didukung dengan adanya pengaruh kompleks
imun pada penderita D6D terhadap aktifitas
komponen sistem imun.
Penelitian oleh *9aredo <l dkk, +,,2
membuktikan bah#a patogenesis D6D)DSS
umumnya disebabkan oleh disregulasi respon
imunologik. 5onosit)makrofag yang
terinfeksi virus Dengue akan mensekresi
monokin yang berperan dalam patogenesis
dan gambaran klinis D6D)DSS.
Penelitian invitro oleh 'o >4 dkk
+,,2 menyebutkan bah#a Dendritic =ell
yang terinfeksi virus dengue dapat
mengekspresi antigen '>* 6/%2, 6/%+,
'>*%DB, =D22b dan =D13.Dendritic =ell
yang terinfeksi virus dengue ini sanggup
memproduksi ?&%E dan I&?%I namun tidak
mensekresi I>%- dan I>%+. 8berhol9er dkk,
+,,+ menjelaskan bah#a I>%2, dapat
menekan proliferasi sel .
Pada infeksi fase akut terjadi
penurunan populasi limfosit =D+D, =D;D,
dan =D1D. Demikian pula juga didapati
penurunan respon prroliferatif dari sel%sel
mononuklear. Di dalam plasma pasien
D6D)DSS terjadi peningkatan konsentrasi
I&?%I, ?&%E dan I>%2,. peningkatan ?&%E
berhubungan dengan manifestasi perdarahan
sedangkan I>%2, berhubungan dengan
penurunan trombosit. Sehingga dapat
disimpulkan bah#a terjadi penekanan jumlah
dan fungsi limfosit , sedangkan sitokin
proinflamasi ?&%E berperan penting dalam
keparahan dan patogenesis D6D)DSS, dan
meningkatnya I>%2, akan menurunkan fungsi
limfosit dan trombosit.
>ei 'A dkk, +,,2 menyatakan
bah#a infeksi virus dengue akan
mempengaruhi sistem imun tubuh berupa
perubahan rasio =D;)=D1, overproduksi dari
sitokin dan dapat menginfeksi sel%sel
endothel dan hepatosit yang akan
menyebabkan terjadinya apoptosis dan
disfungsi dari sel%sel tersebut. Demikian pula
sistem koagulasi dan fibrinolisis yang ikut
teraktivasi. !erusakan trombosit akibat dari
reaksi silang otoantibodi anti%trombosit,
karena overproduksi I>%- yang berperan
besar dalam terbentuknya antibodi anti%
trombosit dan anti%sel endotel, serta
meningkatnya level dari tP* dan defisiensi
koagulasi.
Sehingga dapat disimpulkan bah#a
kebocoran plasma pada D6D)DSS
merupakan akibat dari proses kompleks yang
melibatkan aktivasi komplemen, induksi
kemokin dan kematian sel apoptosis. Dugaan
bah#a I>%1 berperan penting dalam
kebocoran plasma dibuktikan secara invitro
oleh 6osch dkk (+,,+) melalui kultur primer
monosit manusia yang diinfeksi oleh virus
D<?%+, diperkirakan hal ini disebabkan
aktifasi dari ?&%kappa 1. Penelitian dari
6ethel dkk (2::1) terhadap anak di vietnam
dengan D6D dan DSS menyebutkan terjadi
penurunan level I>%- dan soluble intercelluler
molecule%2 pada anak dengan DSS. Ini
berarti ada kehilangan protein dalam sirkulasi
karena kebocoran plasma.
-EKANIS-E KE*O+ORAN P,AS-A
!ebocoran plasma disebabkan oleh
injury pada endotel akibat dari peran sitokin,
kemokin komplemen, mediator inflamasi
atapun karena infeksi virus dengue secara
langsung.
PERAN SITOKIN DAN KO-P,E-EN
Sitokin adalah protein terlarut yang
dihasilkan oleh sel%sel hematopoetik dan non
hematopoetik dalam keadaan inflamasi
ataupun infeksi. Sitokin berfungsi dalam
proses imun, misalnya I>%2, I>%+, I>%-, I>%1,
?&E dan I&?I.I>%2, I>%- dan ?&E adalah
pirogen endogen yang akan merangsang
demam di hipotalamus dan juga berfungsi
sebagai vasoaktif sitokin yang meningkatkan
permeabilitas endotel pembuluh darah.
<ndotel juga akan menekspresikan I=*5 2,
@=*5 2 dan P%Selectin, molekul adhesive
yang menyebabkan ekstravasasi sel
inflamasi. Pemaparan endotel dengan ?&E
dapat menyebabkan apoptosis.
?&E dan I>%2 menstimulasi radang
dengan mengaktivasi berbagai sel radang.
?&E, I>%2 dan I>%- dapat menstimulus
hepatosit menghasilkan acute phase protein.
I>%2 mempengaruhi permeabilitas pembuluh
darah kapiler dan menginduksi endothel
untuk memproduksi dan mensekresi I>%- dan
?&E (!ing +,,,).
Ikatan virus dengue dengan antibodi
heterolog akan mengaktifasi komplemen
jalur klasik yang berakhir dengan
dilepaskannya faktor =3a, =;a dan =.a yang
disebut anafilatoksin. *nafilatoksin dan
melepaskan histamin, serotonin dan Platelet
*ctivating &actor (P*&). 'istmin, serotonin
dan P*& merangsang peningkatan
permebilitas pembuluh darah, agregasi
trombosit. Sel mast juga mensintesa asam
arakidonat menjadi prostaglandin,
prostasiklin, leukotrien dan tromboksan yang
berperan dalam patogenesis D6D yang lebih
parah.
Pada infeksi virus dengue, endotel
sebagai sel pelapis bagian dalam pembuluh
darah dapat langsung terinfeksi oleh virus
dengue. Bespon yang terjadi adalah dengan
disekresikannya sitokin antara lain I>%1 dan
?&J. Pemaparan endotel dengan ?&J
dapat menyebabkan apoptosis.
Inflammatory cytokines, mediator
inflamasi, anafilatoksin dan kemokin
menyebabkan endothel berkontraksi dan
menyebabkan timbulnya celah pada
pembuluh darah yang berakibat plasma
keluar dari pembuluh darah ke ruang
interstitial. Dengan adanya apoptosis endotel
dan vasodilatasi maka plasma leakage
semakin menghebat.
rombositopenia pada DD dan D6D
melibatkan dua mekanisme utama, yaitu
penurunan produksi dan peningkatan
destruksi perifer atau peningkatan
penggunaan. Penurunan produksi
dikarenakan supresi sumsum tulang. Pada
D6D yang lebih penting adalah mekanisme
yang menyebabkan peningkatan destruksi
dan peningkatan penggunaan.
Supresi sumsum tulang pada D6D
mungkin mengenai tiga faktor utama, yang
pertama cedera langsung pada sel progenitor
hematopoetik. !edua, infeksi sel stromal dan
ketiga perubahan regulator dalam sumsum
tulang. Supresi yang lebih berat telah diamati
pada DSS, diikuti D6D dan D6.
?akoa dkk menunjukkan bah#a
virus dengue tipe ; dapat bereplikasi dalam
sel mononuklear sumsum tulang. Beplikasi
tersebut dapat menyebabkan inhibisi
proliferasi dari 6&K%< (6urst%forming unit
erythroid) dan =&K%C5 (=olony forming
unit granulosit%makrofag). 5urgur dkk 2::/
menunjukkan secara invitro bah#a virus
D<?%3 dapat menginfeksi cord blood
mononuclear cell dan hal ini dapat
mensupresi pertumbuhan sel progenitor pada
kultur.
Infeksi virus dengue juga bisa
mengenai sel stromal sumsum tulang
sehingga dapat menghambat pertumbuhan sel
progenitor homopoietik a#al pada kultur.
Selama infeksi dilepaskan sitokin diantaranya
macrophage inflammatory protein%2E (5IP%
2a), I>- dan I>%1. 6erbagai sitokin tersebut
dapat menghambat pertumbuhan sel
progenitor hemopotetik a#al. 4uga terjadi
penurunan Stem =ell &actor (S=&) yang
menyebabkan penurunan sel progenitor
hemopoetik pada kultur.
Infeksi virus dengue akan
menginduksi 5IP%2E dan 5IP%2F. Proses ini
terjadi pada myelomono cell line, pada
peripheral blood mononuclear cells dan
supresi sumsum tulang.
Sitokin yang mensupresi
haemopoesis dilepaskan ke dalam aliran
darah pada fase a#al demam dengue, yaitu
tumor necroting factor (?&%E), interleukins
(I>%+, I>%-, I>%1) dan interferon (I?&%E dan
I?&%I). Parahnya kondisi klinis penderita
infeksi virus dengue dan periode terjadinya
supresi sumsum tulang tergantung dari kadar
sitokin tersebut.
Penurunan produksi di sumsum
tulang atau perusakan di sistem monosit%
makrofag yang berlebihan akan berakhir
dengan jumlah trombosit yang rendah.
!onsekuansinya adalah terjadi pesmbesaran
hati dan limpa
eori mutakhir tentang patogenesis
D6D adalah teori 5imikri 5olekuler yang
menunjukkan adanya peran auto%antibodi
pada infeksi virus dengue. 7i#anitkit
mengamati bah#a nonstructural%2 protein
(?S2) dari virus dengue yang merangsng
antibodi memiliki epitop yang sama dengan
fibrinogen dan integrin)protein adhesin pada
trombosit. !edua jenis protein tersebut
memiliki hubungan filogenetik dengan ?S%2.
Beaksi silang yang terjadi antara
antibodi dengan sel endotel akan
menginduksi kerusakan yang berat. *ktivasi
sel endotel inflamasi terjadi melalui faktor
transkripsi ?&%!b%regulated path#ay. Sitokin
dan kemokin yang diproduksi yaitu I>%-, I>%
1 dan 5=P%2.!emudian terjadi peningkatan
ekspresi I=*5%2 dan kemampuan P65=
menempel pada endotel. Dan selanjutnya sel
endotel akan mengalami apoptosis yang
ditandai dengan terpaparnya fosfatidylserine
pada permukaan sel dan fragmentasi D?*.
'al ini diamati oleh >in.dkk (+,,+).
Pada kasus Dengue Shock
Syndrome, ditengarai ada mediator inflamasi
yang berperan dalam kebocoran plasma.
Inilah yang menjadi dasar teori 5ediator
dalam patogensis D6D. Diketahui beberapa
sitokin yang beredar pada aliran darah
penderita D6D yaitu ?&E, I>%2, 2>%-, I&?
I, I&?E, I>%+, I>%2,, I>%2+, I>%23, I>%21,
dan beberapa mediator yang berfungsi
sebagai kemokin antara lain I>%1, 5=P%2
(5onocyte =hemoattractant Proteins%2),
5IP%2E (5acrophage Inflammatory Protein%
2E), 5IP%2F, B*?<S (Begulated Kpon
*ctivation ?ormal cell <(press Se$uence
) dan P&%; (Platelet &actor%;)
!eberadaan I>%1 yang tinggi dalam
darah tepi, cairan ascites dan efusi pleura
menja#ab masalah kebocoran plasma dan
perdarahan pada syok karena D6D.
KESI-PU,AN
Patogenesis Demam 6erdarah
Dengue belum dapat sepenuhnya dimengerti,
dikarenakan model penelitian in vitro dan in
vivo tidak banyak tersedia untuk meneliti
perkembangan dari Demam Dengue dan
Demam 6erdarah Dengue ataupun bahkan
Dengue Shock Syndrome. 5anifestasi yang
berat pada Demam 6erdarah Dengue dapat
dijelaskan oleh teori *D<. 6agaimanapun
juga tidak semua kasus D6D bisa dijelaskan
oleh teori *D<. Perkembangan beberapa
tahun terakhir yang melibatkan peran
molekuler semakin mengarah kepada
keterlibatan faktor virus dalam patogenesis
D6D dan DSS. 6egitu pula, tidak semua
kasus D6D dapat dijelaskan hanya dengan
teori virulensi virus saja. *ntibodi Dependent
<nhancement, virulensi virus dan teori%teori
yang lain memiliki peran dalam tingkat
keparahan infeksi virus dengue. Sehingga
dapat dikatakan bah#a patogenesis D'&
memiliki landasan yang multi faktorial.

DAFTAR PUSTAKA
Soegijanto, Soegeng. +,2,. Patogenesa
Infeksi @irus Dengue Becent Kpdate.
Applied Management of Dengue Viral
Infection in Children. - ?ovember +,2,.
halaman 22%;..
=haudry S, S#aminathan S, !hanna ?.@iral
Cenetics as a 6asis of Dengue Pathogenesis.
Setia#an 57, Samsi 7, 7ulur ', Sugianto
D, Pool ?. Dengue haemorrhagic fever"
ultrasound as an aid to predict the severity of
the disease. Pediatric Badiology Lserial on the
internetM.2::/ 4an 2. Lcited 2::/ 4une
+M.*vailable
from"http"))###.springerlink.com
7ang 7!, =hao DA. 'igh >evels of Plasma
Dengue @iral >oad during Defervescence in
Patients #ith Dengue 'emorrhagic &ever"
Implications for Pathogenesis.@irology
(serial on the internet).+,,+ 4uly 32 (cited
+,,3 4an 32). *vailable from"
###.sciencedirect.com)scienceNOobParticle
4uffrie 5, @an Der 5eer C5, 'ack =<,
'asnoot !, Sutaryo, @eerman *4P, hijs >C
et al. Inflammatory 5ediators in Dengue
@irus Infection in =hildren"Interleukin%1 and
Its Belationship to ?eutrophil
Degranulation.Infection and Immunity (serial
on the internet).2::: ?ov 3 (cited +,,,
&eb),p./,+%/,/.*vailable from"
iai.asm.org)cgi)reprint)-1)+)/,+
Simmons=P, =hau ?6, huy , uan 5?,
'oang D5, hien ? et al.5aternal
*ntibody and @iral &actors in he
Pathogenesis of Dengue @irus in Infants.
(cited +,,/ *ugust 2).*vailable
from"###.e(a.unne.edu.ar)bio$uimica)immu
noclinica)documentos)maternalOantibody.pdf