Anda di halaman 1dari 31

METABOLISME

XENOBIOTIK
Xenobiotics ( Xenos = strange) are
compounds that are foreign to the body.
It includes drugs, food additives,
pollutants etc.
Understanding how xenobiotics are
handled at the cellular level is important
in learning how to cope with the chemical
attack.
Xenobiotics prodrugs or procarcinogens
X E N O B I O T I K

Senyawa yang asing bagi tubuh:

1. obat-obatan

2. karsinogenesis kimia

3. ber-macam macam senyawa
yang berada disekitar kita ,
misal : insektisida, polutan


METABOLISME XENOBIOTIK
Terutama terjadi di hati dan kadang kadang
xenobiotik diekskresi tanpa mengalami
perubahan.

FASE 1 : proses HIDROKSILASI dengan enzim
monooksigenase atau sitokrom P 450

RH + O2 + NADPH + H
+
R-0H + H20 + NADP

RH : obat, karsinogen, polutan, steroid, sejumlah
lipid




Sitokrom P450 ( mengandung monooksigenase ) :
terutama didapatkan di retikulum endoplasma
Sitokrom P450 juga berperan pada reaksi :

1. Deaminasi 4. Epoksidasi
2. Dehalogenasi 5. Peroksigenasi
3. Desulfurasi 6. Reduksi

Hidrolisis yang dikatalisis oleh esterase dan reaksi
yang dikatalisis oleh flavin ( flavoprotein ) yang
mengandung monooksigenase dan bukan sitokrom
P450 juga terjadi pada fase 1.


Sit. P450 ter-reduksi Sit. P450 teroksidasi

RH + O2 R OH + H20




Fase 1
1. mengubah xenobiotik bentuk inaktif menjadi aktif
biologik (contoh : berasal dari prodrugs atau
prokarsinogens )
Konjugasi akan mengubah produk aktif menjadi
bentuk inaktif atau kurang aktif kemudian diekskresi
via urine atau empedu
2. mengubah bentuk aktif menjadi inaktif atau kurang
aktif sebelum proses konjugasi.

Pada keadaan lain ( kasusnya sedikit ) : 3. konjugasi akan
meningkatkan aktifitas biologik xenobitik.

D E T O K S I KA S I : kadang kadang digunakan untuk isti-
lah metabolisme xenobiotik. Istilah ini kurang tepat sebab
pada beberapa kasus metabolisme xenobiotik akan
meningkatkan aktifitas dan toksisitasnya




FASE 2 : Hidroksilasi pada fase 1 diubah menjadi
proses konjugasi dengan : asam
glukuronat, sulfat, glutation, atau oleh
asetilasi dan metilasi .


Tujuan fase 1 dan 2 : untuk meningkatkan
polaritas ( kelarutan dalam air )
sehingga dapat diekskresi via
urine atau empedu.






SIT0KROM P 450
dikenal ada 3 famili : CYP1, CYP2
dan CYP3


1. Adanya 150 isoform ----+ perlu nomenklatur
contoh : CYP1A1 , gen nya : CYP1A1
CYP3A untuk metabolisme obat , banyak
didapatkan di hati dan usus

2. Merupakan hemoprotein

3. Tersebar di spesies lain misal bakteria.

4. Paling banyak di hati dan eritrosit : di retikulum
endoplasma .
Di adrenal didapatkan juga di mitokondria (selain
retikulum endoplasma) yang menggunakan
adrenodoksin reduktase ( flavoprotein yang terkait
NADPH ) dan adrenodoksin ( protein non heme
dengan Fe dan sulfur )

5. Elektron ditransfer dari NADPH ----+
NADPH sit. P450 reduktase ---+ ke sit. P450.
Sitokrom b5 hemoprotein yang ditemukan di
retikulum endoplasma diduga terlibat
sebagai donor elektron .

6. Lipid juga merupakan komponen dari
sistim CYP yaitu fosfatidilkholin
7. Induksibel
Antikoagulan : WARFARIN, DICUMAROL mencegah
pembekuan darah. FENOBARBITAL obat epilepsi yang
mampu menginduksi CYP2C9 ( hipertrofi retikulum
endoplasmik sehingga terjadi peningkatan CYP2C9 sampai
4-5 X selama 4-5 hari ) . Akibatnya warfarin akan lebih
cepat di metabolisme dibanding sebelumnya .
Bila fenobarbital di stop sedangkan dosis warfarin
ditingkatkan ----+ risiko perdarahan , sebab CYP2C9 akan
menurun sewaktu fenobarbital dihentikan.

Etanol menginduksi CYP2E1 dan akan terjadi peningkatan
risiko kanker bila seseorang terpapar komponen tembakau
( bahan karsinogen ) yang dihisap.


8. CIP1A1 terlibat metabolisme PAH ( polycyclic
aromatic hydrocarbons ) sehingga CYP1A1
awalnya disebut AHHs ( aromatic hydrocarbon
hydroxylases ). AHHs penting dalam proses
karsinogenesis.

Contoh : Di paru enzim ini dilibatkan dalam
perubahan PAHs inaktif ( prokarsinogen ) yang
dihirup perokok menjadi karsinogen aktif
oleh reaksi hidroksilasi. Pada perokok kadar
AHHs lebih tinggi dibanding non perokok.
Enzim AHHs meningkat pada plasenta
wanita hamil yang merokok , potensial untuk
mengubah PAH menjadi bentuk aktif,
sehingga fetus bisa terpapar






9. Adanya bentuk polimorfik ( isoform genetik ) dari

sitokrom P450 (CYP). Polimorfik dari CYP2D6

menunjukkan aktifitas katalitik yang rendah.

CYP2D6 berperan pada metabolisme :

DEBRISOQUIN ( obat antihipertensi ) dan

SPARTEIN ( obat antiaritmia dan oksitosik ).

Afinitas katalitik yang rendah akan berakibat

terjadinya akumulasi obat dalam tubuh .










Polimorfik dari CYP2A6 tidak mampu memetabolisme
nikotin menjadi konitin , nampaknya sebagai proteksi
untuk tidak terjadi ketergantungan tembakau pada
perokok. Sedikit merokok diduga oleh karena kadar nikotin
diotak dan darah tetap tinggi . Polimorfik CYP2A6 mungkin
dapat digunakan sebagai jalan baru untuk mencegah dan
mengobati perokok


POLIMORFISME yang berkaitan dengan metabolisme obat
dapat terjadi pada : enzim, transporter, dan reseptor


10. Adanya spesifisitas terhadap substrat yang tumpang
tindih yang beraksi pada xenobiotik dan senyawa
endogen : steroid tertentu , eikosanoid , asam lemak dan
retinoat

5 TIPE REAKSI FASE 2
1. GLUKURONIDASI

UDP-glucose UDP- glucuronic acid



UDP-glucuronic acid Xenobiotic monoglucuronide
+ xenobiotic + UDP


UDP-glucuronic acid Xenobiotic diglucuronide
+ +
xenobiotic monoglucuronide UDP
UDP-glucose dehydrogenase
2NAD+ 2NADH + 2H+
UDP-glucuronosyl transferase
UDP-glucuronosyl transferase
Glucuronosyl transferase berada diretikulum endoplasmik
dan sitosol

SUBSTRAT : 2 asetilaminofluoren ( karsinogen ), anilin, asam
benzoat, fenol, meprobamat, banyak steroid

2. SULFASI ( SULFATION )
Donor sulfatnya adalah PAPS ( adenosine 3-phosphate-5-
phosphosulfate ), sehingga disebut active sulfate .
SUBSTRAT : alkohol, arilamin, fenol .

3. KONJUGASI DENGAN GLUTATION ( G S H )
gamma glutamylcysteinyl glycine .
Glutation merupakan tripeptida terdiri : glutamat, sistein,
glisin.

R + GSH R- S- G

R : xenobiotik elektrofilik yang potensial toksik
( karsinogen tertentu )
- Glutation S transferase : banyak didapatkan
di sitosol hati dan menunjukkan spesifisitas
terhadap substrat

- Glutation = GSH = grup sulfhidril dari sistein
merupakan bagian yang paling berperan
pada molekul

Glutation S transferase
4. ASETILASI ( ACETYLATION )

X + Asetil koA Asetil-X + koA

- Enzim terutama didapatkan di sitosol hati.
- Adanya tipe polimorfik dari enzim sehingga bisa bersifat
asitilator lambat atau cepat , sehingga mempengaruhi
pembersihan obat dalam darah.
Contoh : isoniazid ( INH ), obat tuberkulosis bila di asetilasi
lambat, maka dapat terjadi efek toksik.

5. METILASI : sedikit xenobiotik yang di metilasi oleh
adanya enzim metiltransferase
Asetiltransferase

H2O Pi + PPi

L-metionin + ATP S Adenosil-L- metionin
( metionin aktif ) -------+
---+ donor metil
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ENZIM
YANG MEMETABOLISME XENOBIOTIK
1. Aktivitas berbeda pada setiap spesies .
Kemungkinan daya toksik atau
karsinogenitasnya tidak dapat diperhitungkan
terhadap spesies lain .
2. Aktifitas berbeda pada setiap individu
nampaknya banyak disebabkan oleh faktor
genetik

L-metionin
Adenosiltransferase



3. Aktifitas dari beberapa enzim bervariasi sesuai
dengan umur dan jenis kelamin

4. Adanya sifat enzyme induction

5. Metabolit dari xenobiotik tertentu mampu
menghambat atau merangsang aktifitas enzim.
Berpengaruh pada dosis obat yang diberikan

6. Berbagai penyakit misal : sirosis hepatis dapat
berpengaruh pada aktifitas enzim yang
memetabolisme obat . Perlu penyesuaian dosis
bermacam obat pada keadaan tersebut.

FUNGSI GLUTATION ( GSH )

1. Proteksi sel dari radikal bebas

2. Pada transport membran.

3. Detoksifikasi xenobiotik
1. PROTEKSI SEL DARI RADIKAL
BEBAS
A. NADPH + H
+
G S S - G 2 H 2 0

FAD Se



2H N A D P
+
2 G - S H H 2 O 2

Selenium pada glutation peroksidase ( glutathione
peroxidase ) adalah sebagai grup prostetik. Enzim
ini berperan mengkatalisis H2O2 dan hidroperok
sida lipid sehingga terjadi proteksi dari eritrosit dan
membran lipid melawan oksidasi peroksida
Pentose
Phosphate
Pathway
Glutathione
Reductase
Glutathione
Peroxidase







2. Transport asam amino tertentu lewat membran
ginjal






Amino acid + GSH Gamma glutamyl amino acid
+ cysteinylglycine

Asam amino dihidrolisis dari kompleks dan GSH disintesis
kembali dari cysteinylglycine

GTT : di membran sel tubulus ginjal, sel kelenjar empedu,
retikulum endoplasmik hepatosit.
GTT : mempunyai nilai diagnostik karena disekresikan ke
darah dari sel hepar pada penyakit hepatobilier.


Gamma Glutamyltransferase ( GTT)
3. EFEK TOKSIK DARI METABOLISME XENOBIOTIK

cyt P450 GSH S transferase or epoxide hydrolase




xenobiotik
xenobiotik
Nontoxic metabolite reactive metabolite
Covalent binding
to macromolecules
Hapten Mutation Cell injury
Antibody production
Cancer
Cell injury








1. Makromolekul : DNA, RNA dan protein ( contoh : pengikatan
kovalen terhadap enzim fosforilasi oksidatif atau enzim yang
mengendalikan permeabilitas membran plasma ) ----+ kematian sel


2. HAPTEN : Xenobiotik mengikat protein akan mengubah
antigenisitasnya . Hapten tidak mampu membentuk
antibodi namun mampu mengikat dan merusaknya.
3. Reaksi karsinogen kimia dengan DNA ------+ KARSINOGENESIS
KIMIA .
Benzo alfa piren disebut sebagai karsinogen inderek setelah
diaktifasi oleh monoogsigenase di retikulum endoplasmik.
Senyawa alkil ( Alkylating agent ) disebut sebagai karsinogen direk ,
karena bereaksi langsung dengan DNA.



R + GSH R- S- G
Glutation S transferase

R : xenobiotik elektrofilik yang
potensial toksik
( karsinogen tertentu )
Prokarsinogen


Epoxide Dihydrodiol

-C - C - + H2O - C - C -

O HO OH

Senyawa reaktif tinggi, mutagenik Senyawa reaktif rendah
dan / atau karsinogenik metabolit nontoksik





















monooksigenase
Epixode hydrolase

MERCURI ( Hg )
1. Mampu berkompetisi dengan molekul lain untuk
mengambil S ( sulfur ) sehingga S terikat Hg.
S didapatkan pada Hb ( CHFeNOS ), enzim dan
protein

2. Mampu mengikat antibodi yang mengandung S
sehingga dapat merusak sistem pertahanan
tubuh terhadap penyakit.

3. Mampu mengikat SH dengan akibat
pengangkutan S pada usus dan ginjal terganggu







4. Menurunkan penyediaan glutation tubuh
Glutation digunakan pada sel neuron, hati untuk
detoksikasi logam berat.


5. Menurunkan glutation peroksidase dan glutation
reduktase
METALLOTHIONEIN
- Protein pengikat logam dengan berat molekul 3500-14000
dalton yang kaya sistein. Pengikatan via grup tiol dari
residu sistein .

- Fisiologik mampu mengikat zinc, copper, namun juga
kadmium, silver dan Hg.

- Ditemukan metallothionein 1,2 : hampir semua jaringan
dan 3 dan 4 : jaringan spesifik.
Metallothionein didapat di otak dikaitkan dengan perbaikan
otak dan penyakit Alzhheimer.

Fungsi : 1. detoksikasi logam berat : Cd, Ag, Co, Hg
2. melawan reactive oxygen species ( ROS ) dan
senyawa alkil