REVISI MAKALAH POLI NO/NOT:

Tatalaksana Farmakologis pada Gejala Vertigo

Iswandi Erwin
Pembimbing: dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S

1. Tabel lebih dibesarkan. Buat halaman dan daftar isi agar lebih mudah dibaca.
2. Jelaskan tentang jenis-jenis reseptor histamin.
3. Bagaimana jelasnya efek Betahistin terhadap reseptor Histamin (H1,H2,H3,H4).
4. Jelaskan cara kerja golongan antihistamin dan histaminik (agonis histamin) terhadap
perbaikan gejala vertigo.
5. Dikatakan reseptor GABA memiliki subtipe A (reseptor ionotropik) dan B (reseptor
metabotropik). Jelaskan lebih lanjut mengenai hal tersebut.
6. Dikatakan reseptor kanal ion Ca memiliki subtipe. Jelaskan mengenai hal tersebut.
7. Sebagai golongan penghambat kanal Ca, apa perbedaaan Flunarizine dan Cinnarizine?
8. Mengapa golongan penghambat kanal Ca, Nimodipine dan Verapamil jarang
digunakan?
9. Apa yang dimaksud dengan ontogenisitas?

Jawaban:
1. Tabel sudah dibesarkan. Halaman dan daftar isi sudah dibuat

2. Hampir seratus tahun sejak Sir Henry Dale dkk dan koleganya di Wellcome
Laboratories mengisolasi senyawa histamin dari ergot. Mereka menemukan adanya
efek stimulansia oleh histamin pada otot polos sistem pencernaan dan sistem
pernafasan, yang menyebabkan timbulnya gejala klinis vasodepresi, stimulasi
kontraktibilitas kardiak dan menginduksi shock-like syndrome ketika senyawa ini
diinjeksikan terhadap hewan coba (Dale dan Laidlaw,1910,1919).

Otak merupakan organ terakhir di tubuh yang diselidiki mengenai keberadaan
reseptor histamin di dalamnya. Hal ini terutama dipengaruhi anggapan bahwa
pemberian histamin secara sistemik dianggap tidak akan mempengaruhi otak
disebabkan adanya sawar darah otak dan dipercaya reseptor histamin intraserebral
hanya berfungsi terhadap neurotransmitter endogen yang bekerja sebagai mediator di
dalamnya.

Reseptor H1
Terdapatnya neuron histaminergik telah diidentifikasi pada beberapa area di otak.
Schwartz dkk menggunakan teknik pembuatan lesi yang disengaja untuk memprediksi
adanya neuron histaminergik (Schwartz dkk, 1975), dimana lesi unilateral pada
bundle anterior di hipotalamus lateral akan mengakibatkan berkurangnya aktivitas
histidin dekarboksilase (yang merupakan marker terhadap neuron histaminergik) pada
berbagai daerah ipsilateral di otak mencit percobaan. Adanya neuron histaminergik
juga telah dikonfirmasi oleh Watanabe dkk (1984) dimana pada akhirnya ditemukan
lokalisasi yang jelas dari neuron ini pada nukleus tuberomamilaris di hipotalamus,
yang memprojeksikan transmisinya menuju area utama lainnya di otak dan terlibat
dalam banyak fungsi esensial tubuh diantaranya regulasi siklus tidur-bangun serta
pemrosesan ingatan.

Eksistensi reseptor H1 intraserebral memberi pengertian baru terhadap beberapa
golongan obat antihistamin yang memberikan efek sedasi, bahkan pada dosis
terapeutik. Hampir semua antihistamin pada reseptor H1 memiliki komponen lipofilik
yang dapat menembus sawar darah otak, terlepas dari kemampuan beberapa obat
antihistamin jenis fexofenadine dan cetirizine yang memberi efek antihistamin
sistemik, namun memiliki kemampuan penetrasi sawar darah otak yang buruk
sehingga efek sedasi dapat dihindari.

Reseptor H2
Reseptor H2 merupakan reseptor histamin yang dahulu fungsinya belum terlalu
diketahui dengan jelas dikarenakan beberapa obat golongan anti histamin 2 tidak
dapat melewati sawar darah otak. Kini diketahui reseptor H2 merupakam reseptor
yang diaktivasi secara coupling oleh enzim adenilat siklase melalui subunit Gs.
Reseptor ini merupakan stimulan poten dari produksi cAMP, yang pada akhirnya akan
menuju kepada aktivasi dari Protein Kinase A yang berfungsi dalam proses fosforilasi
beberapa protein tertentu. Reseptor H2 tersebar pada beberapa tempat seperti saluran
pencernaan, otot polos endotel pembuluh darah, neutrofil, jantung, uterus dan juga
sistem saraf pusat. Namun begitu, secara spesifik penyebaran reseptor ini ialah pada
sel paretal saluran pencernaan, sehingga kelas obat anti reseptor H2 (AH2)
dikhususkan pada upaya pengurangan produksi asam oleh sel parietal pada saluran
pencernaan.

Prototipe AH2 salah satunya ialah cimetidine, dikembangkan oleh Smith, Kline dan
French (kini GlaxoSmithKline) pada pertengahan tahun 1960 dan dipasarkan pada
awal 1976 dan diikuti selanjutnya oleh pengembangan obat sejenis Ranitidine dengan
potensi yang lebih besar dan efek samping yang lebih ringan.

Reseptor H3
Schwartz dkk (1975) mempelajari pelepasan histamin dari neuron otak hewan coba,
dimana para peneliti ini menemukan hipotesa bahwa histamin memiliki kemampuan
untuk menginhibisi pelepasan histamin itu sendiri. Hipotesa ini dikonfirmasi dan
reseptor H3 akhirnya dikarakteristikkan sebagai autoreseptor presinaptik yang
menginhibisi sintesis dan pelepasan histamin. Reseptor H3 juga berperan sebagai
heteroreseptor terhadap neuron non histaminergik, yang memodulasi pelepasan
neurotransmitter lainnya seperti serotonin, dopamin, asetilkolin, noradrenalin dan
GABA di SSP dan perifer.

Reseptor H4
Reseptor H4 ditemukan oleh Jablonowsky dkk (2004) dimana reseptor ini tadinya
dianggap sebagai subtipe dari reseptor H3. Reseptor H4 diekspresikan pada sistem
imun terutama pada sel mast. Reseptor H4 diperkirakan mengontrol pelepasan IL-16,
dimana antagonis pada reseptor ini diperkirakan mungkin berguna untuk tatalaksana
penyakit terkait reseptor H4 seperti asma.

3. Efek Betahistin terhadap reseptor histamin:

Betahistin memiliki afinitas antagonis yang kuat terhadap reseptor H3, dimana cara
kerja betahistin utamanya ialah dilatasi otot polos endotel pembuluh darah telinga
dalam sehingga dapat mengurangi tekanan cairan yang berlebihan dan memperbaiki
sirkulasi telinga dalam.

Cara kerja Betahistin memiliki dua komponen utama. Pertama, betahistin memiliki
efek agonis terhadap reseptor H1 yang berlokasi pada pembuluh darah telinga dalam.
Hal ini akan menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas telinga dalam
sehingga memperbaiki perbedaan gradien tekanan antara endolimf dan perilimf,
keadaan yang dikenal dengan hidrops emdolimfatikus yang terjadi pada penyakit
Meniere. Cara kerja selanjutnya, dan yang lebih penting ialah efek antagonis pada
reseptor H3, dimana seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, H3 merupakan
autoreseptor inhibisi regulasi histamin dan heteroreseptor inhibisi bagi pelepasan
asetilkolin, norepinefrin dan serotonin dari ujung saraf. Peningkatan jumlah histamin
dari ujung saraf histaminergik akan menstimulasi reseptor yang menjelaskan efek
vasodilatasi sekunder terhadap pembuluh darah telinga dalam. Sementara, beberapa
pendapat lain mengatakan peningkatan level serotonin di brainstem yang diinduksi
oleh hambatan H3 akan menghambat aktivitas nukleus vestibularis.

Beberapa efek samping terkait pemakaian betahistin telah dilaporkan, antara lain
nyeri kepala, insomnia hingga gatal dan ruam yang diakibatkan oleh peningkatan
level histamin pada tubuh pasien yang mengkonsumsi obat ini. Kontraindikasi
pemberian betahistin umumnya pada pasien feokromositoma dan pasien asma berat.

4. Efek perbaikan gejala vertigo oleh obat obatan yang bekerja pada reseptor histamin.

Telah dibahas sebelumnya, bahwa histamin merupakan salah satu neurotransmitter
yang terdistribusi pada bekerja pada berbagai reseptor nya di seluruh tubuh. Reseptor
yang berperan dalam proses keseimbangan sejauh ini ialah reseptor H1 yang dominan
berada di sistem serebral dan mengelompok pada nukleus tuberomamilaris hipofisis
dan merupakan bagian dari Ascending Reticular Activating System (ARAS) yang
merupakan jaras sistem penggalak kewaspadaan yang terdiri dari berbagai inti yang
memproyeksikan neurotransmitter secara simultan. Reseptor H1 dalam hal ini
merupakan reseptor eksitatorik sistem saraf pusat yang juga terdapat pada nukleus
vestibularis. Sistem inilah yang dimanfaatkan oleh golongan obat-obatan antihistamin,
yang merupakan salah satu dari golongan supresan vestibular selain antikolinergik
dan benzodiazepin, dimana supresan vestibular dianggap bermanfaat untuk
menginhibisi firing discharge yang terjadi selama terdapat keluhan vertigo fase akut.

Sedangkan golongan reseptor lainnya ialah golongan reseptor H3, yang pada awalnya
diduga memiliki kesamaan fungsi seperti H1 (namun distribusi anatomis yang
berbeda, yaitu dominansi di sistem vestibularis), namun kini diketahui aktivasi
reseptor H3 akan memodulasi aktivitas H1 dan beberapa neurotransmitter lainnya.
Sistem ini dimanfaatkan oleh obat golongan agonis histamin (histaminik) dengan
prototipe obatnya yaitu betahistin. Pada dasarnya sifat betahistin ialah efek agonis
terhadap H1 dan antagonis terhadap H3, sehingga level histamin akan meningkat dan
terjadi vasodilatasi pembuluh darah telinga dalam. Betahistin umum disediakan dalam
dua sediaan garam, yaitu garam mesylate dan garam dihydrochloride. Secara umum,
garam HCl dianggap memiliki metabolit aktif yang lebih banyak sehingga memiliki
efikasi lebih baik (perlu dicatat bahwa efek samping yang bersifat histaminergik juga
lebih sering dilaporkan pada penggunaan garam HCl), namun hingga kini belum ada
penelitian lebih lanjut yang membandingkan dua preparat ini.

5. Dua jenis subunit reseptor GABA

Bowery dkk (1970) mengidentifikasi GABA pada saraf terminal perifer dan mencatat
bahwa aplikasi GABA mengurangi cetusan pelepasan noradrenalin. Aksi ini
menyerupai kerja Baclofen, suatu derivat asam butanoat yang kemudian ditemukan
sebagai agonis pada reseptor GABA-B, sedangkan protototipe agonis GABA-A ialah
golongan benzodiazepin. GABA memproduksi inhibisi neuronal dengan cara
berikatan dengan reseptor terkait membran, yang terdiri dari 2 tipe yaitu kanal ion
terkait ligan (reseptor ionotropik) yaitu reseptor GABA-A dan GABA-C, dan yang
kedua ialah reseptor metabotropik yang merupakan reseptor terkait G-protein yaitu
GABA-B.

Reseptor GABA-A yang bersifat ionotropik merupakan bagian dari superfamili
nikotinoid dari ligand gated ion channel yang ditemukan oleh Le Novere dkk,
termasuk diantaranya reseptor nikotinik, reseptor striknin dan reseptro serotonin.
Golongan GABA ionotropik terbagi menjadi 2 superfamili, GABA-A dan GABA-C,
yang digolongkan berdasarkan kemampuan mereka membentuk reseptor heteromerik
(GABA-A) dan reseptor homomerik (GABA-C). Baik reseptor GABA-A maupun
GABA-C merupakan reseptor GABA terkait kanal ion Klorida yang menyebabkan
inhibisi neuronal firing.
Sedangkan reseptor GABA B merupakan reseptor metabotropik transmembran yang
berhubungan terhadap kanal Kalium (K) melalui protein G. Perubahan konsentrasi K
dapat menyebabkan hiperpolarisasi pada akhir potensial aksi. Stimulasi pembukaan
ion K juga membawa keseimbangan potensial dari ion K, yang mencegah pembukaan
kanal Na, pembukaan Voltage Dependent Calcium Channel (VDCC) dan mencegah
pelepasan potensial aksi.

GABA (gamma-aminobutyric acid) merupakan neurotransmitter inhibitor utama pada
otak yang penting dalam keseimbangan antara eksitasi neuronal dan inhibisi yang
penting untuk fungsi otak yang normal. GABA terdapat pada sekitar 40% dari semua
neuron. Eksitasi yang terlalu rendah ataupun inhibisi yang terlalu besar dapat memicu
rasa ngantuk, depresi, berkurangnya tekanan darah, hingga sedasi dan koma.
Sebaliknya, eksitasi yang terlalu besar ataupun inhinbisi yang berkurang dapat
memicu kejang, cemas, meningkatnya tekanan darah, gaduh-gelisah hingga insomnia.
Tingkat ketidakseimbangan yang ekstrim dapat mengakibatkan kematian. Pemulihan
keseimbangan antara eksitasi dan inhibisi merupakan target utama dari terapi yang
melibatkan inhibisi neuronal yang menyangkut reseptor GABA.

GABA bekerja melalui suatu negative feedback system yang memblok transmisi
sinyal dari satu sel ke sel lain. GABA dibentuk secara in vivo melalui jalur metabolik
yang disebut dengan GABA shunt. Langkah awal siklus ini ialah pembentukan alfa
ketoglutarat yang dibentuk dari metabolisme glukosa melalui siklus kreb. Alfa
ketoglutarat kemudian ditransmisikan oleh alfa ketoglutarat transaminase (GABA-T)
membentuk Glutamat, suatu prekursor GABA. Glutamat pada akhirnya
didekarboksilasi membentuk GABA dengan enzim Glutamic Acid Dekarboksilase
(GAD). GAD diekspresikan dalam neuron GABAergik pada jaringan perifer. GABA
paling banyak terkonsentrasi di substansia nigra dan nukleus globus palidus dari
ganglia basalis, dikuti oleh hipotalamus, periaquaductal central gray matter dan
hipokampus.

6. Subtipe Kanal ion Ca.

Di dalam neuron, kadar ion Ca memegang peranan penting dalam berbagai proses
seluler seperti mengontrol pertumbuhan dan degenerasi sel, mempertahankan
integritas sitoskeletal, rangsangan membrana, eksositosis dan aktifitas sinaps juga
mengatur fungsi sel saraf. Dalam keadaan proses normal, ion Ca intraseluler akan
meningkat kadarnya untuk memulai berbagai proses seluler kemudian setelah proses
selesai keadaan akan kembali normal.

Berbagai mekanisme homeostasis ion Ca untuk mempertahankan kadar ion Ca
intraseluler dan ekstraseluler ialah melalui:
1. Pintu voltase
2. Pintu Reseptor/ Ligan
3. Pompa Ca
4. Na-Ca Exchanger
5. Membrane depolarization
6. Ca buffering
7. Ca sequestration oleh mitokondria
8. Ca sequatration oleh retikulum endoplasma
9. Ca flux melalui membran dengan efek potensial transkripsi asam nukleat
Diantara mekanisme diatas, penghambat kanal Ca bekerja pada kanal Ca, yang
merupakan kanal ion dengan permeabilitas seletif terhadap ion Ca. Secara umum kanal
Ca dibagi 2 yaitu:
a. Voltage Dependent Calcium Channel
- Kanal tipe L (Longlasting) atau dikenal dengan reseptor DHP
Teraktivasi oleh voltase tinggi, terdapat pada otot skeletal, otot polos, osteoblas,
miosit sel otot jantung di ventrikel, sel dendrit di neuron kortikal.

- Kanal tipe P/Q (Purkinje)
Teraktivasi oleh voltase tinggi, terdapat pada sel Purkinje di lapisan granular
serebellum.

- Kanal tipe N (Neural)
Teraktivasi oleh voltase tinggi, terdapat pada sel susunan saraf pusat dan perifer

- Kanal tipe R (Residual)
Teraktivasi oleh voltase sedang, terdapat pada lapisan granular Serebelum

- Kanal tipe T (Transient)
Teraktivasi oleh voltase rendah, terdapat pada sel miosit jantung dan sel lainnya
yang memiliki fungsi pacemaker dan osteosit jaringan tulang.

b. Ligand Dependent Calcium Channel
- Reseptor IP3
- Reseptor Ryanodine
- Two pore Channel
- Cation Channel

7. Beda Flunarizin dan Cinnarizine
Terdapat beberapa bukti klinis bahwa penghambat kanal Ca dapt berguna untuk
tatalaksana vertigo, namun obat obatan ini lebih sering digunakan oleh klinisi Eropa
dibandingkan klinisi di Amerika. Interpretasi positif dari beberapa penelitian ini ialah
penghambat kanal Ca bekerja baik pada sistem saraf sentral maupun perifer, dengan
efek supresi vestibular melalui hambatan kanal Ca.

Terdapat beberapa bukti klinis bahwa hambatan terutama bekerja pada kanal Ca tipe
L (Zidanic, Fuchs dkk,1995). Pada sistem perifer, Perin dkk melaporkan pada katak
percobaan, semua jenis pengobatan kanal Ca akan mengurangi resting rate evoked
potensials activity, termasuk diantaranya nifedipine, nimodipine dan verapamil.
Mengurangi resting rate akan mengurangi nistagmus spontan dan mengurangi evoked
activity berkorelasi dengan berkurangnya gejala vertigo yang diinduksi gerakan. Para
peneliti ini mengemukakan dugaan bahwa kanal tipe L memiliki keterlibatan dalam
transmisi sinaptik sel rambut dan reseptor lainnya yang terlibat dalam afferent firing.

Pada sistem sentral, Serafin dkk (1991) telah mendemonstrasikan eksistensi dari kanal
high threshold tipe L dan tipe N dan low threshold tipe T pada nukleus vestibularis.
Kekurangan dari obat golongan ini ialah efek supresan vestibular yang ditimbulkan
tidak bersifar selektif vestibular. Penghambat kanal Ca juga memiliki efek lain selain
terhadap keseimbangan. Golongan obat ini umumnya merupakan agen inotropik
negatif, yang artinya obat ini mengurangi kekuatan pompa jantung. Beberapa
diantaranya juga bersifat anti apoptotik,yang mengurangi kematian sel terprogram.
Namun terdapat kekurangannya ialah beberapa pendapat yang mengatakan bahwa
golongan obat ini meningkatkan resiko kanker.

Pada penelitian Syst-Euro, nitrendipin, sebuah golongan penghambat kanal Ca
golongan dihidropiridin bersifat kardioprotektif dan juga mengurangi prevalensi
demensia hingga 50%. Nimodipine juga dilaporkan meningkatkan kognisi belajar
dalam penggunaannya (Kowalska,1994). Dihidropiridin lainnya ialah amlodipine,
felodipine, nicardipine, dan nifedipin long acting-slow release(oros). Nimodipine dan
verapamil juga merupakan obat yang digunakan dalam mencegah migren.

Cinnarizine

Cinnarizine merupakan salah satu penghambat kanal Ca, dengan beberapa efek kerja
lain. Cinnarizine memiliki efek antihistamin reseptor H1, juga mengantagonis kerja
noradrenalin, nikotin dan angiotensin. Turner dkk (2006) melaporkan cinnarizine juga
bersifat antiserotonergik dan antidopaminergik. Dikarenakan obat ini memiliki banya
aksi kerja, cukup sulit menentukan efek positif mana yang mendominasi dalam efek
supresan vestibular.

Pianese dkk(2002) menemukan bahwa Cinnarizine efektif untuk vertigo perifer.
Doweck dkk (1994) menemukan Cinnarizine mengurangi refleks Vestibulookular
dalam 10% tes rotasi. Dosis umum yang digunakan ialah 12.5 mg sebanyak 3 kali
sehari. Efek samping yang umum terjadi ialah mengantuk. Scholtz dkk (2004)
melaporkan hasil yang baik yang didapatkan dengan penggunaan Cinnarizine dan
Dimenhidrinat pada vertigo berat.

Dimenhidrinat ialah kombinasi difenhidramine dan 8-chlorotheophylline, senyawa
stimulansia yang mirip dengan kafein. Pytel dkk (2007) melakukan uji klinis yang
sama dan terkontrol dan menemukan kombinasi 20:40 dari senyawa diatas dianggap
lebih efektif dibandingkan Cinnarizine 50 mg tunggal dan plasebo, yang hasil ini
kembali dikonfirmasi kebenarannya oleh Hahn dkk (2008). Secara umum, terdapat
bukti klinis substansial bahwa Cinnarizine memiliki kegunaan dalam supresan
vestibular.

Flunarizine

Flunarizine merupakan derivat Cinnarizine terfluorinasi yang memiliki potensi dan
waktu paruh yang lebih lama. Flunarizine telah dipelajari di Eropa secara ekstensif.
Lee dkk (1986) melaporkan bahwa flunarizine merupakan supresan labirin yang kuat
dari studi kasus pada 10 personil militer. Peak velocity dari fase lambat nistagmus dan
refleks terkait vestibulo-okular berkurang hingga 70% setelah 2 jam paska ingesti.
Efek samping mengantuk timbul pada sekitar 5% kasus. Efek samping lainnya ialah
terkait parkinsonisme diinduksi obat. Dosis umum yang dipakai ialah 5-10 mg per
hari.

8. Penggunaan Nimodipine dan Verapamil pada gejala vertigo.

Nimodipine ialah 1,4 dihydropyridine yang secara selektif memblok kanal Ca tipe L,
yang dewasa ini merupakan obat yang dianggap cukup aman dan sering digunakan
terhadap defisit neurologis yang diakibatkan oleh vasospasme pada perdarahan
subarachnoid. Mekanisme manfaat nimodipine pada pasien belum diketahui dengan
jelas, namun diperkirakan kemampuan vasodilatasi dan efek langsung terkait
pencegahan overload Ca intrasel yang bertanggung jawab terhadap kerusakan seluler
dengan aksi kerja pada kanal Ca tipe L sensitive voltage. Penggunaan nimodipin akan
meningkatkan tingkat adenosin plasma, yang diketahui sebagai komponen vasodilator
dengan waktu paruh biologis pada sirkulasi serebral manusia. Terdapat juga beberapa
bukti klinis yang menyatakan bahwa nimodipine memiliki efek neuroprotektif
terhadap iskemia dengan cara masuk ke dalam sel dan menghambat influks ion Ca
eksesif yang masuk ke dalam mitokondria sel.

Peningkatan aktivitas fibrinolitik juga diobservasi pada pasien dengan perdarahan
subarachnoid yang disebabkan oleh aneurisma yang diterapi dengan nimodipine. Hal
ini mungkin disebabkan penurunan tingkat plasminogen activator-inhibitor yang
diinduksi oleh nimodipine. Data ini juga memberikan informasi bahwa nimodipine
bekerja sebagai analog tissue plasminogen activator yang peranannya cukup banyak
pada gangguan pendengaran sensorineural kronis.

Penggunaan off label dari nimodipine pada tatalaksana gangguan vestibular perifer
didukung oleh berbagai data eksperimental dan bukti klinis bahwa kanal Ca yang
terdapat pada sistem vestibular perifer predominan merupakan kanal tipe L.
Efek dari beberapa agonis kanal Ca dan antagonis kanal Ca pada nerve firing rate
yang telah diisolasi dari preparat kanalis semisirkularis katak. Hal ini mungkin
diakibatkan oleh efek nimodipine yang potensial mengurangi nistagmus spontan yang
disebabkan oleh abnormal resting discharge pada sel rambut vestibular, yang
diinduksi oleh peningkatan tekanan pada endolimf. Neuron yang berada di nukleus
vestibularis medialis pada brainstem akan menunjukkan perubahan adaptif pada
respons firing rate yang berkorelasi dengan vestibulookular gain (rasio evoked eye
velocity terhadap input head velocity). Neuron pada nukleus medialis ini akan
mengekspresikan kanal Ca tipe L, T dan N. Penghambat kanal Ca juga dapat
mempengaruhi refleks vestibulo okular yang bergantung pada peran fungsional
subtipe kanal dalam tiap tiap sinaps.Firing rate response pada neuron di nukleus
vestibular medialus berkurang oleh peningkatan Ca ekstraseluler dan meningkat
dengan berkurangnya Ca ekstraseluler ataupun dengan antagonis calcium dependent
potassium channels dan kanal Ca tipe N dan T.

Apabila digunakan pada pasien usia tua dengan gangguan serebrovaskular kronis,
nimodipine akan meningkatkan proses belajar dan memori kognitif yang juga
memegang peranan penting dalam proses kompensasi vestibular. Kanal Ca tipe L
telah dideskripsikan pada sistem auditori perifer dari berbagai spesies dan kanal ini
secara primer memediasi pelepasan neurotransmitter dari sel rambut. Difusi dari
nimodipine ke skala timpani pada koklea akan meningkatkan threshold secara
signifikan, mengurangi amplitudo dan peningkatan latensi pada potensial aksi yang
terjadi secara reversibel.

Lebih lanjut, telah diketahui kini bahwa mobilitas dari sel rambut bagian luar pada
organ korti akan dihambat oleh adanya nimodipine yang memiliki fungsi protektif
pada stimulasi mekanis abnormal yang diakibatkan oleh hidrops tekanan pada struktur
koklea. Kekurangan nimodipine ialah kurangnya penelitian uji klinis terhadap obat ini
dan mahalnya sediaan obat dibandingkan dengan vestibular supresan lainnya.


Verapamil

Verapamil merupakan penghambat kanal Ca dihidropiridine terhadap kanal tipe L,
yang mirip dengan golongan penghambat kanal Ca lainnya.
Verapamil umumnya efektif terhadap migren, namun diperlukan waktu sekitar 2
minggu terhadap penyesuaian tubuh terhadap obat ini. Verapamil juga dianggap
efektif terhadap penyakit Meniere, walaupun hal ini belum dibuktikan dengan uji
klinis terkontrol.

Sekitar 50% pasien yang menggunakan verapamil mengalami konstipasi. Kadang
verapamil menurunkan menurunkan tekanan darah, namun secara umum ini bukan
merupakan hal yang besar jika dimulai secara perlahan. Sekitar 1% pasien yang
mendapat verapamil mengalami palpitasi, sehingga dianggap kurang disukai pada
pasien diatas usia 55 tahun.
Beberapa pendapat menyatakan verapamil meningkatkan resiko kanker kolon, namun
hal ini mungkin disebabkan oleh efek samping konstipasi verapamil. Penggunaan
verapamil bersamaan dengan simvastatin sebaiknya dihindari, dimana verapamil akan
meningkatkan tingkat simvastatin plasma, sehingga perlu dilakukan penyesuaian
dosis simvastatin (dikurangi 10 mg). Statin juga akan meningkatkan bioavailabilitas
verapamil sehingga perlu dilakukan pengurangan dosis verapamil. Dosis penggunaan
verapamil berkisar hingga 120 mg hingga 240 mg perhari,preparat sustained release.

9. Ontogenisitas
Ontogenisitas berasal dari bahasa Yunani , ontos dan geny yang berarti asal dan
perkembangan dari suatu individu atau organ. Dikenal juga dengan morforgenesis.