Diseo: Ac. Luciano Ortelio Snchez Nez Realizador: Tc. Yamilet Hernndez Rodrguez Emplane: Amarelis Gonzlez LaO Vicente Pea, Ernesto, 2010 Sobre la presente edicin: Editorial Ciencias Mdicas, 2010 ISBN 978-959-212-616-9 Editorial Ciencias Mdicas Calle 23 No. 202 entre N y O, edificio Soto El Vedado, La Habana CP- 10400, Cuba Telfono: 832 5338, 838 3375 E-mail: ecimed@infomed.sld.cu Catalogacin Editorial Ciencias Mdicas Fiebres hemorrgicas virales. Actualizacin, diagnstico y tratamiento / Ernesto Vicente Pea et al.-La Habna: Editorial Ciencias Mdicas, 2010. 64 p.: il., tab. WB 152 Fiebres Hemorrgicas Virales / diagnstico, Fiebres Hemorrgicas Virales / quimiotera- pia, Fiebres Hemorrgicas Virales / terapia Autores Dr. Ernesto Vicente Pea. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Mster en Enfermedades Infecciosas. Dra. Ana Liz Rodrguez Porto. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesora Auxiliar. Mster en Infectologa y Enfermedades Tropicales. Dra. Lidia E. Rodrguez Scull. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesora Auxiliar. Mster en Gerontologa. Dra. Josefina Fernndez Camejo. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Mster en Educacin Mdica. Dra. Alina Peri Cid. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Mster en Enfermedades Infecciosas. Dr. Emilio Martnez Almeida. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Instructor. Mster en Infectologa y Enfermedades Tropicales. Dra. Mara del Carmen Morales Castro. Especialista de I Grado Medicina Interna. Mster en Enfermedades Infecciosas. Dra. Deborah Mart Lago. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Mster en Enfermedades Infecciosas. Dra. Aurora Castellanos Basulto. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Mster en Enfermedades Infecciosas. Dr. Jos Manuel Rivern Gonzlez. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Dra. Belkis Mercedes Vicente Snchez. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en MGI. Instructora de Medicina Interna. Mster en Enfermedades Infecciosas. Dr. Horacio Izquierdo Delgado. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Diplomado en Farmacoepidemiologa. Agradecimientos A Isabel Cristina Morales Velzquez Licenciada en Educacin. Especialidad Matemtica y Computacin. Prefacio Los virus son capaces de producir el apocalipsis de la humanidad El estudio de las fiebres hemorrgicas virales (FHVs) constituye un tema de vital importancia para los mdicos. Desde hace siglos, cientficos realizan inves- tigaciones en este sentido, tal es el caso del mdico cubano Carlos J. Finlay, quien descubri en el siglo XIX que era el mosquito Aedes aegypti el vector de una de estas fiebres (fiebre amarilla), lo cual permiti tomar medidas eficaces contra esta enfermedad y terminar la construccin de la va interocenica cono- cida como el Canal de Panam. El tema de las fiebres hemorrgicas virales cobra gran inters en la actuali- dad si se tienen en cuenta los efectos que sobre el planeta ocasiona y ocasiona- r el cambio climtico al producir un sinfn de enfermedades infecciosas y aumentar la cantidad y virulencia de sus agentes etiolgicos, as como el au- mento en nmero de sus agentes transmisores (vectores), todo lo que influye negativamente sobre el desarrollo y el mantenimiento del hombre como especie Carlos J. Finlay (1833-1945). en la Tierra. Es decir, que al aumentar estos seres microscpicos (virus), que actuaran como depredadores de los mamferos (grandes primates) y dentro de estos el hombre, en el curso de aproximadamente 2-3 semanas despus de contraer la infeccin, el ser humano pasara a engrosar la lista de especies amenazadas de extincin y posteriormente la gran lista de especies en ex- tincin. Con frecuencia las personas se muestran incrdulas con respecto al nivel de peligrosidad de estas enfermedades; se olvidan de la llamada guerra biolgica (dengue hemorrgico en Cuba) y que en numerosos pases existen laboratorios capaces de producir una mutacin viral que provocara que se abriera una pgi- na del tenebroso captulo del bioterrorismo con la transformacin de estos virus en el arma ms letal conocida hasta ahora y su utilizacin contra cualquier posible enemigo; no obstante es preciso tener cuidado, el arma puede salirse de control y producir una gran mortandad (ms grande que el SIDA y el paludis- mo) en la especie humana y poner a esta, como se mencion anteriormente, en peligro de extincin. La labor propuesta con esta publicacin es actualizar el conocimiento acerca de estas enfermedades, insistir en la identificacin de sus agentes etiolgicos, mecanismo de transmisin, diagnstico y la conducta a seguir ante una in- feccin. En el texto las enfermedades no se ordenan atendiendo a su virulencia, sino al contacto que los mdicos cubanos han tenido con ellas y a las posibilidades que tendrn de verlas, conocerlas y combatirlas, para defender lo ms preciado del hombre, su salud, su vida. Mantenemos el criterio de que los mdicos y todo el personal de salud deben conocer estas enfermedades y prepararse adecuadamente para efectuar un rpido diagnstico ante su presencia y tomar las medidas adecuadas para com- batirlas. Los autores Contenido Captulo 1. Generalidades/ 1 Fiebres hemorrgicas vricas/ 1 Cuadro clnico de las fiebres hemorrgicas/ 3 Captulo 2. Dengue/ 5 Etiologa/ 5 Situacin mundial/ 6 Epidemiologa/ 7 Patogenia/ 9 Manifestaciones clnicas/ 12 Exmenes complementarios/ 14 Diagnstico positivo/ 17 Diagnstico diferencial/ 17 Tratamiento/ 17 Prevencin/ 20 Captulo 3. Fiebre amarilla/ 21 Historia/ 21 Etiologa/ 22 Vector: mosquito/ 22 Epidemiologa/ 23 Patogenia/ 24 Manifestaciones clnicas/ 25 Diagnstico diferencial/ 27 Respuesta inmunitaria/ 27 Exmenes complementarios/ 27 Diagnstico especfico/ 28 Tratamiento/ 28 Prevencin/ 29 Captulo 4. Fiebre hemorrgica por virus bola/ 31 Epidemiologa/ 32 Manifestaciones clnicas/ 33 Diagnstico/ 34 Tratamiento/ 34 Captulo 5. Fiebre hemorrgica por hantavirus/ 35 Fiebre hemorrgica con sndrome renal/ 36 Diagnstico/ 38 Tratamiento/ 39 Sndrome pulmonar por hantavirus/ 39 Exmenes complementarios/ 41 Tratamiento/ 42 Captulo 6. Fiebre hemorrgica de Marburg/ 43 Etiologa/ 43 Epidemiologa/ 44 Transmisin/ 45 Patogenia/ 45 Manifestaciones clnicas/ 45 Diagnstico/ 46 Diagnstico diferencial/ 47 Tratamiento/ 48 Prevencin/ 48 Captulo 7. Fiebre hemorrgica por virus Lassa/ 50 Concepto/ 50 Patogenia/ 50 Reservorio/ 50 Anatoma patolgica/ 51 Cuadro clnico/ 52 Examen fsico/ 52 Exmenes complementarios/ 53 Diagnstico diferencial/ 53 Pronstico/ 53 Complicaciones/ 54 Tratamiento/ 54 Captulo 8. Fiebre hemorrgica boliviana/ 55 Cuadro clnico/ 55 Diagnstico/ 56 Tratamiento/ 56 Captulo 9. Fiebre hemorrgica venezolana/ 57 Historia y epidemiologa/ 57 Cuadro clnico/ 57 Diagnstico/ 58 Tratamiento/ 58 Captulo 10. Fiebre hemorrgica argentina, de Junn o Mal de los Ras trojos/ 59 Epidemiologa/ 60 Manifestaciones clnicas/ 60 Diagnstico/ 62 Tratamiento/ 62 Bibliografa/ 63 Captulo 1 Generalidades Ernesto Vicente Pea Belkis M. Vicente Snchez Fiebres hemorrgicas vricas Concepto: esta denominacin incluye a un grupo de enfermedades virales que produce un variado cuadro clnico y sus respuestas inmunolgicas; se pue- den manifestar de forma leve o complejizarse de manera grave y con frecuen- cia provocan la muerte del paciente que la contrae. Estas enfermedades son el resultado de la infeccin por distintos virus cono- cidos como arbovirus (virus transmitidos por artrpodos), entre los que se en- cuentran los virus bola, Marburg y el de la fiebre amarilla. Desde el punto de vista taxonmico los arbovirus pertenecen a la familia de los Arenovirus, Filovirus, Bunyavirus y Flavivirus, sin embargo resulta ms til clasificarlos por el cuadro clnico que producen (Cuadro 1.1); por ejemplo los que causan fiebre y exantemas como el virus del dengue, los que manifiestan signos y sntomas de encefalitis como las conocidas encefalitis San Luis, Vene- zolana, entre otras. Otro grupo lo integran aquellos que producen las fiebres hemorrgicas virales (FHVs), como el dengue, la fiebre amarilla y el virus del bola. 1. Los que producen fiebre y exantema: dengue y pappataci 2. Los que producen encefalitis: San Luis, Venezolana, California, Oropuche 3. Los que producen fiebres hemorrgicas: bola, Hantaan, Marburg, den- gue, fiebre amarilla A continuacin se mencionan otros conceptos necesarios para la mejor com- prensin de este texto. Virus: son los agentes infecciosos ms pequeos (20-30 nm de dimetro) y contienen solo un tipo de cido nucleico (ARN o ADN) en su genoma. Cuadro 1.1. Arbovirus, clasificacin clnica 2 Arbovirus o virus transmitidos por artrpodos: son virus que persisten en la naturaleza, principalmente por la transmisin virolgica entre los huspedes (vertebrados susceptibles), por parte de artrpodos hematfagos (mosquitos, garrapatas, etc.). Habitan en todos los climas, excepto en los polos y predomi- nan en los pases con climas tropicales y subtropicales. Estos virus contienen casi toda una cadena nica de ARN; aunque algunos muestran ARN de doble cadena. En los siguientes captulos se tratan los arbovirus que producen como cuadro FHVs y su hbitat, como fiebre amarilla, dengue, bola, Marburg, fiebre hemorrgica venezolana (Guanarito), fiebre hemorrgica boliviana (Machupo), entre otros (Tabla 1.1). Nadie es inmune ante el ataque de estas enfermedades, es decir, cualquier hombre puede adquirir una de estas fiebres transmitida por la picadura de artr- podos, mosquitos, pulgas, entre otros o al ponerse en contacto con las excretas o secreciones de animales infectados o en su defecto, por contacto directo con pacientes o primates enfermos, al manipular sus secreciones, sangre o ingestin de carnes infectadas (recordar que en frica los primates constituyen fuente de alimentacin). Los reservorios de estos virus se pueden encontrar principalmente en anima- les como roedores, primates y en otros no conocidos hasta el momento como los que infectan a los grandes primates y desencadenan las graves epidemias en frica. Al llegar al organismo (sangre), el virus infesta las clulas linfoides y se replica; produce fiebre elevada, una reaccin inmunolgica que provoca severas Tabla 1.1. Fiebre hemorrgica. Distribucin geogrfica Virus Distribucin geogrfica Fiebre amarilla Centro, Sudamrica y frica Dengue Caribe, Sudamrica y Sudeste de Asia Chikungunya frica y Sudeste de Asia Enfermedad Bosque Kyasanur India Fiebre hemorrgica de Omsk Rusia Fiebre hemorrgica de Crimen y el Congo frica, Este de Europa, Medio Oriente y Asia Hantaan Mundial Marburg Uganda, Sudn, frica Occidental bola Congo, frica Fiebre de Lassa frica Occidental Guanarito Venezuela Machupo Bolivia Junin Argentina 3 mialgias, artralgias, coagulacin intravascular diseminada (CID) responsable de manifestaciones hemorrgicas, fallo multiorgnico (lesiones hepticas, pulmonares, renales, enceflicas), choque y muerte; lo cual ocurre entre la se- gunda y tercera semana del inicio de la enfermedad. Este cuadro tiene un periodo de incubacin que oscila entre 2 y 30 das (algo mayor en el sndrome pulmonar por Hantaan) y presenta una mortalidad entre 3 y 95 % (como la infeccin por bola). Estos virus son altamente infecciosos y su nivel de mortalidad propicia que se utilicen como arma en la guerra biolgica (bioterrorismo), como ocurri en Cuba con el dengue hemorrgico; producen las FHVs con capacidad de diezmar a la poblacin que atacan y as disminuir las posibilidades de respuesta de dichas poblaciones ante estas agresiones. Cuadro clnico de las fiebres hemorrgicas El cuadro clnico de cada una de estas enfermedades y sus particularidades se exponen detalladamente en los captulos siguientes; sin embargo, a continua- cin se mencionan algunas de sus caractersticas generales. El inicio del cuadro es repentino, sbito, el paciente presenta cefalea intensa, lumbalgia, artralgias y mialgias generalizadas, con sntomas y signos conjuntivales (escozor, enrojecimiento, tinte subictrico o ictrico) y postracin intensa. Al tercer da se pueden presentar hipotensin arterial, acentuacin del ctero, ma- nifestaciones hemorrgicas (gingivorragia, epistaxis, hemoptisis, sangrado di- gestivo alto, petequias, equimosis, hemorragias viscerales, entre otras). Desde el punto de vista hematolgico, primero aparece leucopenia y despus con el curso de la enfermedad se presenta la hemorragia que se torna en leucocitosis, CID y las enzimas hepticas, as como las pruebas de funcin renal, se alteran. Entre la segunda y tercera semana el paciente se agrava notablemente, se pueden presentar sntomas enceflicos, falla multiorgnica que precipita el choque, el coma y fallece sin que se pueda hacer algo ya en esta etapa (Cuadro 1.2). Inicio repentino: cefalea, lumbalgia, mialgias generalizadas, conjuntivitis y pos- tracin Al tercer da: hipotensin arterial y manifestaciones hemorrgicas, CID, ctero, leucopenia (despus leucocitosis), enzimas hepticas y funcin renal alteradas Segunda a tercera semanas: sntomas enceflicos, fallo multiorgnico, choque, coma y muerte Cuadro 1.2. Manifestaciones clnicas de las fiebres hemorrgicas 4 Ante este cuadro lo principal es la prevencin que incluye la vacunacin (fiebre amarilla, Lassa, Junin), el control vectorial, la capacitacin del personal de salud para lograr realizar el diagnstico temprano, la toma de medidas epidemiolgicas imprescindibles ante estas enfermedades que constituyen un riesgo biolgico. Aunque las posibilidades de tratamiento para estas enfermedades son esca- sas, se plantea el uso de medicamentos antivirales como la ribavirina y las me- didas generales de sostn para tratar inmediatamente todas las manifestaciones y complicaciones que se presenten. Captulo 2 Dengue Ana Liz Rodrguez Porto En la actualidad el dengue representa la enfermedad viral, trasmitida por artrpodos, de mayor significacin en salud pblica en trminos de morbilidad y mortalidad. Desde las ltimas dcadas del pasado siglo se ha observado un marcado incremento en su incidencia; se considera como enfermedad reemergente y han surgido formas severas de la misma como la fiebre hemorrgica por dengue (FHD) y el sndrome de choque por dengue (SCD). Esta afeccin fue descrita inicialmente por David Bylon, en Java, en 1779 y un ao despus por Benjamn Rush en Filadelfia. Las primeras evidencias de la enfermedad las public Bancroft en 1906, quien implic al mosquito Aedes aegypti como el vector del agente causal. La infeccin por el virus del dengue puede causar un espectro de manifesta- ciones clnicas que vara desde formas asintomticas, leves, enfermedad febril de aproximadamente 7 das de duracin con cefalea severa, dolor retroorbitario, artralgias, mialgias, exantema, leucopenia, hasta formas severas con manifesta- ciones de sangrado, trombocitopenia (FHD), fallo circulatorio y choque (SCD); estas ltimas potencialmente fatales en caso de que no se realice el diagnstico tempranamente y no recibir el tratamiento apropiado. Etiologa El virus del dengue pertenece a la familia Flaviviridae, gnero flavivirus y est integrado por 4 serotipos (dengue 1, 2, 3 y 4) los cuales presentan una morfologa y estructura genmica comn, pero son antignicamente diferentes. Es un virus RNA, envuelto 35-45 nm de dimetro, cuyas protenas estructu- rales responsables de la respuesta de anticuerpos son la de envoltura (E), mem- brana (M) y core (Fig. 2.1). Todos los serotipos pueden causar enfermedad grave y mortal y entre ellos existe variacin gentica. Algunas de estas variantes parecen ser ms virulen- tas o tener mayor potencial epidmico. 6 Cada serotipo proporciona una inmunidad especfica para toda la vida (homotpica), as como inmunidad cruzada a corto plazo (heterotpica). Situacin mundial Desde hace ms de 200 aos se han reportado enfermedades como el den- gue en las Amricas. En la dcada de 1950 solo se reportaban 9 pases, mien- tras que en la actualidad su distribucin incluye ms de 100 pases, algunos de los cuales no haban reportado dengue por ms de 20 aos y desconocan for- mas severas de esta enfermedad. Hasta la dcada de 1960 casi todos los brotes de dengue se haban producido a intervalos de uno o ms decenios pero a partir del deterioro en las campaas de erradicacin de Aedes aegypti, durante las dcadas de 1970 y 1980, el mosquito prolifer y se propag por casi todas las regiones de Amrica. La introduccin de las formas ms graves de la enfermedad (FHD y SCD) repre- senta un problema ms alarmante. Se considera que aproximadamente la mitad de la poblacin mundial vive en zonas endmicas para dengue, las fundamentales abarcan Amrica Central y Suramrica, Sudeste asitico, frica, Pacfico Occidental; la OMS estima que ms de 2,5 billones de personas se encuentran en riesgo de sufrir infeccin por dengue (Fig. 2.2). Se estima que mundialmente ocurren alrededor de 50 a 100 millones de ca- sos de FD y entre 250 000 y 500 000 casos de FHD anualmente, aunque la verdadera incidencia de la enfermedad se desconoce. Fig. 2.1. Virus del dengue. 7 En los ltimos aos se ha observado un incremento en la cocirculacin de varios serotipos del virus del dengue a nivel mundial, de manera que prctica- mente todas las regiones tropicales del mundo reportan actualmente la circula- cin de los 4 serotipos del virus. La regin de las Amricas ejemplifica la emergencia de esta enfermedad con un incremento del reporte de casos y epidemias de FD y FHD y la circula- cin de los 4 serotipos en un elevado nmero de pases en las ltimas dcadas; cada ao aparecen millones de infecciones por dengue y millares de casos de FHD/SCD lo que representa una causa importante de muerte especialmente en nios. En el caso particular de Cuba se han producido 6 epidemias de dengue. La primera ocurri en 1977 a causa del virus del dengue 1 y se caracteriz por el cuadro de FD con ms de 500 000 reportes. En 1981 se produjo la primera epidemia de FHD asociada al virus del dengue 2, la cual represent el aconte- cimiento ms importante de la historia de esta enfermedad en las Amricas con ms de 400 000 casos, 10 000 casos de FHD y 158 fallecidos, de ellos 101 nios; fue necesaria la hospitalizacin de 116 143 enfermos en un pe- rodo de 3 meses, lo que implic un costo de aproximadamente 103 millones de dlares. Sucesivamente se han reportado brotes y epidemias en los aos 1997, 2000, 2001-2002 y 2006. Epidemiologa La enfermedad ocurre en verano, fundamentalmente entre los meses de agosto a octubre y se puede manifestar en una comunidad en forma endmica, epidmica o endemoepidmica. Fig. 2.2. Distribucin mundial del virus del dengue. 8 Reservorio: el virus del dengue solo puede vivir y multiplicarse en el hombre y mosquitos del gnero Aedes (aegypti y albopictus) aunque en Malasia Occi- dental tambin se ha encontrado en monos. Persiste en la naturaleza mediante un ciclo de transmisin hombre-Aedes-hombre. Perodo de incubacin: de 3 a 10 das, como promedio 5-6 das. Perodo de transmisibilidad: no se trasmite directamente de persona a persona, el enfermo es infectante para el mosquito desde el da anterior al co- mienzo de los sntomas hasta el quinto da de la enfermedad. El mosquito re- quiere de 8 a 11 das para resultar infectante (perodo de incubacin extrnseco), luego lo es de por vida (30 das o ms). La enfermedad se manifiesta de forma explosiva y afecta a grupos extensos de poblacin en pocas semanas, fundamentalmente en zonas urbanas. En zo- nas en las que el dengue es endmico los nios y extranjeros susceptibles pue- den ser los nicos que desarrollen formas severas de la enfermedad, pues los adultos nativos estn generalmente inmunizados. Aedes aegypti es el ms importante y nico vector del dengue en las Am- ricas; Aedes albopictus es el vector secundario comprobado en Asia y Pacfi- co, ha invadido el continente americano recientemente pero hasta ahora no se ha visto implicado en la transmisin del dengue en esta regin. Caractersticas del mosquito Aedes aegypti: mosquito esencialmente ur- bano, antropoflico que habita en zonas tropicales y subtropicales, cosmopolita, su actividad es generalmente diurna, deposita sus huevos en las paredes de los recipientes a nivel del agua y son muy resistentes a la desecacin; las larvas se desarrollan en agua limpia. La hembra adulta pica al hombre, vuela solo lo necesario y puede completar su ciclo de huevo a adulto entre 7 y 10 das; vive alrededor de 30 das durante los que realizan hasta unos 10 ciclos gonadotrficos y puede picar a decenas de personas, poner cientos de huevos y de esta forma transmitir la enfermedad (Fig. 2.3). La dinmica de transmisin del virus del dengue depende de interacciones entre el ambiente fsico (temperatura, latitud, altura, humedad, rgimen de pre- cipitaciones), ambiente social (densidad y movilidad de poblaciones, estado socioeconmico, viviendas inadecuadas, urbanizacin no planificada, abasteci- miento de agua, desechos slidos, entre otros), el agente (serotipo circulante, virulencia, variacin gentica), la poblacin de huspedes (edad, estado de in- munidad, raza, enfermedades crnicas, nutricin) y el vector (densidad, edad de hembras adultas, resistencia), los que coexisten en un hbitat especfico. La magnitud e intensidad de tales interacciones definen la transmisin del dengue en una comunidad, regin o pas. 9 El dengue tpicamente es conocido como enfermedad peditrica y causa im- portante de hospitalizacin en nios del Sudeste asitico. En la actualidad se reportan algunos cambios en las caractersticas sociodemogrficas de la enfer- medad, entre los que se destacan el incremento de la enfermedad en adultos, especialmente en sus formas ms severas, susceptibilidad relacionada con la raza (mayor riesgo de FHD en blancos) y la diseminacin rural de la enferme- dad con brotes en zonas rurales de Asia y Amrica Latina. La OMS estima que elevaciones en la temperatura global de 1,0 a 3,50 C pueden incrementar la transmisin de la enfermedad por acortamiento del pe- rodo de incubacin extrnseco del virus dentro del mosquito, lo que adicionara anualmente de 20 000 a 30 000 casos fatales. Patogenia Para explicar el desarrollo de las FHD/SCD se han planteado 2 hiptesis principales. La primera asevera que estas se manifiestan en individuos que sufren una segunda infeccin por otro serotipo del virus del dengue y la segunda afirma que se asocian a cepas virales de mayor virulencia, aunque no se conoce exactamente cules factores dependientes del individuo o del virus determinan que un individuo desarrolle o no la forma severa de la enfermedad. Fig. 2.3. Mosquito Aedes aegypti. Tomado de: Wikipedia.org/wiki/Aedes_aegypti 10 La existencia de anticuerpos de una primera infeccin es el factor de riesgo individual principal para el desarrollo de formas severas de la enfermedad, de manera que la patognesis actual del FHD/SCD es considerada por amplifica- cin dependiente de anticuerpos (ADA) en la infeccin secundaria con un virus de serotipo diferente. La infeccin secundaria es el principal factor de riesgo para desarrollar la FHD. Las personas que han experimentado una infeccin de dengue desarro- llan anticuerpos en el suero que pueden neutralizar el virus del dengue del mis- mo serotipo (homlogo); en una infeccin subsiguiente los anticuerpos preexistentes (heterlogos) forman complejos con el nuevo serotipo del virus infectante pero no neutralizan el nuevo virus. La ADA es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue que forman complejos con anticuerpos no neutralizantes pueden ingresar en una mayor proporcin de clulas mononucleares y aumentar la produccin del virus. Los monocitos infectados generan factores solubles que activan las clulas endoteliales y a travs de la expresin de molculas de adhesin conducen a la liberacin de molculas vasoactivas y producen un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrgicas que caracterizan la FHD y el SCD. Los anticuerpos neutralizantes son factores claves en el desarrollo de la for- ma severa de la enfermedad, no obstante, la respuesta inmune celular parece tambin jugar un papel importante. Observaciones recientes indican una activa- cin masiva de las clulas T en el curso del dengue hemorrgico, fenmeno que pudiera explicar total o parcialmente el mecanismo de permeabilidad vascular debido a la liberacin de citoquinas y mediadores qumicos por la lisis de las clulas infectadas. La activacin del complemento como resultado de inmunocomplejos (virus- anticuerpo) o por la activacin inmune y produccin de citoquinas puede estar tambin involucrada en el mecanismo de permeabilidad vascular. Las principales alteraciones patognicas que caracterizan a las formas gra- ves de dengue estn relacionadas fundamentalmente con el incremento de la permeabilidad vascular que conduce a la extravasacin de lquidos a travs de los endotelios; entre estas se pueden mencionar: la trombocitopenia, hemorra- gias, linfocitopenia en reas T dependientes, dao heptico, miocrdico, necrosis, apoptosis y afectacin del sistema nervioso central (SNC). Los mecanismos fisiopatolgicos responsables de estas alteraciones se pue- den relacionar con la accin directa del virus, accin de anticuerpos, directa- mente o mediante activacin del complemento, accin de linfocitos T citotxicos y accin de citoquinas y otros mediadores. 11 La hemorragia se puede deber a diversos mecanismos, entre ellos vasculopata, trombocitopenia, disfuncin de plaquetas, deficiencia en el complejo de protrombina, reactividad cruzada de anticuerpos antidengue con protenas pro- pias (plasmingeno, factores de la coagulacin, clulas endoteliales). Entre las causas de trombocitopenia se sealan la inhibicin de la diferenciacin de las clulas megacariopoyticas en la mdula sea, destruccin plaquetaria, au- mento del consumo plaquetario e incremento del enlace de las plaquetas a las clulas endoteliales infectadas por el virus del dengue. Entre los mecanismos causantes de la leucopenia se sealan la inhibicin de la proliferacin y diferenciacin celular en la mdula sea por infeccin de clulas inmaduras y apoptosis de clulas infectadas en la mdula sea. Las principales implicaciones de las alteraciones fisiopatolgicas presentes en las formas severas de enfermedad son la extravasacin de plasma, hipovolemia, choque hipovolmico, edema pulmonar no cardiognico, hemorra- gias y necrosis heptica, entre otras. Factores propios del virus han sido tambin invocados en la patogenia del dengue hemorrgico, entre ellos se sealan: virulencia de la cepa viral (variacio- nes genticas de los genotipos virales determinan mayor virulencia de algunas cepas), secuencia de la infeccin (dengue 1 seguido de dengue 2 se ha asociado a epidemias de FHD), presencia de mutantes de escape (virus del dengue que escapan a la neutralizacin heterotpica estn libres y pueden actuar con los anticuerpos amplificadores presentes en el nuevo hospedero inmune) y tipo de clula donde el virus se replica. Las clulas diana de la infeccin por el virus del dengue son las clulas de la lnea monocito/macrfago. Antgenos virales han sido detectados en las clulas de Kuffer, macrfagos alveolares, fagocitos mononucleares y se han aislado virus dengue en diferentes rganos como ndulos linfoides, hgado, bazo, rio- nes, cerebro. Tanto las clulas efectoras inmunes (monocitos, linfocitos y clu- las T) como no inmunes (hepatocitos, clulas endoteliales y clulas en el cerebro) han sido reportadas como hospederas potenciales. Las clulas de Langerhans y las dendrticas pudieran ser diana para la replicacin del dengue y de gran im- portancia en la patogenia de la infeccin a travs de un incremento en la pro- duccin del virus y la activacin celular. Actualmente se reconoce que el dengue hemorrgico ocurre como conse- cuencia de un mecanismo complejo donde el virus, el hombre y su respuesta inmune interactan para causar la enfermedad severa en un 2-4 % de los indi- viduos con una infeccin secundaria. Los factores individuales como sexo, edad, raza, enfermedades crnicas, infeccin previa por dengue, son factores 12 predisponentes que hacen que la enfermedad sea ms frecuente en un grupo racial o a determinada edad, lo que determina que la enfermedad se produzca en un determinado individuo en una poblacin especfica. La presencia o ausencia de estos factores individuales en el contexto de los factores epidemiolgicos y virales, determinan que no todas las personas con una infeccin secundaria presenten el cuadro severo de la enfermedad. Manifestaciones clnicas Los sndromes clnicos asociados a la infeccin por el virus del dengue incluyen desde formas clnicamente inaparentes hasta cuadros graves de hemorragia y choque; las formas ms caractersticas son la fiebre por dengue, fiebre hemorrgica por dengue y el sndrome de choque por dengue. Fiebre por dengue (dengue clsico): se caracteriza por fiebre, a veces bifsica, cefalea, dolor retroorbitario y a los movimientos oculares, malestar general, artralgias, mialgias, vmitos, linfadenopatas y exantema generalizado tipo escarlatiniforme o morbiliforme que puede ser muy pruriginoso. Pueden existir manifestaciones de sangrado como epistaxis, gingivorragia, petequias, equimosis, prueba del lazo positiva. La duracin suele ser de 3 a 7 das, tiene curso benigno y autolimitado, aun- que la convalecencia se puede prolongar varios das o semanas con gran debi- lidad. La definicin de casos de FD establecida por la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) se basa en la presencia de enfermedad febril aguda asociada a 2 o ms de las manifestaciones que se expresan en el Cuadro 2.1. Enfermedad febril aguda asociada a 2 o ms de las siguientes manifestaciones: Cefalea Dolor retroorbitario Mialgias Artralgias Exantema Manifestaciones hemorrgicas Leucopenia Cuadro 2.1. Definicin de casos de fiebre por dengue 13 Fiebre hemorrgica por dengue/sndrome de choque por dengue (FHD/ SCD): la alteracin fisiopatolgica mayor que diferencia a la FD de la FHD/ SCD y determina la gravedad del cuadro clnico, la constituye la extravasacin del plasma (ver patogenia). Su presentacin clnica inicial resulta indistinguible de la FD y de otras infec- ciones virales, el perodo crtico coincide generalmente con la cada de la fiebre y ocurre habitualmente en nios entre el tercer y quinto da del comienzo de los sntomas y en adultos entre el tercero y sexto da. En ese momento ocurren los derrames en cavidades serosas (ascitis, hidrotrax, derrame pericrdico), apa- recen o empeoran las manifestaciones hemorrgicas (hemorragias cutneas, sangrado nasal, gingival, gastrointestinal, hematuria, sangrado por venipunturas, aumento del flujo menstrual) y tambin se manifiesta con frecuencia hepatomegalia. La definicin de los casos de FHD se basa en criterios clnicos y de laboratorio (Cuadro 2.2). Existen signos que anuncian el empeoramiento del enfermo y la inminencia del choque (Cuadro 2.3) y es entonces cuando el paciente tiene un pronstico mucho mejor si recibe tratamiento con soluciones hidroelectrolticas. El dolor abdominal intenso y mantenido, asociado o no a otro signo de alarma, significa el comienzo del deterioro clnico y la evolucin hacia el choque. Este ltimo y no las hemorragias constituye la manifestacin ms importante y peli- grosa en el dengue hemorrgico; puede haber choque con muy escasas hemo- rragias o sin evidencias externas de sangrado y es el choque franco evidencia directa de insuficiencia circulatoria. Fiebre Manifestaciones hemorrgicas: - Prueba del torniquete positiva - Petequias o equimosis - Hemorragia gastrointestinal o algn otro sangrado Trombocitopenia (< 100 000 x mm 3 ) Extravasacin de plasma: - Hemoconcentracin (hematocrito >20 %) - Derrame pleural, pericrdico o ascitis - Hipoproteinemia Cuadro 2.2. Criterios para la definicin de fiebre hemorrgica por dengue 14 Las manifestaciones que caracterizan al sndrome de choque por dengue se expresan en el Cuadro 2.4. Dolor abdominal intenso y mantenido Vmitos persistentes Cambio abrupto de fiebre a hipotermia, con sudoracin y postracin Decaimiento excesivo y a veces lipotimia Irritabilidad, somnolencia o ambas Cuatro criterios para dengue hemorrgico Evidencia de insuficiencia circulatoria manifestada indirectamente por los siguientes sntomas: - Aceleracin y debilitamiento del pulso - Estrechamiento de la tensin diferencial (< 20 mmHg) o hipotensin para la edad - Piel fra y hmeda y estado mental alterado La duracin del choque en ms de 87 % de los casos es menor de 24 h, solo en 0,5 % de los pacientes puede ser de 48 a 72 h. En los casos de choque recurrente o prolongado (ms de 48 h) se puede asociar con edema pulmonar, insuficiencia respiratoria y grandes hemorragias. La recuperacin del choque se caracteriza clnicamente por aumento de la diuresis, disminucin o desapari- cin de los derrames y de los sntomas respiratorios y puede aparecer un exan- tema tardo entre el sexto y dcimo da de evolucin. Entre las manifestaciones clnicas inusuales del dengue hemorrgico, se se- alan la hepatitis, fallo heptico agudo por sndrome de Reye, encefalitis, mio- carditis, fallo miocrdico agudo, sndrome urmico hemoltico, entre otras. Exmenes complementarios Pruebas de laboratorio e imaginologa reflejan las alteraciones que caracteri- zan a los sndromes clnicos del dengue. Cuadro 2.3. Signos de alarma del dengue hemorrgico Cuadro 2.4. Definicin de caso clnico para el sndrome de choque por dengue 15 Exmenes de laboratorio: Hemograma con diferencial: leucopenia, linfocitosis, monocitosis, hematocrito aumentado, en casos de FHD este es superior al 20 % (hemoconcentracin). Coagulograma: trombocitopenia (frecuentemente por debajo de 100 000 en casos de FHD), en los casos ms graves tiempo de protrombina prolongado. Hemoqumica: elevacin de las enzimas hepticas y de los niveles sricos de urea, hipoalbuminemia. Parcial de orina: hematuria, albuminuria. Imaginologa: Rayos X de trax: derrame pleural, edema pulmonar. Ecografa: engrosamiento de paredes de la vescula biliar (+ 95 %), efusio- nes pleurales (80 %), ascitis, hepatomegalia, esplenomegalia, efusiones para y perirrenales, efusiones pericrdicas, coleccin lquida subcapsular hepti- ca y esplnica. La confirmacin del diagnstico de infeccin por el virus del dengue (Cua- dro 2.5) se realiza mediante la deteccin del virus en suero o muestras de tejido por aislamiento viral utilizando cultivos celulares de clulas de mosquito o con la deteccin de molculas virales especficas, genoma del RNA o antgenos del virus (el virus est presente en la sangre 2-3 das antes del comienzo de la fiebre hasta 5-6 das despus) y por la deteccin de anticuerpos especficos mediante mtodos serolgicos. - Aislamiento e identificacin del virus (en suero o material de autopsia) - Deteccin de anticuerpos (demostracin de IgM a los antgenos del virus en monosuero o demostracin de aumento de 4 veces o ms del ttulo de IgG en suero pareado - Deteccin directa de antgeno viral (en suero o en material de autopsia con tcnicas inmunohistoqumica e inmunofluorescencia y con la utilizacin de sistemas inmunoenzimticos) - Deteccin de secuencias genmicas del virus mediante reaccin en cadena de la polimerasa (RCP) en tejidos y suero El diagnstico serolgico de la infeccin por dengue se basa en los 2 tipos de respuestas serolgicas que desarrolla el individuo frente a la infeccin: primaria Cuadro 2.5. Exmenes para la confirmacin de la infeccin por dengue 16 y secundaria. La primaria (IgM) se presenta en aquellos individuos que no son inmunes a flavivirus y la respuesta secundaria (IgG) se observa en aquellos individuos con una infeccin aguda por dengue y en los que han padecido pre- viamente una infeccin por flavivirus. La deteccin de anticuerpos se realiza actualmente mediante tcnicas inmunoenzimticas, especficamente ELISA de captura. La mayora de los sis- temas incluye los 4 serotipos virales; son tcnicas econmicas, fciles de ejecu- tar, de elevada sensibilidad (99 %) y especificidad (96 %). La IgM es detectable a partir del quinto da del inicio de los sntomas, declina paulatinamente hasta niveles indetectables entre 30 y 90 das; se requiere una sola muestra de suero que resulta la prueba ms recomendada para el tamizaje de la infeccin por dengue. Los anticuerpos IgG antidengue se incrementan lentamente a partir del sexto da del comienzo de los sntomas, son mximos hacia los 15-21 das, despus declinan y permanecen detectables de por vida. Para el diagnstico se requie- ren muestras de sueros pareados (seroconversin o aumento del ttulo de IgG en 4 veces o ms). La tcnica de inmunofluorescencia indirecta mediante la utilizacin de anticuerpos monoclonales especficos de serotipo, permite la identificacin del serotipo. La tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa (RCP) permite la detec- cin del genoma viral y su identificacin en serotipos mediante el uso de suero, tejidos, larvas o mosquitos adultos. Adems de su utilidad como un mtodo de diagnstico rpido, tambin ha sido empleado en el estudio genmico de cepas de dengue, lo que permite por medio del anlisis mediante enzimas de restric- cin o secuenciacin nucleotdica, la clasificacin de las cepas en genotipos. Con el uso de la RCP y la secuenciacin nucleotdica se pudo determinar el genotipo de las cepas de dengue 1 y 2 aisladas en los brotes ocurridos en Cuba en los aos 1977, 1981 y 1997; as como el posible origen geogrfico de la cepa de dengue 3 que se reintrodujo en la regin de las Amricas en 1994. Por ltimo, la combinacin de ambas metodologas permiti confirmar el genotipo de la cepa de dengue 2 causante de la epidemia de FHD de 1981, a partir del estudio en muestras de hgado embebidas en parafina que haban sido guardadas por ms de 16 aos; lo cual permiti considerar su relacin con la guerra biolgica. Es decir, el diagnstico del dengue se puede realizar mediante el aislamiento viral, la deteccin del antgeno y el genoma viral en muestras de sueros, tejidos y pooles de mosquitos; as como por la deteccin de anticuerpos IgM o IgG que permiten el diagnstico de una infeccin reciente o pasada. 17 La aplicacin conjunta de las tcnicas enumeradas permite que los laborato- rios que asumen el diagnstico de rutina y la vigilancia puedan brindar un diag- nstico rpido y temprano de la situacin epidemiolgica presente en sus respectivos pases. Diagnstico positivo Se realiza teniendo en cuenta criterios epidemiolgicos, clnicos y serolgicos. Criterio epidemiolgico: presencia del vector, ocurrencia en el mismo lu- gar y al mismo tiempo de otros casos confirmados de dengue, exposicin a zonas donde exista la enfermedad. Criterio clnico: el diagnstico de fiebre por dengue, FHD o SCD se puede realizar segn las manifestaciones clnicas en los casos que cumplan los requisi- tos planteados por la OPS anteriormente mencionados en los cuadros 2.1, 2.2 y 2.4. Criterio serolgico: IgM reactiva en una sola muestra de suero tomada durante la fase aguda tarda o de convalecencia (preferiblemente entre los das 5-10 del comienzo de la fiebre). Diagnstico diferencial Se debe establecer con diversas enfermedades entre las que se destacan: gripe o influenza, enfermedades exantemticas (sarampin, rubola), leptospirosis, hepatitis viral aguda, paludismo, fiebre amarilla y otras fiebres hemorrgicas, apendicitis, colecistitis, litiasis renal, adenitis mesentrica, prpu- ra trombocitopnica idioptica (PTI), prpura trombocitopnica trombtica (PTT), prpura de Schnlein-Henoch. Tratamiento Hasta el momento no se dispone de una droga antiviral efectiva, no existe tratamiento especfico y an no se cuenta con una vacuna disponible, por lo que la nica alternativa posible contina siendo la erradicacin del vector. Asociada a esta como estrategia bsica de prevencin de la enfermedad, se considera que para la reduccin de la morbilidad y mortalidad por dengue es fundamental la deteccin temprana de los casos y la mejora en el manejo de los mismos, teniendo en cuenta que actualmente se reporta un promedio de mortalidad de 18 ms de 1 % relacionado con la atencin inadecuada de los enfermos, el diag- nstico tardo y la demora en la hospitalizacin. El corto intervalo entre el co- mienzo de las manifestaciones hemorrgicas y la evolucin a formas graves de la enfermedad (FHD y SCD) y a la muerte, especialmente en nios pequeos, determina que la intervencin mdica rpida sea un factor crtico para la super- vivencia de los pacientes. Las indicaciones mdicas varan segn las manifestaciones clnicas presen- tes en los enfermos. Los criterios de hospitalizacin son variables, generalmente no es necesaria en los casos de FD pero teniendo en cuenta que se trata de una sola enferme- dad con amplio espectro clnico y la misma presentacin al inicio, muchos reco- miendan la hospitalizacin temprana en pacientes con factores de riesgo, as como en los casos en que no es posible la vigilancia en el hogar por personal calificado. Los casos no complicados (no se manifiesta hemorragia, no existen seales de presin arterial baja ni de deshidratacin, no se evidencian signos de alarma, conteo de plaquetas por encima de 100 000/mm 3 ) pueden ser manejados en el hogar; se indica abundantes lquidos, analgsicos (dipirona o paracetamol), se contraindica la aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos. Deben recibir la visita diaria de personal mdico o paramdico entrenado, una estrecha vigilan- cia y la explicacin al paciente o familiares de las diferentes manifestaciones clnicas de la enfermedad segn los das de evolucin, prestando especial aten- cin a la aparicin de manifestaciones de sangrado o de algn signo de alarma; en estos casos se requiere la hospitalizacin inmediata. A los pacientes hospitalizados se les debe realizar diariamente conteo de plaquetas y hematocrito, as como radiografa de trax y ultrasonido al inicio y segn la evolucin. En caso de vmitos, signos de deshidratacin, astenia mar- cada, cambios en el estado clnico o alguna duda (an sin que el paciente cum- pla con los criterios para FHD ni presente signos de alarma) se recomienda la administracin temprana de lquidos por va intravenosa teniendo en cuenta las series de hematocritos, la presin sangunea y el volumen de orina excretada. El volumen de lquido necesario es similar al del tratamiento de la diarrea con una deshidratacin isotnica leve o moderada (dficit del 5 al 8 %); se emplean soluciones cristaloides preferiblemente solucin salina isotnica. Es preciso con- tinuar la vigilancia despus de la defervescencia. Los casos que presenten fiebre, sntomas constitucionales y signos de alarma sin choque profundo, con o sin manifestaciones hemorrgicas, deben ingresar 19 La rehidratacin se debe iniciar rpidamente con soluciones cristaloides a razn de 10 a 20 mL/kg de peso (infusin rpida). Si el choque persiste despus de pasar de 20 a 30 mL/kg de peso, se deben utilizar soluciones coloidales (sangre, plasma, derivados del plasma como albmina humana) o expansores del plasma a una velocidad de 10 a 20 mL/kg/h. En casos de hemorragia masiva se indica la administracin de sangre entera. Las transfusiones de plaquetas no han demostrado ser tiles por lo que solo se recomienda cuando estn por debajo de 20 000/mm 3 o cuando se presentan hemorragias severas. Los criterios de alta hospitalaria quedan enunciados en el cuadro 2.7. preferiblemente en salas de cuidados intensivos; no se recomienda efectuar procedimientos invasivos, deben ser rehidratados por va intravenosa con solu- ciones cristaloides (solucin salina fisiolgica, glucofisiolgica, lactato de ringer, DextroRinger). Las colecciones serosas habitualmente son bien toleradas y se mantiene con- ducta expectante, en caso de signos de alarma administrar soluciones cristaloides. En casos de dengue hemorrgico grado III o IV (Cuadro 2.6) se deben iden- tificar oportunamente otras complicaciones como hemorragias masivas, edema pulmonar, CID. Est contraindicado el uso de los esteroides y no se recomien- dan medicamentos inotrpicos. Grado I - Fiebre y sntomas constitucionales no especficos - La prueba del torniquete positiva es la nica manifestacin hemorrgica Grado II - Grado 1 ms sangrado espontneo Grado III - Seales de insuficiencia circulatoria (aceleracin/debilitamiento del pulso, estrechamiento de la tensin diferencial, hipotensin, piel fra/hmeda) Grado IV - Choque profundo (pulso y presin arterial no detectables) Cuadro 2.6. Grados de dengue hemorrgico (FHD/SCD) segn manifestaciones clnicas 20 Prevencin No existe en la actualidad una vacuna disponible para dengue; esta debe ser capaz de inducir una inmunidad protectora de larga duracin frente a los 4 serotipos del virus para evitar el fenmeno de ADA. Actualmente se cuenta con varios candidatos vacunales en diferentes fases de evaluacin, estos inclu- yen vacunas atenuadas por va convencional, vacunas quimricas, vacunas ADN y recombinantes. Hasta tanto se cuente con una vacuna segura, el control del vector ser la nica manera de disminuir la transmisin del dengue. Los principios fundamentales para el control del vector y del dengue son: la voluntad poltica (financiamiento, recursos humanos), el mejoramiento de la in- fraestructura de salud y de los programas de control del vector, la coordinacin intersectorial, la activa participacin de la comunidad, entre otros. Los ministe- rios de salud deben dirigir el control y establecer la vigilancia epidemiolgica y entomolgica, as como las campaas para la educacin de la comunidad. Es fundamental que la colectividad reconozca su responsabilidad en el control del dengue y al mismo tiempo lograr un cambio de conducta. La estrategia actual propuesta por las principales organizaciones internacio- nales para el control efectivo del dengue se basa en la vigilancia integrada (vigilancia ambiental, vectorial, clnico epidemiolgica con soporte de laborato- rio) unido a una estrategia de control del vector donde la participacin de la comunidad y la participacin intersectorial son cruciales. - Ausencia de fiebre durante 48 h (sin terapia antifebril) y retorno del apetito - Mejora visible del cuadro clnico. - Ms de 7 das de evolucin del cuadro clnico y 3 das despus de la recupera- cin del choque - Plaquetas por encima de 100 000/mm 3 y hematocrito estable - Sin trastornos respiratorios como consecuencia de efusiones pleurales/ascitis. Cuadro 2.7. Criterios de alta hospitalaria Captulo 3 Fiebre amarilla Lidia Esther Rodrguez Scull La fiebre amarilla es una enfermedad infecciosa viral clasificada dentro de las fiebres hemorrgicas y que se caracteriza por fiebre, ictericia, hemorragia y albuminuria. Es producida por un arbovirus o virus de los animales transmitido por artrpodos. Los arbovirus incluyen ms de 150 virus que sobreviven a tra- vs de un complejo ciclo ecolgico que involucra a insectos picadores de los cuales el ms importante es el mosquito. Se multiplican en diversas especies como el hombre, mono, caballos, aves domsticas y salvajes, murcilagos, vboras e insectos (mosquitos y garrapatas). Los arbovirus se dividen fundamentalmente en 2 familias: Bunyaviridae y Togaviridae. La familia Togaviridae tiene 2 gneros: los alfa virus y los flavivirus, al cual pertenece el virus de la fiebre amarilla (FA). La OMS estima para cada ao un total 200 000 casos de fiebre amarilla de los cuales 30 000 son mortales. Ms de 90 % de los casos se registran en frica donde ms de 500 millones de personas viven en zonas de riesgo situadas entre los 15 de latitud norte y 15 de latitud sur. La enfermedad representa adems un riesgo para los ms de 3 millones de viajeros que visitan cada ao las zonas afectadas. Historia Todo parece indicar que la enfermedad surgi en frica por una cadena de transmisin mosquito-mono-hombre y de ah fue trada a Amrica con el trfico de esclavos donde las condiciones sanitarias, el clima y la presencia del vector favorecieron su proliferacin. Fue descrita por primera vez en el siglo XVII despus de un brote en Yucatn, Mxico, de donde se extendi a Estados Unidos de Amrica y otros pases. En 1881 el sabio cubano Carlos J. Finlay present el primero de mltiples trabajos que demostraban la hiptesis del carcter infeccioso y su transmisin por el mosquito Aedes aegypti de la enfermedad. 22 Posteriores investigaciones, incluidas las del investigador americano Walter Reed, as como las medidas de control sanitario como el drenaje de campos, uso de mosquiteros y la cuarentena de barcos y enfermos, le daran la razn al sabio cubano y demostraron que el agente transmisor era un virus. Etiologa El virus de la fiebre amarilla es una partcula pequea, esfrica y cubierta con un tamao aproximado de 35 a 45 nm que contiene RNA. Est formada por una cadena sencilla continua de ARN en sentido positivo de 10 233 nucletidos que codifica 3 protenas estructurales y 8 no estructurales. La protena de la envoltura vrica desempea una funcin esencial en el tropismo celular, la viru- lencia y la inmunidad y las mutaciones en el gen de la envoltura pueden modifi- car estas funciones. La variacin gentica se acompaa de diferencias antignicas de las cepas, por lo que la vacuna 17D es eficaz contra todos los genotipos del virus 42s. Los virus maduran en la parte interna de la membrana citoplasmtica de las clulas infectadas y adquieren la cubierta perifrica al atravesar la mem- brana celular se acumulan despus en las cisternas del retculo endoplasmtico. Sobrevive durante meses a bajas temperaturas y por congelacin durante aos pero muere si es sometido a calor de 650 C o si se le aade formol o se diluye con solucin salina fisiolgica. Se multiplica en monos, ratones, cobayos y areizos y en los mosquitos. El virus comparte algunas propiedades antignicas de otros flavivirus pero las cepas de virus de fiebre amarilla de frica y Amrica se pueden diferenciar por pruebas serolgicas (Fig. 3.1). Vector: mosquito El vector transmisor principal de la fiebre amarilla epidmica es el mosquito peridomstico Aedes aegypti (Fig. 2.3). Este insecto vive en Sudamrica, Islas del Caribe y frica. Otras variedades de mosquitos producen una enfermedad zoontica que se adquiere de forma incidental por la picadura de varias especies de mosquitos selvticos que conservan el ciclo mono-mosquito-mono y que espordicamente alcanzan a los humanos en zonas especficas como el Amazonas durante la estacin lluviosa. 23 La enfermedad epidmica o urbana es transmitida por la hembra de la espe- cie del Aedes aegypti que al picar animales de sangre caliente inyectan en la zona parte de su fluido salival con el virus recogido de un husped virmico. Una vez infestado el mosquito permanece as por mucho tiempo, incluso de por vida. La hembra del mosquito deposita las larvas en agua, por lo general limpia, pero tambin en cinagas, estanques, charcos y pantanos, donde pueden vivir desde das hasta meses. Epidemiologa Existen 2 patrones epidemiolgicos de fiebre amarilla con base en la diferen- cia del mosquito vector y el husped vertebrado que participa en el ciclo y la transmisin viral. Fiebre amarilla endmica o endozotica: de ciclo selvtico en la que va- rias especies de mosquitos extienden la enfermedad entre los primates de la selva y el hombre se infesta de forma accidental. En Amrica el virus es activo en Brasil, Per, Bolivia y Colombia en zonas boscosas, poco pobladas en las cuales las tributarias drenan en los ros Amazonas, Orinoco y Magdalena. Los Fig. 3.1. Virus de la fiebre amarilla. 24 casos en humanos alcanzan una cifra mxima durante los meses lluviosos (de diciembre a marzo). Bajo el amparo que forman los grandes rboles el virus circula en un ciclo primario que afecta monos, tites y mosquitos del gnero Haemagogus. El virus se mueve constantemente de una zona a otra, lo que asegura un suministro adecuado de huspedes susceptibles para la conserva- cin del ciclo. Los humanos pueden adquirir de manera accidental la enferme- dad durante trabajos como el corte de lea, exploraciones, turismo ecolgico, trabajo mdico, veterinario o biolgico. En las selvas ms amplias de frica central y oriental se produce el ciclo selvtico en el que el Aedes africanus es el vector principal. En zonas de sabanas y de transicin entre selva y sabana de frica occidental la fiebre amarilla ha sido transmitida por especies no domsticas de Aedes y el hombre hace las veces de husped intermedio probable. El Aedes aegypti en frica puede ser tanto domstico como salvaje. Fiebre amarilla epidmica o urbana: en esta forma epidemiolgica la en- fermedad se transmite de un husped virmico a otra persona no inmune por mediacin del mosquito peridomstico Aedes aegypti. Los mosquitos adquie- ren la infeccin al ingerir la sangre de una persona virmica, el virus infesta con rapidez la mayora de los tejidos del mosquito y se multiplica finalmente en sus glndulas salivales. El tiempo que media entre la ingestin por el vector de la sangre infestada y la multiplicacin del virus en las glndulas salivales, momento en el cual la enfermedad puede transmitirse, se llama periodo de incubacin extrnseca y su duracin es de 6 a 30 das, segn la temperatura con un prome- dio de 8 a 12 das. Durante este periodo el artrpodo no transmite la infeccin con su picadura. Concluido este, si el vector pica al hombre se inicia el segundo ciclo de infeccin que produce la enfermedad. La entidad afecta todas las edades, sexo y razas y la severidad del cuadro est en relacin con la inmunidad de base, la proteccin cruzada por otros flavivirus afines, la inmunizacin natural, las campaas de vacunacin y la ex- posicin ocupacional (Fig. 3.2). Patogenia El virus entra a travs de la piel y se disemina despus a los ganglios linfticos regionales donde se multiplica. A partir de ah pasa a la sangre circulante para localizarse en hgado, rin, corazn, tubo digestivo bazo y mdula sea. La mxima concentracin viral se observa en el hgado y mdula sea. 25 Las lesiones de la fiebre amarilla se deben a la localizacin del virus en un rgano particular. La muerte ocurre por severas necrosis heptica y renal, r- ganos que sufren los ataques ms fuertes de la infeccin. En el hgado no hay clulas inflamatorias, sino una necrosis aguda coagulativa de la zona media de los lobulillos hepticos con formacin de depsito hialinos intracelulares llama- dos cuerpos de Councilman. En el rin tampoco existen clulas inflamatorias, sino degeneracin turbia y grasa de los tbulos proximales con nefrosis hemoglubinrica que es responsable de la insuficiencia renal. La afectacin cardiaca es tanto pericrdica como miocrdica. Las hemorragias digestivas tan frecuentes en la enfermedad se deben a las mltiples petequias sangrantes ubicadas sobre todo en la regin prepilrica. Manifestaciones clnicas El sndrome clsico de fiebre amarilla comienza despus de un periodo de incubacin de entre 3 y 6 das. Se produce fiebre sbita con escalofros, seguida de cefalea, dorsalgias, dolor generalizado, nuseas, vmitos, enrojecimiento fa- cial, inyeccin conjuntival y leucopenia. A los 3 das la fiebre remite para reaparecer entre el quinto y sptimo da acompaada de ctero, hemorragias puntiformes en paladar blando, epistaxis, Fig. 3.2. Regiones de Amrica del Sur y frica donde predomina la fiebre amarilla. Tomado de: www.aupi.org/sanofi_Pasteur2 26 gingivorragia y hematemesis que es tan frecuente que le da a la enfermedad el sobrenombre de vmito negro. Se produce bradicardia relativa con la fiebre, nunca inferior a 60 latidos por minuto debida probablemente a afectacin miocrdica. Si esta ltima es severa pueden aparecer signos de insuficiencia cardiaca y choque. Los elementos clnicos fundamentales se muestran en el cuadro 3.1. Fase temprana periodo de infeccin (3 das): - Fiebre, escalofros, nuseas, malestar general, cefalea, mialgias, vmitos, postracin, bradicardia relativa, inyeccin conjuntival Recuperacin transitoria perodo de remisin (24 h) Perodo intoxicacin: - Fiebre recidiva - Ictericia, insuficiencia heptica - Manifestaciones hemorrgicas: hematemesis, metrorragia - Insuficiencia cardaca, choque - Delirio, estupor - Acidosis metablica La afectacin heptica puede semejar una hepatitis y llegar a la insuficiencia heptica por necrosis masiva. Las manifestaciones hemorrgicas involucran la piel y las mucosas con petequias, equimosis, exudacin de mucosas y metrorragias y se deben a una disminucin de la sntesis de factores de la coagulacin y a una coagulopata de consumo. La afectacin renal se evidencia desde albuminuria creciente, oliguria e insu- ficiencia renal. Al examen fsico se observa ictericia, dolor epigstrico y signos de afecta- cin cardiaca e incluso manifestaciones meningoenceflicas que son muy raras ya que el virus no es encefalotrpico. No hay visceromegalia. Si no existen complicaciones severas o la muerte, la recuperacin es comple- ta incluida la funcin heptica con regeneracin total, as como la renal. La enfermedad se puede presentar como un cuadro febril inespecfico sin complicaciones. La convalecencia se puede prolongar por meses con un cuadro de astenia marcado y la muerte durante esta fase es rara y obedece a lesin miocrdica con arritmias e insuficiencia cardiaca. Cuadro 3.1. Manifestaciones clnicas de la fiebre amarilla 27 Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial se realiza con las siguientes afecciones: Hepatitis viral. Paludismo falciparum. Infecciones por espiroquetas: leptospirosis, fiebre recurrente y enfermedad de Lyme. Fiebre tifoidea. Dengue hemorrgico. Intoxicacin por tetracloruro de carbono. Respuesta inmunitaria La infeccin por el virus de la fiebre amarilla va seguida de una respuesta inmunitaria rpida. Durante la primera semana de la enfermedad aparecen los anticuerpos IgM que alcanzan su nivel mximo durante la segunda semana y disminuyen en 1-2 meses. Al final de la primera semana aparecen los anticuerpos neutralizantes especficos, que son los principales mediadores de la proteccin y que persisten durante muchos aos. Estos anticuerpos se unen a las protenas de la envoltura viral e interfieren, tanto en la fijacin del virus a la membrana de la clula del husped, como en su penetracin en el interior. Algunas protenas estructurales del virus (NS1 y NS2) estn asociadas a la membrana de la clula husped infectada en la que son objetivo para la eliminacin por el sistema inmunitario. La deteccin de anticuerpos neutralizantes es la nica prueba til para deter- minar la inmunidad frente a la fiebre amarilla. Exmenes complementarios Los exmenes de laboratorio clnico son inespecficos, sus resultados varan segn la forma clnica de la enfermedad. Hematologa: puede haber leucopenia con neutropenia al inicio, seguido de normopenia o leucocitosis. Plaquetas normales o discreta trombocitopenia. Hemoqumica: hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina conjugada. Aumento de las enzimas hepticas ALAT y ASAT, entre el quinto y dcimo da y vuelven a la normalidad hacia el da 20. Fosfatasa alcalina normal. 28 Hipoalbuminemia en los casos graves, en los que tambin puede haber hipoglucemia. Aparece albuminuria entre el cuarto o quinto da y puede llegar a los 4 g/L. Coagulograma: prolongacin del tiempo de protrombina y de tromboplastina si existe afectacin heptica con ictericia. Diagnstico especfico Aislamiento viral: el virus puede ser aislado en la sangre, el lquido cefalorraqudeo (LCR) o tejidos. Serolgicos: los anticuerpos tipo IgM aparecen del quinto al sptimo da del inicio de los sntomas, su deteccin mediante ELISA de captura resulta de utili- dad diagnstica, pues un suero positivo de IgM en ausencia de vacunacin reciente proporciona un diagnstico presuntivo de fiebre amarilla. Tambin re- sulta de utilidad para la confirmacin diagnstica la elevacin del ttulo o ttulos crecientes de anticuerpos IgG en exmenes de sueros pareados en fase aguda y de convalecencia. Deteccin del ARN viral por reaccin en cadena de la polimerasa (RCP): mtodo de utilidad para la confirmacin; se puede realizar en muestras de suero tomado en el primer mes desde la aparicin de la enfermedad o en muestras de tejido en los casos fallecidos; solo se realiza en laboratorios de referencia. Teniendo en cuenta que el diagnstico serolgico puede ser complicado dado que existe la posibilidad de reacciones cruzadas entre los virus de la fiebre amarilla y otros flavivirus, se recomienda que los laboratorios de referencia realicen la confirmacin mediante la RCP de todos los presuntos casos positivos en un plazo de 7 das. Tratamiento No existe un tratamiento antiviral especfico. El tratamiento es sintomtico y se enfatiza en la hidratacin adecuada, la bsqueda de signos tempranos de choque o de coagulacin intravascular diseminada. Se pueden utilizar antiH 2 o inhibidores de la bomba de hidrgeno para la prevencin de las hemorragias digestivas. Igualmente se debe vigilar la aparicin de sobreinfecciones bacterianas, so- bre todo en el paciente grave. 29 Prevencin Lucha antivectorial: la eliminacin del mosquito Aedes aegypti hace des- aparecer la fiebre amarilla epidmica pero la selvtica es de difcil control. Por otra parte la reaparicin del mosquito domstico es frecuente, por lo que las medidas antivectoriales deben ser constantes y eficaces. Vacunacin: se utiliza en los pases de alto riesgo, que son aquellos en los que se ha demostrado la presencia del virus y que presentan factores ecolgicos propicios para su transmisin a las personas. Para la vacunacin se administra una vacuna con virus vivos atenuados, 17D, que ha demostrado ser muy eficaz. Un mes despus de la inmunizacin se observa en 99 % de los vacunados niveles protectores de anticuerpos neutralizantes y la inmunizacin por lo gene- ral dura varios decenios. Los efectos adversos de la vacunacin son raros e incluyen fenmenos de hipersensibilidad, encefalitis y fallo multirgano de tan baja incidencia que no contraindican su uso y justifican su administracin por la utilidad que reporta. En los pases de alto riesgo se recomienda para uso individual, para prevenir y combatir los brotes y para proteger a los viajeros que visitan zonas donde es endmica. En estos pases est incluida en los programas nacionales de inmunizacin infantil. Se debe administrar al mismo tiempo que la vacuna contra el sarampin, entre los 9 y 12 meses de edad con jeringuillas distintas y en un lugar diferente. Es preciso realizar campaas de vacunacin masiva para proteger a los gru- pos susceptibles de ms edad. Durante las epidemias, las campaas de vacunacin se deben realizar sin tardanza en respuesta a los brotes a fin de limitar la propagacin de la enfermedad. El Reglamento Sanitario Internacional estipula la presentacin de un certifi- cado de vacunacin vlido contra la fiebre amarilla en los 10 aos anteriores para todos los viajeros con destino a zonas endmicas. La vacuna contra la fiebre amarilla se administra mediante una inyeccin subcutnea o intramuscular de 0,5 mL por dosis; se prefiere la va subcutnea. En la mayora de los casos produce una proteccin de entre 30 y 35 aos, aunque segn el Reglamento Sanitario Internacional y el Certificado Internacio- nal de Vacunacin de la OMS, se necesita una dosis de refuerzo cada 10 aos. Est contraindicada en nios menores de 8 meses, en alergia grave al huevo o en inmunodepresin grave. 30 No se recomienda su uso en embarazadas, excepto en epidemias con eleva- do riesgo de transmisin. La vacunacin es el nico medio de lucha contra la fiebre amarilla selvtica y junto a las medidas antivectoriales es la forma ideal de erradicacin de la forma epidmica. Captulo 4 Fiebre hemorrgica por virus bola Ernesto Vicente Pea Alina Peri Cid Horacio Izquierdo Delgado En la segunda mitad del siglo XX (1976) en frica y ms especficamente en el Congo se desat una epidemia de fiebre hemorrgica con una mortalidad cercana a 100 %; fue identificado como agente causal un virus de la familia Filovirideae, del gnero filovirus. Este descubrimiento se realiza en un afluen- te del ro Congo, el bola, de ah toma su nombre este virus (Fig. 4.1). Se trata de una enfermedad infecciosa, altamente contagiosa que presenta una elevada mortalidad y afecta a los primates (entre estos el hombre) y a otros mamferos (Fig. 4.2). Fig. 4.1. Virus bola. Tomado de: Wikipedia.org/wiki/virus 32 Este es un virus pleomrfico, sus vibriones pueden presentar con frecuencia formas filamentosas (de ah el nombre de Filovirus); alcanza longitudes de hasta 14 000 nm y un dimetro uniforme de 80 nm. Su genoma est formado por una molcula de ARN que presenta informacin codificada por 7 protenas. Se han descubierto varios tipos del virus bola (Cuadro 4.1), entre los que se destaca por su alto grado de mortalidad (entre 90 y 100 %) el bola Zaire, aunque como se mencion antes todos producen una enfermedad altamente contagiosa con alto ndice de muerte. Fig. 4.2. Primate (gorila). Virus bola Zaire Virus bola Sudn Virus bola Reston Virus bola Tait-Forest Epidemiologa El reservorio natural del virus no est bien definido; se presume que reside en los roedores de Asia y frica, como el murcilago de la fruta u otro vertebrado. No se considera como reservorio a los monos que al igual que el hombre se infestan al formar parte de la cadena de transmisin. Cuadro 4.1. Tipos de virus bola 33 El periodo de incubacin ocurre entre los 2 y 22 das, con una media de 10 a 12 das; el hombre se infecta al ponerse en contacto con secreciones, sangre o semen de personas infectadas (que manipularon monos enfermos o encontra- dos muertos en la selva) o a travs de agujas o jeringuillas infectadas y mal esterilizadas. Es til sealar que el virus persiste en el semen, hasta 3 meses despus del alta clnica del paciente. Manifestaciones clnicas La enfermedad aparece de forma sbita con fiebre alta (39-40 C), cefalea intensa, mialgias, artralgias; se asocia a un cuadro digestivo determinado por nauseas, vmitos y diarreas intensas; posteriormente se observa un rash maculopapular y del quinto al sptimo da aparecen las manifestaciones hemorrgicas: epistaxis, sangrado digestivo alto (hematemesis y/o melena), petequias y sangrado en el sitio de puntura de la venoclisis, as como hemoptisis y sangrado en rganos internos. La astenia persiste y se torna intensa, se produce hipotensin arterial, oliguria, choque y termina con fallo multiorgnico, signos enceflicos profundos y muer- te del paciente. Si el cuadro no es tan intenso y no se produce la muerte (menos frecuente), la recuperacin del paciente puede tomar varias semanas; evoluciona con ma- nifestaciones articulares (artritis), orquitis, polineuritis, entre otras. El cuadro hemoqumico se inicia con leucopenia y luego se torna en leucocitosis, lo que se pone de manifiesto ante CID y pruebas renales y hepticas alteradas (Cuadro 4.2). Inicio repentino: cefalea, lumbalgia, mialgias generalizadas, conjun- tivitis y postracin Al tercer da: hipotensin arterial y manifestaciones hemorrgicas, CID, ctero, leucopenia (despus leucocitosis), enzimas hepticas y funcin renal alteradas Segunda a tercera semanas: sntomas enceflicos, fallo multiorgnico, choque, coma y muerte Cuadro 4.2. Manifestaciones clnicas y hematolgicas 34 Diagnstico Fundamentalmente por la historia epidemiolgica, cuadro clnico antes des- crito y la deteccin de anticuerpos por la tcnica de ELISA, deteccin de antgenos en sangre, suero u rganos, prueba de reaccin en cadena de la polimerasa (RCP) y cultivo de tejidos u rganos para detectar la presencia del virus. Tratamiento Como todos los virus que producen las FHVs, no tiene tratamiento especfi- co, se recomienda mantener un estricto control biolgico con el personal que labora o est en contacto con los enfermos; a estos ltimos se recomiendan las medidas de soporte biolgico, as como el trato adecuado de las complicaciones (sangrado, choque, entre otras). Actualmente se han probado algunas vacunas contra esta enfermedad en primates, con una efectividad de 100 %, no ocurre as en el hombre. No obstan- te, la secuencia del genoma de estos virus ha despertado grandes esperanzas respecto a la produccin de una vacuna altamente efectiva en el ser humano, lo que sera de gran ayuda para controlar una de las FHVs ms agresivas y mor- tales que azotan a la humanidad. Captulo 5 Fiebre hemorrgica por hantavirus Josefina Fernndez Camejo El gnero hantavirus (tambin Bunyavirus, Nairovirus y Phlebovirus), que pertenece a la familia Bunyaviridae, comprende a varios virus: virus Hantaan, virus Dobrava, virus de Puumala, virus Sin Nombre, el virus de Sel y otros hantavirus afines. Son virus ARN, de polaridad negativa, esfricos y miden de 90 a 120 nm de dimetro (Fig. 5.1). Hantavirus (HV) se transmite mediante roedores, a diferencia de los otros gneros de esta familia que se transmiten a travs de artrpodos. Este gnero es hospedado y diseminado horizontalmente de roedor a roedor. Posee gran especificidad de especie virus-roedor, lo que permite ubicar los virus en las zonas habitadas por su hospedador. Hantavirus no produce viremia prolongada ni enfermedad manifiesta en el roedor hospedador. Se encuentra en la orina, saliva y las heces del ratn y el hombre se contagia sobre todo a travs de la inhalacin de aerosoles de las excretas de los roedores, fundamentalmente ori- na. La inhalacin de aerosoles de la mordida del roedor, el contacto directo de material infeccioso con las mucosas y la piel no intacta, pudiera ser fuente de contagio. Los pacientes infectados no son contagiosos. Con frecuencia las enfermedades en el hombre producidas por estos virus cursan de manera subclnica. Se han descrito 2 enfermedades producidas por el Fig. 5.1. Esquema de la estructura de un hantavirus. 36 grupo hantavirus. En 1950 se refiri la primera fiebre hemorrgica, la fiebre hemorrgica con sndrome renal (FHRS) y en 1993 se describe el sndrome pulmonar por hantavirus (HPS). Estas 2 enfermedades estn relacionadas con la exposicin a roedores y afectan a personas en contacto con los mismos. Por lo que el control de los roedores dentro y fuera de las viviendas es una importante medida para preve- nir la aparicin de la enfermedad. Tambin el uso de medios de proteccin (dispositivos de proteccin respiratoria, guantes) y la eliminacin del contacto con los roedores en las reas infestadas por ellos. En ambos sndromes son ms afectados los varones adultos debido a su mayor exposicin (Fig. 5.2). Fig. 5.2. Esquema de transmisin de hantavirus al hombre. Fiebre hemorrgica con sndrome renal Esta enfermedad tiene un perodo de incubacin de 9 a 35 das. Los principa- les virus que la causan son el virus de Puumala, cuyo reservorio-roedor es el topillo rojo (Clethrionomys glareolus) (Fig. 5.3) y el virus de Hantaan cuyo reservorio-roedor es el ratn silvestre listado (Apodemus agrarius). Existen otros virus causales, como el virus Dobrava, su reservorio es el ratn silvestre de cuello amarillo (A. flavicollus) y el virus de Sel que se asocia con la rata comn o de alcantarilla (Rattus norvegicus), extendida mundialmente debido a sus migraciones. Constan otros hantavirus que no producen enfermedad en el humano. La mayor parte de los casos se producen entre la poblacin rural y en los turistas. La enfermedad de Sel se puede adquirir tambin en el medio urbano o a partir de colonias de ratas de laboratorio contaminadas. 37 Esta enfermedad presenta 2 exacerbaciones estacionales asociadas con la recoleccin del trigo en verano y la del arroz a finales del otoo, debido a que en estos 2 momentos las poblaciones de roedores hospedantes del virus alcanzan su nmero mximo y los campos estn llenos de polvo que contiene excrementos secos cargados de virus. Esta afeccin est muy extendida en Europa (virus Puumala) y Asia (virus Hantaan). El virus Dobrava (Balcanes) y el Hantaan (Asia rural) producen una fiebre hemorrgica con sndrome renal grave. El virus de Sel (mundial) y el de Puumala producen una HFRS leve o moderada. La infeccin por el virus de Puumala, causa ms frecuente de HF con sndrome renal en Europa, produce un cuadro clnico mucho ms atenuado y se conoce con el nombre de nefropata epidmica. En Corea (HF coreana) y China rural (HF epidmica), se hall enfermedad por Hantaan con mayor frecuencia en primavera y otoo. En China los hantavirus que ms circulan son el virus de Sel y el Hantaan; recientemente se describi un nuevo hantavirus nombrado Amur y se relacion con Apodemus peninsulae. La mortalidad por Hantaan es de 5 a 15 % y menor de 1 % por Puumala. La HFRS es la fiebre hemorrgica ms frecuente en la actualidad, con ms de 100 000 casos anuales de la forma severa en Asia y miles de casos leves. La FHRS en su forma leve se manifiesta clnicamente por fiebre, dolor abdo- minal, proteinuria, oliguria ligera y transitoria, seguidos de poliuria e hipostenuria durante la recuperacin. La fiebre hemorrgica con nefropata, en su forma ms grave, evoluciona en 4 estadios: fase febril, fase de hipotensin, fase oligrica y fase polirica. Fig. 5.3. Topillo rojo (Clethrionomys glareolus). 38 Fase febril: dura de 3 a 4 das. Fiebre de aparicin brusca, mialgias intensas, bradicardia relativa. Tambin se manifiestan: cefalea, sed marcada, anorexia, nausea y vmitos, fotofobia, visin borrosa, dolor retroorbitario, rubefaccin facial, del rea del escote, del cuello y de la espalda. Congestin farngea, ede- ma periorbitario y sufusiones conjuntivales. Petequias en zonas de presin, las conjuntivas y las axilas. Adems se describe la presencia de: edema retroperitoneal masivo y se manifiesta clnicamente mediante dolor de espalda e hipersensibilidad con la percusin del ngulo costovertebral. Exmenes complementarios: Coagulacin intravascular diseminada leve o moderada. Proteinuria y sedimento urinario que denota nefropata en actividad. Fase de hipotensin: dura hasta 48 h. Hipotensin y taquicardia que se asocian con choque. Elevacin del hematocrito, leucocitosis con desviacin a la izquierda y trombocitopenia. Activacin de las cininas y clulas CD8+ activadas y en menor grado clulas T CD4+. La proteinuria es intensa y la densidad urinaria desciende hasta 1,010. Oliguria precedida por necrosis de los tbulos renales. Fase oligrica: dura de 3 a 10 das. Se mantiene la tendencia hemorrgica debida en gran parte a los defectos hemorrgicos de origen hiperazomico. Fase polirica: una vez recuperada la funcin renal, comienza la fase polirica caracterizada por cuantiosa diuresis e hipostenuria. Se puede presen- tar deshidratacin y alteraciones electrolticas. La HFRS se sospecha si el paciente ha estado expuesto a contactos rurales en un rea endmica. Una leucocitosis marcada con desviacin a la izquierda, en ocasiones verdaderas reacciones leucemoides asociada a trombocitopenia, son muy sugestivas. Diagnstico La HFRS se diagnostica mediante la deteccin de IgM con la tcnica de ELISA, que es positiva en las primeras 48 h. El aislamiento del virus es difcil pero si se necesita el diagnstico definitivo, se realiza el anlisis de RCP de un cogulo de sangre recogido al inicio de la enfermedad o de los tejidos obtenidos en la necropsia (solo en determinadas situaciones). 39 Tratamiento La hospitalizacin es inmediata. El tratamiento del choque, la insuficiencia renal y la proteinuria son los pilares de la teraputica. El empleo de vasopresores, albmina humana, la dilisis y utilizacin cuidadosa de cristaloides son las medi- das fundamentales. Es importante recordar que la hidratacin pudiera desenca- denar edema pulmonar. Se debe prevenir la hipertensin por el peligro de hemorragia intracraneal. En los primeros 4 das se ha empleado con xito la ribavirina endovenosa con la que se ha obtenido una disminucin de la morbimortalidad. Sndrome pulmonar por hantavirus El perodo de incubacin es de 7 a 28 das. Revela una alta mortalidad (40-50 %) y la mayor parte de las infecciones provocan la enfermedad. Se distribuye por el continente americano. Es importante recordar la alta especificidad de especie virus-roedor que tie- nen los hantavirus. Los virus causales del sndrome pulmonar por hantavirus son hantavirus asociados con la subfamilia de roedores Sigmodontinae (Fig. 5.4). Fig. 5.4. Virus Sin Nombre. 40 Fig. 5.5. Distribucin de hantavirus en el continente americano. Las especies de roedores tienen caractersticas propias, por ejemplo el ratn del venado habita en o cerca de las viviendas de los humanos. Algunos virus, como el virus de los Andes, provocan la enfermedad en Sudamrica pero a este se le ha atribuido una infeccin directa de persona a persona. Se observa en campesinos cuyas viviendas son accesibles a los roedores y afecta a quienes se ocupan de labores que los exponen al contacto con los roedores (Fig. 5.5 y Tabla 5.1). La enfermedad se presenta con sntomas prodrmicos (fiebre, mialgias, ma- lestar y nuseas, vmitos y dolor abdominal) que duran 3 o 4 das (lmite de 1 a 11 das). Le sigue la fase pulmonar, que se manifiesta por tos, hipotensin ligera, taquicardia, taquipnea e hipoxemia ligera. El examen fsico del aparato respira- torio es casi normal, sin embargo se observan signos radiogrficos tempranos de edema pulmonar. En las horas siguientes la descompensacin se acenta rpidamente hasta producir hipoxemia intensa con insuficiencia respiratoria, la hipotensin puede llevar al choque. Las manifestaciones clnicas de coagulopata son escasas. La mayora de los pacientes que logran sobrevivir las 48 h de hospitalizacin son extubados y egresados sin secuelas. 41 Exmenes complementarios Adems de la hipoxemia aparece hemoconcentracin, leucocitosis con des- viacin a la izquierda, linfocitos atpicos, trombocitopenia, proteinuria e hipoalbuminemia. El tiempo de tromboplastina es prolongado y solo en pocos casos y graves se pueden encontrar indicios que reflejan coagulacin intravascular diseminada. Es frecuente la acidosis y elevacin del lactato. Las pruebas de funcin renal pueden estar elevadas y en pacientes graves la creatinina es muy alta. La radiografa de trax muestra edema intersticial, edema alveolar bilateral con corazn de tamao normal y derrame pleural (Fig. 5.7). Tabla 5.1. Hantavirus en el continente americano y su agente causal Hantavirus productores de HPS Roedor sigmodontino Virus Sin Nombre(el virus productor Ratn de los venados (Peromyscus maniculatus) de HPS ms importante en Estados Unidos) Variedad del virus Sin Nombre presente Ratn de patas blancas (Peromyscus leucopus) en los estados del Sur Virus del Black Creek Canal Rata del algodn (Sigmodon hispidus) Virus Bayou Rata del arroz (Oryzomys palustris) Virus de los Andes (Argentina, Chile) Oligoryzomys longicaudatus (Fig. 5.6) Virus Ro Mamor (Bolivia) Oligoryzomys microtis Virus Laguna Negra (Paraguay, Bolivia) Calomys laucha Fig. 5.6. Oligoryzomys longicaudatus. 42 Fig. 5.7. Radiografa de trax en un paciente con HPS severo. El diagnstico se realiza mediante la deteccin de IgM srica en la fase aguda, incluso en la prodrmica. El anlisis de la RCP en sangre, de los 7 a 9 primeros das o en tejidos, suele ser positivo (no es una prueba de rutina, se realiza en laboratorios de referencia). Tratamiento Tambin en este caso la hospitalizacin es inmediata con el objetivo de co- menzar el tratamiento lo antes posible. La oxigenoterapia, la intubacin y la ventilacin mecnica, si fuera necesaria, para controlar la hipoxemia y la insuficiencia respiratoria. La administracin cuidadosa de lquidos y frmacos vasopresores para tratar la hipotensin y el choque. A pesar del buen tratamiento, la mortalidad se manifiesta entre 30 y 40 %. La ribavirina inhibe el virus in vitro pero no ha sido til en estudios con pacientes reales. Captulo 6 Fiebre hemorrgica de Marburg Aurora Castellanos Basulto La fiebre hemorrgica de Marburg (FHM) es una enfermedad grave y de alta letalidad provocada por un virus de la misma familia que el de la fiebre hemorrgica del bola. Estos virus constituyen los patgenos ms virulentos conocidos que pueden infectar a los seres humanos. Ambas enfermedades son poco frecuentes pero pueden causar dramticos brotes. Se caracteriza por fie- bre, cefalea, exantema, manifestaciones hemorrgicas, postracin, inflamacin heptica y pancretica de comienzo brusco. Etiologa Es una enfermedad causada por el virus de Marburg, un filovirus pertene- ciente a la familia Filoviridae, agente singular, solo se conoce un subtipo, toma su nombre de la ciudad alemana Marburgo, donde fue aislado por primera vez en 1967 tras una epidemia de fiebre hemorrgica que ocurri en el personal de laboratorio encargado de cultivos celulares. Presenta la estructura clsica de los filovirus. El virin con una morfologa irregular (pleomrfica) tiene forma de bastoncillo de longitud variable entre los 800 y 1400 nm y con un dimetro de alrededor de 80 nm. En ocasiones pueden tener forma circular, de U o de 6. La nucleocpside presenta en su interior una molcula de ARN de polaridad negativa y la envoltura viral tiene una simetra helicoidal. Est cubierto por una envoltura lipdica que proviene de la membrana de la clula hospedera, de la cual salen proyecciones (peplmeros) de alrededor de 7 nm, entre las que me- dia un espacio de 10 nm. Dichas proyecciones tienen forma globular y estn formadas por homotrmeros de la glicoprotena de superficie. La estructura viral se mantiene muy estable por lo que conserva la infecciocidad mucho tiem- po a temperatura ambiente. Se destruye por el calor a 60 C durante 30 min y los disolventes de los lpidos. Es muy patgeno, requiere instalaciones de con- tencin biolgica mxima, con nivel 4 de bioseguridad (Fig. 6.1). 44 Epidemiologa El reservorio del virus es desconocido. En 1967 la fiebre hemorrgica de Marburg se detect por primera vez al producirse brotes epidmicos simultneos en Marburgo y Frankfurt (Alemania) y Belgrado (capital de la antigua Yugosla- via). Los casos ocurrieron en el personal de laboratorio que trabajaba con mo- nos verdes africanos (Cercopithecus aethiops) importados de Uganda. Se registraron en esa ocasin 25 casos primarios, 7 de los cuales fueron mortales y 6 casos secundarios en los que no se detect fallecimiento. Los casos primarios se observaron entre el personal de laboratorio expuestos al virus por contacto con monos infectados o con sus tejidos. Entre los casos secundarios se encon- traban 2 mdicos, una enfermera, un ayudante de autopsias y la esposa de un veterinario. En todos se haba producido un contacto directo, generalmente con sangre de un enfermo de los casos primarios. Ambos mdicos se contaminaron al pincharse accidentalmente cuando extraan sangre a pacientes. Desde este brote epidmico se han publicado casos aislados de infeccin de Marburg que han afectado habitualmente a personas del Este y el Sur de frica (Sudfrica 1975, Kenya 1980,1987). El primer gran brote de la enfermedad que se produjo en condiciones natura- les se desarroll en la Repblica Democrtica del Congo entre finales de 1998 y 2000. Se registraron 154 casos, de los cuales 128 fueron mortales, lo que indic una tasa de letalidad de 83 %, la mayora trabajaban en una mina de oro de Durba, en el nordeste, donde se localiz el inicio del brote. Fig. 6.1. Virus de Marburg. Tomado de: Wikipedia.org/wiki/virus_de_Marburg 45 Los estudios virolgicos posteriores indicaron que en ms de 7 ocasiones se haban introducido en poblaciones humanas diversas cepas de virus provenien- tes de alguna fuente ambiental desconocida. Entre los meses de octubre de 2004 y abril de 2005 se reportan en Angola, en la provincia de Uige, 163 casos aproximadamente, con 150 fallecidos. La mayo- ra de los detectados en otras provincias se relacionaron directamente con el brote de Uige. Transmisin La transmisin interhumana es la principal forma de contagio. Ocurre al en- trar en contacto cercano con el enfermo, en particular a travs de los lquidos del cuerpo: sangre, saliva, vmitos, heces, orina y secreciones respiratorias. La transmisin por va sexual es posible durante varias semanas despus de la enfermedad. El pico de mxima infectividad ocurre durante las manifestacio- nes ms graves de la enfermedad, junto con las manifestaciones hemorrgicas. El virus tambin puede inocularse a travs de pequeas heridas de la piel en contacto con instrumentos y equipos mdicos contaminados. Patogenia No estn claros los fenmenos fisiopatolgicos que producen la enfermedad de FHM. En la fase aguda se asocia a replicacin viral activa y a viremia. Es posible que se deba a la combinacin del dao directo del virus sobre los tejidos y la permeabilidad vascular mediada por la liberacin de citocinas y por el desajuste de la respuesta inmunitaria del husped que impide la eliminacin del virus debi- do a la infeccin de macrfagos y monocitos. El aumento de la permeabilidad vascular se debe a la accin directa de la infeccin viral y a la elevacin de citocinas como factor de necrosis tumoral a (TNF-) y a varias interleucinas (IL-2, IL-10), as como el IFN y . La desregulacin de la cascada de coagulacin tambin lleva a la aparicin de CID. Manifestaciones clnicas El periodo de incubacin de la enfermedad dura alrededor de 3 a 9 das. Luego de forma brusca aparece cefalea frontal y temporal acompaada de 46 malestar general y mialgias. Es caracterstica la fiebre alta (39-40 C) que apa- rece desde el primer da de enfermedad, a la que sigue una fuerte y rpida debilitacin, puede haber tambin conjuntivitis. Hacia el tercer da aparece dia- rrea acuosa acompaada de dolor abdominal y calambres, nuseas y vmitos. La diarrea puede ser grave y durar hasta 1 semana. En este periodo los enfer- mos presentan un rostro inexpresivo, con ojos hundidos, letargo y alteraciones mentales. En la primera semana puede haber tambin linfadenopata cervical y aparicin de enantemas de las amgdalas y del paladar. Un signo caracterstico es la aparicin de un exantema maculopapuloso no pruriginoso que aparece en general desde el quinto da en rostro y cuello y sucesivamente se extiende a los miembros. Las manifestaciones hemorrgicas aparecen a partir del quinto da de la en- fermedad. En general, la muerte se produce por colapso cardiocirculatorio a causa de sangrados mltiples. Se puede encontrar sangre en el vmito, en la mucosa nasal, encas y en la vagina. Un problema grave puede ser el sangrado abundante causado por la puncin de aguja. Pasada la primera semana, la fie- bre empieza a bajar para luego reaparecer a los 12-14 das de la enfermedad. En la segunda semana puede aparecer tambin hepatomegalia, esplenomegalia, edema facial y escrotal. Generalmente el fallecimiento ocurre sobre todo entre el octavo y noveno da con cuadro de hipotensin grave que lleva al choque. Son posibles complicacio- nes de la enfermedad, la orquitis, la atrofia testicular, la miocarditis y la pancreatitis. Las manifestaciones clnicas fundamentales se expresan en el cuadro 6.1. En caso de que la persona sobreviva, la convalecencia tarda 3 o 4 semanas con prdida del cabello, anorexia y trastornos psicticos; se han reportado ca- sos de mielitis transversas y uvetis. La alta mortalidad es provocada ms por choque y el fallo multiorgnico que por las prdidas sanguneas. Diagnstico La sospecha diagnstica se basa esencialmente en el cuadro clnico y en los datos epidemiolgicos. El diagnstico especfico se realiza mediante el aislamiento del virus o bien en la evidencia de la respuesta inmunitaria y en la presencia de material genmico viral. Para evidenciar la presencia de anticuerpos (IgM, IgG) se recurre a un ensa- yo de inmunofluorescencia indirecta, el uso de la prueba Western Blot o de la prueba ELISA. 47 Primer a tercer da: - Cefalea intensa - Malestar general - Fiebre alta - Mialgias Tercer a quinto da: - Diarreas - Nuseas - Enantema en amgdalas y paladar - Dolor abdominal - Vmitos - Exantema maculopapuloso - Linfadenopata cervical Quinto a noveno da: - Manifestaciones hemorrgicas - Choque - Fallo mltiple de rganos El cultivo viral constituye un mtodo de diagnstico definitivo. La identificacin del genoma viral se realiza mediante la RCP y la de los antgenos virales mediante tcnicas de inmunofluorescencia e histoqumica. La RCP ayuda en breve periodo de tiempo a obtener el resultado de la positividad de la enfermedad. Adems aporta una ventaja adicional que es la posibilidad de cuantificar la carga viral presente en la muestra clnica, lo que permite su uso como parmetro pronstico de la enfermedad en la monitorizacin del tratamiento y en la evolucin del riesgo de transmisin del virus a los contactos. Las alteraciones del laboratorio clnico son inespecficas, se muestran en el cuadro 6.2. Diagnstico diferencial Es preciso realizar el diagnstico diferencial con las siguientes enfer- medades: Malaria Meningococcemia Fiebre tifoidea Cuadro 6.1. Manifestaciones clnicas de la FHM 48 Septicemia Leptospirosis Borrelia Hepatitis fulminante Hematolgicas: - Leucopenia con linfocitosis (primer da) - Neutropenia (cuarto da) - Trombocitopenia severa (sexto a duodcimo da) - CID (casos mortales) Hemoqumicas: - Hipoproteinemia - Hiperazoemia - Aumento de enzimas aminotransferasas Orina: - Proteinuria Tratamiento No existe tratamiento especfico, es preciso recurrir a un tratamiento de apo- yo para controlar el volumen hemtico, el balance electroltico y monitorizar atentamente la presencia de infecciones secundarias. Solo en caso de que se note un estado de CID se puede recurrir a la heparina. Se han propuesto terapias a base de sueros obtenidos de sujetos curados o con interfern pero actualmente faltan pruebas de apoyo. La ribavirina, en experimentos in vitro, no ha podido reducir la replicacin del virus. Es importante el aislamiento del paciente y el uso de dispositivos de protec- cin para el personal mdico, enfermeras y dems personas que trabajen en ese lugar. Prevencin La prevencin no es posible dado que la fuente primaria del virus, as como el mecanismo por el que el hombre se infecta es desconocida. Aunque se debe Cuadro 6.2. Alteraciones de laboratorio clnico en la FHM 49 controlar el contacto con enfermos sin proteccin y sus desechos, igualmente con animales muertos en reas endmicas. Existe riesgo de transmisin persona a persona por lo que las medidas de control deben estar enfocadas a limitar la diseminacin de la enfermedad en casos secundarios por ser altamente infecciosos, se puede propagar fcil- mente y tiene el potencial para causar un nmero de enfermos y una letalidad importante. Los casos o brotes de fiebre hemorrgica de Marburg producidas a los hu- manos ocurren de manera espordica e irregular, lo que hace difcil predecirlos y controlarlos de manera profilctica. Se deben mantener estrictas medidas de seguridad en los laboratorios donde se procesan las muestras de posibles pa- cientes infectados (nivel 4 de bioseguridad). No existen vacunas que protejan contra esta enfermedad, actualmente se realizan estudios para crear una vacuna especfica. 50 Captulo 7 Fiebre hemorrgica por virus Lassa Deborah Mart Lago La fiebre de Lasa fue descrita por primera vez en 1969, se manifest en muchos pases de frica Occidental y la incidencia de seropositividad ha alcan- zado zonas de frica Central (Nigeria, Sierra Leona, Guinea y Liberia). Este virus y sus afines, producidos por un arenavirus, se pueden encontrar tambin en otras regiones de frica; son susceptibles las personas de todas las edades y la duracin de la inmunidad despus de la infeccin se desconoce; puede ser una de las principales causas de enfermedad febril hemorrgica. Concepto Enfermedad vrica aguda de 1 a 4 semanas de duracin, de comienzo gra- dual. Se puede transmitir mediante los aerosoles de pequeas partculas emiti- das por los roedores constantemente infectados o al capturar o comer estos animales. Se describe la infeccin directamente de persona a persona y se encuentra en la orina y el lquido seminal con frecuencia durante la convalecencia. Patogenia El hombre puede ser contagiado durante todo el ao, aunque se ha compro- bado la mxima incidencia en la estacin seca; no se establece diferencia de sexo ni de edades. Se ha descrito una mayor ocurrencia en las mujeres embarazadas, sobre todo en su forma grave. Reservorio Roedores salvajes en frica Occidental, el ratn polimstico (Fig. 7.1) del complejo de la especie Mastomys natalensis, una pequea rata que suele habi- tar en las casas. Provoca endemia y epidemias en el ser humano. 51 Anatoma patolgica Necrosis eosinfila de los hepatocitos sin respuesta inflamatoria y presencia de viriones en el interior de las clulas hepticas (Fig. 7.2). Se observa una necrosis similar alrededor de los folculos linfoides del bazo y glndulas suprarrenales. La afectacin de otros rganos se manifiesta por edema y con una frecuen- cia variable, hemorragia e inflamacin parenquimatosa y formacin de infiltra- cin perivascular por clulas redondas. Fig. 7.1. Ratn Mastomys natalensis. Tomado de: Wikipedia.org/wiki/ oroedor#raton_y_ratones Fig. 7.2. Virus de Lassa. Tomado de: Wikipedia.org/wiki/Fiebre _de_ Lassa 52 Cuadro clnico La intensidad oscila entre la enfermedad subclnica y una afeccin grave, progresiva y mortal, dura aproximadamente 4 semanas. El periodo de incubacin es comn de 6 a 21 das; el comienzo de la enferme- dad es insidioso con fiebre y malestar general, molestias que suelen ir acompa- adas de cefalea leve pero persistente y mialgias a menudo ms intensas en la zona lumbar, tos, nauseas, vmitos. La fiebre es constante o intermitente, con ascensos y descensos notables. El dolor de garganta es tan intenso que en ocasiones produce disfagia. Es comn observar inflamacin, exudado de la faringe y las conjuntivas. El contagio de una persona a otra se puede producir durante la fase febril aguda cuando el virus se encuentra en la garganta y se excreta con la orina de los pacientes durante 3-9 semanas desde el comienzo de la enfermedad. Los casos graves se asocian a un alto grado de mortalidad; la enfermedad progresa hasta que aparece alteracin del nivel de conciencia, convulsiones, encefalopata, edema pulmonar, derrame pleural y ascitis, hemorragias (bu- cal, nasal, vaginal, gastrointestinal), hipovolemia y choque debido a rotura capilar difusa. Se producen hemorragias en el 15-30 % de los casos y en pacientes de tez clara se observa erupcin maculopapulosa, as como derrame (pericarditis). La recuperacin comienza hacia la segunda semana y se completa en la tercera en los casos leves y moderados. En las regiones endmicas la enfermedad suele ser leve en los nios y se caracteriza sobre todo por fiebre, hepatoesplenomegalia, malestar general, tos y sntomas abdominales. La aparicin de sordera coincide con la mejora en alrededor de 20 % de los casos y es permanente y bilateral en algunos. Puede haber reinyeccin pero no se asocia a una gravedad especial de la enfermedad. La sordera se produce por ataque del VII par craneal, la mitad recupera parte de la funcin auditiva des- pus de 1 a 3 meses. En la convalecencia ocasionalmente aparecen crisis flogsticas y alopecia. A esta fiebre se debe de 10-16 % de los ingresos de adultos en hospitales. Examen fsico Para realizar el examen fsico al paciente se deben tener en cuenta los si- guientes elementos: Piel y mucosas: inyeccin conjuntival, erupcin cutnea macular. Respiratorio: estertores pulmonares, faringitis con exudado blanco en forma de placa. 53 Hemolinfopoytico: adenopatas no dolorosas. Cardiovascular: hipotensin arterial, bradicardia relativa. Exmenes complementarios Los exmenes complementarios a realizar para detectar la enfermedad son los siguientes: Leucograma: leucopenia inicial, luego leucocitos normales o ligeramente ele- vados. Proteinuria: enzimas TGP, TGO, CPK, LDH aumentadas. Plaquetas: normales o algo disminuidas, la funcin plaquetaria es normal. Rayos X de trax: infiltrado focal y derrame pleural. Electrocardiograma: miocarditis. Mtodo de inmunofluorescencia indirecta: especficamente para la IgM e IgG durante las 2 primeras semanas de la enfermedad; es el mejor mtodo de diagnstico serolgico. Deteccin del antgeno por medio de ELISA o reaccin en cadena de polimerasa: tiene un alto grado de especificidad y sensibilidad. Para el diag- nstico de la infeccin aguda por arenavirus. Aislamiento del virus en sangre, exudado farngeo, orina o lquido pleural o asctico hasta 15 das despus del inicio de la enfermedad clnica. Captura del anticuerpo IgM. Diagnstico diferencial Se puede confundir con: Malaria grave. Fiebre tifoidea. Fiebre amarilla. Otras fiebres hemorrgicas virales. Pronstico Signos de mal pronstico: Viremia intensa notable. Aspartato aminotransferasa (AST) >150 UI-mL. Aumento de transaminasa y fiebre. Mortalidad de 15 a 45 %. En mujeres embarazadas o hasta 1 mes despus del parto la mortalidad es de 50 %. 54 Complicaciones Sordera permanente bilateral en algunos casos (25 %) y la mitad recupera parcialmente la funcin auditiva entre el primer y tercer mes. Durante la recuperacin se puede producir: Alopecia temporal y trastornos de la marcha. Iridociclitis. Ceguera pasajera. Muerte fetal (42 % en el primer trimestre). Mortalidad materna entre 15 y 30 % en el tercer trimestre por lo que se sugiere la interrupcin del embarazo. Hemorragia en 15-30 % de los casos. Tratamiento Medidas generales: Notificacin de los casos a las autoridades locales de salud. Aislamiento estricto del paciente mientras dure el cuadro febril. Control estricto de las secreciones respiratorias, lquidos corporales y excretas del paciente. Desinfeccin concurrente de las excretas, esputos, sangre del paciente y de todos los objetos con los que tuvo contacto. Investigacin de la fuente de infeccin y de los contactos ntimos y directos. Medidas especficas: el empleo de la ribavirina (Virazole) resulta eficaz cuando se administra durante los primeros 6 das de la enfermedad. Iniciar el tratamiento a dosis de 30 mg/kg por va i.v. y continuar con 15 mg/kg cada 6 h por 4 das y con 8 mg/kg cada 8 h por 6 das ms. Medidas preventivas: se basan fundamentalmente en el control de los roe- dores especficos y del paciente, de los contactos y del ambiente inmediato. En casos de epidemia puede haber gran proliferacin de los roedores Mastomys en las casas, habitaciones y zonas de almacenamiento de alimentos, lo que aumenta el peligro de su diseminacin. Se debe determinar el lugar de residencia de los pacientes en las 3 semanas anteriores al comienzo de la enfermedad y se proceder a la bsqueda de casos no notificados o no diagnosticados. Para la vigilancia de los contactos ntimos se recomienda establecer la cua- rentena. Se debe tomar la temperatura corporal 2 veces al da durante 3 sema- nas como mnimo despus de la ltima exposicin, si la temperatura es mayor que 38,3 C se hospitaliza. Captulo 8 Fiebre hemorrgica boliviana Emilio Martnez Almeida Mara del Carmen Morales Castro La fiebre hemorrgica boliviana, tambin conocida como Machupo, tiene como agente infeccioso al complejo Tacaribe de la familia arenavirus Machupo y su agente transmisor es el C. callosus. Se han descrito casos o brotes espordicos de la enfermedad o verdaderas epidemias en la porcin septentrional de Bolivia. La letalidad es variable en dependencia del nmero de casos, sean epidemias o brotes espordicos. Este virus se transmite al humano ponerse en contacto con las excretas o con las secreciones bucales de los transmisores que infectan los granos de las cosechas, as como en forma de aerosoles, pues el virus se mantiene latente en el medio despus de haber sido despedazados los roedores por los medios de cultivos; tambin penetra por las lceras y excoriaciones de la piel. Se reporta la transmisin de humano a humano. El perodo de transmisin es variable, de 7 a 16 das en dependencia del estado inmunolgico del paciente. Son susceptibles todos los humanos de cual- quier edad sin distincin de sexo y deja una inmunidad protectora aunque se desconoce el tiempo de duracin de la misma. Se pueden presentar infecciones subclnicas. Cuadro clnico La forma de comienzo es gradual; la duracin media de la enfermedad es de 7 a 15 das. Se caracteriza por cefalea de moderada a gran intensidad, dolores retrooculares, congestin conjuntival, fiebre elevada de 39 C, acompaada de abundante sudoracin y estado grave de postracin. Se observan eritemas en la cara, cuello y parte superior del trax, as como petequias y equimosis. Las formas graves producen hemorragias gingivales intensas, hematemesis, melena y se describe una lesin enantemtica con petequias en el paladar blando. Son frecuentes las manifestaciones encefalopticas con delirio, estupor, obnubila- cin, temblores, convulsiones hiporreflexia osteotendinosa profunda y coma. 56 Los signos de choque son comunes y producen la muerte entre el quinto y sptimo da de la enfermedad. Diagnstico Determinacin de IgM y deteccin de anticuerpos neutralizantes por el m- todo de ELISA. Deteccin del virus mediante aislamiento viral. Estudios de inmunofluorescencia indirecta. Leucograma con tendencia a la leucopenia. Coagulograma que resulta en trombocitopenia de moderada a severa. Orina con albuminuria moderada con cilindros granulosos, as como clulas vacuoladas. Tratamiento General: encaminado al control de los roedores con medidas especficas en cada localidad. Vacunacin en experimentacin aunque con muy buenos resultados en ani- males de laboratorio. Especfico: Notificacin de los casos a las autoridades. Aislamiento estricto del paciente mientras dure el cuadro febril. Control estricto de las secreciones respiratorias, excretas, as como de la sangre del paciente. Investigacin de la fuente de infeccin y de los contactos. Medicamentoso: medidas antichoque, as como medidas generales, evitar el uso del cido acetilsaliclico y derivados. An se estudia la utilizacin de la ribavirina para los cuadros variantes de la enfermedad. Captulo 9 Fiebre hemorrgica venezolana Emilio Martnez Almeida Mara del Carmen Morales Castro La fiebre hemorrgica venezolana es tambin conocida como Guaranito. Su agente infeccioso es el complejo Tacaribe de la familia arenavirus Guaranito y es transmitida por roedores. Historia y epidemiologa Se observ por primera vez en el ao 1989 cuando se produjo un brote de fiebre con manifestaciones hemorrgicas graves en la localidad de Guaranito, con una mortalidad elevada. En 1990 se produce nuevamente un brote en la misma localidad y reas cercanas del que resultaron 104 defunciones; esta fiebre se mantiene latente y su reservorio son los roedores, ratas algodoneras Sigmodon aldoni y las de la caa de azcar Zygodontomys brevicaudas. Modo de transmisin: este virus se transmite al humano ponerse en contacto con las excretas o con las secreciones bucales de los transmisores que infectan los granos de las cosechas, as como en forma de aerosoles al mantenerse el virus latente en el entorno despus de haber sido despedazados los roedores por los medios de cultivos, tambin penetra por las lceras y excoriaciones de la piel. No se reporta la transmisin de humano a humano. El perodo de transmisin es variable, de 7 a 16 das en dependencia del estado inmunolgico del paciente. Susceptibilidad: son susceptibles todos los humanos de cualquier edad sin distincin de sexo; deja inmunidad protectora aunque se desconoce su tiempo de duracin. Cuadro clnico Comienza de manera gradual con una duracin media de 7 a 15 das. Se caracteriza por cefalea de moderada a gran intensidad, dolores retrooculares, congestin conjuntival, fiebre elevada de 39 C, acompaada de abundante su- 58 doracin y estado grave de postracin. Se pueden presentar eritemas en la cara, cuello y parte superior del trax, as como petequias y equimosis. Las formas graves producen hemorragias intensas. Se describe una lesin enantemtica con petequias en el paladar blando. Son frecuentes las manifesta- ciones encefalopticas con delirio, estupor, obnubilacin, temblores, hiporreflexia osteotendinosa profunda. Los signos de choque son comunes y conllevan a la muerte entre el quinto y sptimo da de la enfermedad. Diagnstico Determinacin de IgM y deteccin de anticuerpos neutralizantes por el m- todo de ELISA. Deteccin del virus mediante aislamiento viral. Estudios de inmunofluorescencia indirecta. Leucograma con tendencia a la leucopenia. Coagulograma que resulta en trombocitopenia de moderada a severa. Orina con albuminuria moderada con cilindros granulosos, as como clulas vacuoladas. Tratamiento General: encaminado al control de los roedores con medidas especficas en cada localidad. Vacunacin en experimentacin. Especfico: Notificacin de los casos a las autoridades. Aislamiento estricto del paciente mientras dure el cuadro febril. Control estricto de las secreciones respiratorias, excretas, as como de la sangre del paciente. Investigacin de la fuente de infeccin y de los contactos. Medicamentoso: medidas antichoque, as como medidas generales. An se estudia la utilizacin de la ribavirina para los cuadros variantes de la enfermedad. Captulo 10 Fiebre hemorrgica argentina, de Junn o Mal de los Rastrojos Jos Manuel Rivern Gonzlez Es una enfermedad infecciosa de origen viral, causada por el virus de Junn (Fig. 10.1), perteneciente al complejo Tacabire de la familia Arenaviridae; ais- lado en 1958 durante un brote severo de la enfermedad. Fig. 10.1. Virus de Junn. La fiebre hemorrgica argentina (FHA) apareci a finales de los aos 40 en la regin de la Pampa, al este de Buenos Aires, regin agrcola y ganadera ms rica de Argentina. Se detect inicialmente entre trabajadores de los campos de maz; posteriormente se han detectado brotes anuales de esta enfermedad en reas cada vez ms extensas, fundamentalmente entre los meses de marzo a octubre (otoo e invierno) (Fig. 10.2). 60 Epidemiologa El cultivo de grandes superficies de maz favoreci la multiplicacin de los roedores que sirven de hospedero y reservorio de este virus: el Callomys musculinus y Callomys laucha y aument a su vez los contactos entre los roedores y los campesinos de la regin. Los roedores excretan el virus por la orina y posiblemente otros lquidos corporales y contaminan el medio ambiente. El hombre se infecta en forma accidental al ponerse en contacto con este medio contaminado, ya sea por inha- lacin de partculas infectadas o a travs de la piel y las mucosas. Con la mecanizacin agrcola las segadoras crean un aerosol con partculas de roedores aplastados que tambin contribuye a infectar al personal que traba- ja en ellas; por tal motivo es 4 veces ms frecuente en hombres que en mujeres y el 10 % corresponde a los menores de 15 aos. La infeccin entre humanos es poco habitual. Manifestaciones clnicas El perodo de incubacin es de 7 a 11 das. La enfermedad se inicia con un perodo prodrmico con aparicin gradual o repentina de sntomas sistmicos Fig. 10.2. Distribucin de la fiebre hemorrgica argentina. 61 que pueden corresponder con cualquier sndrome febril inespecfico; predomina el inicio insidioso con fiebre continua de 39 a 40 C, escalofros, malestar, aste- nia, cefalea, dolor retroorbital, anorexia, nuseas, vmitos y dolor muscular. Los signos incluyen conjuntivitis, edema facial, enantema con vesculas farngeas, exantema de la cara, cuello y parte superior del trax, hipersensibili- dad de los muslos, poliadenopatas cervicales y petequias ms frecuentes en la regin axilar. Las manifestaciones clnicas fundamentales se ilustran en la figura 10.3. Fig. 10.3. Manifestaciones clnicas de la fiebre hemorrgica argentina. Se caracteriza por leucopenia, trombocitopenia y albuminuria. Estos signos se hacen ms intensos al final de la primera semana cuando aparece deshidra- tacin, hipotensin arterial y bradicardia relativa. Cuando se manifiestan hemo- rragia gingival, nasal, gstrica, intestinal, uterina y de vas urinarias, indican una ditesis hemorrgica grave que puede conducir al shock. Algunos pacientes pueden presentar sntomas y signos relacionados con la afeccin del sistema nervioso central, como excitacin psicomotriz, convulsiones y coma. 62 La fase aguda suele durar de 7 a 15 das. La convalecencia suele ser prolon- gada y se caracteriza por perodos de sudoracin, rubor e hipotensin postural. Diagnstico El diagnstico definitivo se realiza mediante pruebas de laboratorio. En la infeccin aguda, el incremento de inmunoglobulina M (IgM) especfica del virus o su antgeno son de importancia para el diagnstico. La respuesta de la inmunoglobulina G (IgG) es tarda por lo que resulta menos til en la fase aguda. El cido nucleico vrico tambin se puede determinar en el cuadro agudo por medio de la reaccin en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (RCP-TI). El virus puede ser aislado en la sangre del paciente durante esta etapa, as como de otros tejidos obtenidos de la necropsia si el paciente fallece. Estos estudios solo se deben realizar con las medidas de bioseguridad de nivel 4. Tratamiento Son importantes las medidas de apoyo que incluyen el equilibrio hidroelectroltico y resultan eficaces los expansores plasmticos si se utilizan al inicio. El plasma humano inmune especfico para el virus de Junn administrado durante los primeros 8 das redujo la mortalidad que antes era de 15 a 30 % a 1 % en los estudios realizados. A partir de 1979 se elabor como parte de un proyecto de investigacin internacional un don atenuado del virus que se utiliz como principio activo de la vacuna Candid I, que demostr ser segura e inmunognica, con una eficacia de 95,5 % en hombres de 15 a 65 aos de edad. 63 Bibliografa Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU. (1997-2010): Fiebre Hemorrgica del bola. Washintong [citado 2 junio 2010; actualizado 10 mayo 2010]. Disponible en: http://www.nlm.nih.gov/ medlineplus/spanish/ency/article/001339.htm Centro para el Control y la Prevencin de Enfermedades. Gobierno USA (2000-2010): Enferme- dades y afecciones; [citado 1 junio 2010; actualizado 25 febrero 2010]. Disponible en: http:// www.cdc.gov/spanish/enfermedades/dengue/viajero.htm Clifford Lane H, Anthony S Fauci (2005): Microbial Bioterrorism. 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