DCEM1 Pharmacologie Chapitre 1 Mecanismes D Action Des Medicaments Septembre 2005

Facult de Mdecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Gnrale DCEM1 2005/2006
Mcanismes daction des mdicaments - C. Loichot et M. Grima - Mise jour : septembre 2004

1

Chapitre 1: MECANISMES DACTION DES MEDICAMENTS
comment caractriser la liaison mdicament-rcepteur ?

Objectifs:
Savoir dfinir un rcepteur et le caractriser.
Savoir dfinir et caractriser un agoniste et un antagoniste.
Etre capable de dcrire et interprter une courbe dose-rponse.
Utiliser la quantification de leffet pharmacologique pour comparer entre elles, les diffrentes
spcialits au sein dune mme famille thrapeutique.

Pour atteindre les objectifs, il est ncessaire de connatre, comprendre et matriser les
mots cls suivants : (mots cls souligns dans le texte)

activit intrinsque
affinit
agoniste
agoniste entier, agoniste partiel
antagoniste
antagoniste activit intrinsque ou agoniste partiel
antagoniste comptitif
antagoniste non comptitif
Bmax
DE 50
dpendance
dose-dpendant
dose-rponse
effet pharmacologique
effet thrapeutique
effets indsirables
efficacit
IC
50
, Ki
K
D
constante de dissociation
ligand
pharmacodpendance
puissance
rcepteur
slectivit
spcifique
tolrance


2

Plan

Introduction

1. Quantification de la liaison au rcepteur
1.1. Diffrents types de rcepteurs
1.2. Donnes thoriques de la liaison au rcepteur
1.3. Approche exprimentale : caractrisation dun rcepteur par technique de liaison
spcifique au rcepteur (binding)

2. Approche exprimentale fonctionnelle : courbe dose-rponse
2.1. Pour un agoniste
- agoniste entier, agoniste partiel
- notion de puissance et defficacit
2.2. Pour un antagoniste
- comptitif
- non comptitif
- activit intrinsque
3. Slectivit
4. Variabilit de la rponse pharmacodynamique
4.1. Tolrance

4.2. Pharmacodpendance


3
Introduction
Leffet dun mdicament est li linteraction du mdicament avec son site daction, qui est
gnralement un rcepteur mais qui peut aussi tre une enzyme, une protine de transport, un canal
ionique ou un lment non encore identifi. Linteraction entre le mdicament et son site daction
implique une reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes, le mdicament doit avoir une certaine
affinit pour son site daction.

Les diffrentes cibles des mdicaments sont :
Des rcepteurs : ex : les antiscrtoires gastriques sont des antagonistes des rcepteurs
histaminiques H2,
Des enzymes : ex inhibition de lenzyme de conversion de langiotensine par les IEC,
inhibition de lHMGcoA rductase par les statines.
Des protines de transport : elles permettent le transport des ions et petites molcules
travers les membranes cellulaires (ex : transport du glucose, des ions Na
+
..). Ex : inhibition
de la Na
+
/K
+
ATPase par la digoxine, inhibition de la H
+
/K
+
ATPase (dite pompe protons)
par les inhibiteurs de la pompe protons tels que lomprazole.
Certains mdicaments agissent par interaction physicochimique : par exemple action
osmotique des laxatifs osmotiques
Des agents pathognes tels que les virus, les champignons, les bactries, parasites, les
mdicaments agissent sur des cibles spcifiques de ces agents tels que des enzymes, des
rcepteurs : ex les inhibiteurs de la transcriptase inverse du virus VIH.

Linteraction du mdicament avec son site daction va entraner, via des mcanismes de signalisation
intracellulaire, un effet pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule, dun organe isol (ex :
contraction dartre isole, ) ou de lorganisme entier (ex : augmentation de la pression artrielle).
Cet effet pharmacologique est suivi gnralement dun effet thrapeutique. Il est important de bien
dissocier leffet pharmacologique de leffet thrapeutique. Par exemple, par dfinition, les
antiagrgants plaquettaires ont, in vitro, un effet pharmacologique correspondant linhibition de
lagrgation plaquettaire. Leffet thrapeutique qui rsulte de cet effet pharmacologique est de
diminuer le risque de thrombose et dembolie artrielles. La mise en vidence de leffet thrapeutique
est du ressort de la pharmacologie clinique (les essais cliniques).

La caractrisation pharmacodynamique dun nouveau mdicament est ltude de leffet de ce
mdicament sur lorganisme. Ltude pharmacodynamique pr-clinique (tapes 1 et 2 du tableau
suivant) comprend gnralement :
- ltude de laffinit de cette substance pour son site daction (analyse de la liaison ligand-
rcepteur)
- ltude qualitative et quantitative de leffet pharmacologique (tude fonctionnelle, courbe dose-
rponse)
- ltude de la slectivit de la molcule


4
Techniques dexploration

Mdicament

Rcepteur Relation structure-activit, biologie molculaire,
quantification de la liaison au rcepteur

1

2 Effet pharmacologique
(cellule, organe isol, in vivo)
Courbe dose-rponse : tude fonctionnelle

3 Effet thrapeutique Essais cliniques

1. Quantification de la liaison au rcepteur

1.1. Diffrents types de rcepteurs

Les rcepteurs sont des protines membranaires ou intracellulaires capables de reconnatre et de fixer
de faon spcifique des mdiateurs (ou ligands) endognes ou exognes. La fixation du mdiateur
dclenche une rponse biologique obtenue par lintermdiaire dun amplificateur et dun effecteur (
ex : protines G).

La dnomination des rcepteurs se fait partir de leur ligand usuel : ex : les rcepteurs bta-
adrnergiques, rcepteurs dopaminergiques

Les rcepteurs sont localiss :

- dans la membrane plasmique : ce sont des rcepteurs transmembranaires qui sont classs en :
- Rcepteurs activit de canal ionique : ce sont des rcepteurs polymriques dont les
sous-units subissent un changement conformationnel lors de la fixation de lagoniste, ce
qui permet le passage dions. Ex : le rcepteur nicotinique lactylcholine.
- Rcepteurs monomriques 7 domaines transmembranaires : ils sont coupls aux
protines G. Leur stimulation induit une interaction du rcepteur avec une protine G, ce
qui induit ensuite une production de second messagers (AMPc, Ca
++
). Le premier
rcepteur de cette famille qui a t dcrit est celui de la rhodopsine. Les nombreux
rcepteurs (rcepteurs adrnergqiues, dopaminergiques) qui appartiennent cette famille
semblent driver dun rcepteur ancestral commun.
- Rcepteur-enzymes : ils associent sur une mme protine de la membrane plasmique une
fonction rceptrice (liaison du mdiateur) et une fonction enzymatique. La fixation du
mdiateur sur le rcepteur module lactivit enzymatique.
Rcepteur-enzymes activit guanylyl cyclase produisant du GMPc,
ex : rcepteur lANP (atrial natriurtique peptide)
Rcepteur activit tyrosine kinase, ex : rcepteur de linsuline.

- dans le noyau cellulaire ou migrent du cytosol vers le noyau de la cellule : ce sont des
rcepteurs nuclaires : ex : rcepteurs des hormones thyrodiennes, des hormones strodiennes.
Ils se fixent aprs activation par leur ligand sur lADN et induisent des modifications de la
transcription de certains facteurs, par exemple la stimulation de la synthse de protines.
1.2. Donnes thoriques de la liaison au rcepteur


5
La liaison du ligand au rcepteur est une liaison spcifique qui dclenche un effet biologique ou au
contraire bloque cet effet. Cette liaison est saturable alors quune liaison avec une site non spcifique
tel quune liaison lalbumine plasmatique ne dclenche pas deffet biologique et nest pas saturable.
La liaison ligand-rcepteur est une raction rversible, ltude de cette liaison utilise un modle dit loi
daction de masse, modle propos au dbut du XX
sicle :

k
1

[L] +[R] [LR]
k-
1

avec k
1
: constante cintique dassociation en M
-1
x min
-1
k-
1
: constante cintique de dissociation en M
-1
x min
-1
[L] : concentration de ligand libre en mol/l
[R]

: concentration de rcepteur libre en mol/l
[LR] : concentration de complexe ligand-rcepteur en mol/l

K
D
ou K
A
(ou K
B
) = k
-1
/k
1
= [L] x[R]
[LR]
Selon la nomenclature actuelle la constante de dissociation lquilibre K
D
est nomme K
A
pour les
agonistes et K
B
pour les antagonistes.

K
D
caractrise la liaison du ligand avec son rcepteur, cest la concentration de ligand ncessaire
pour obtenir la moiti de loccupation des rcepteurs.
La thorie de loccupation des rcepteurs, thorie du dbut du XX
sicle, se base sur lanalogie entre

les courbes concentration-rponse et les courbes concentration de ligand-occupation des rcepteurs.
Selon cette thorie, base sur la loi daction de masse, leffet pharmacologique serait proportionnel au
pourcentage de rcepteurs occups et leffet maximal serait obtenu pour 100 % de rcepteurs occups.


6
En fait lexprience a montr que cette thorie nest pas exacte puisque leffet maximal peut tre
obtenu sans que tous les rcepteurs disponibles ne soient occups. En gnral, loccupation dune
faible proportion de rcepteurs suffit pour obtenir leffet maximum. Les rcepteurs non impliqus dans
leffet pharmacologique sont dits rcepteurs de rserve. Ces thories bien que biologiquement
inexactes, sont encore utilises pour caractriser les rcepteurs, elles ont permis de dcouvrir
lexistence de rcepteurs qui a t confirme par la suite par la biologie molculaire.

1.3. Approche exprimentale : caractrisation dun rcepteur par technique de liaison
spcifique au rcepteur (ou binding)

Cette technique utilise des ligands qui se dfinissent comme tout compos (agoniste ou antagoniste,
voir pages 10 15) capable de se fixer sur un rcepteur. Elle permet de dfinir laffinit dun nouveau
ligand pour des sites de liaison spcifiques (rcepteurs), cest dire la capacit de fixation du ligand
son rcepteur.. Cette technique ntudie que le site de fixation du ligand et pas la rponse biologique
ou pharmacologique. Elle ne permet pas de dfinir lactivit du ligand. Il existe deux types de
mthodes dtude de la liaison du ligand au rcepteur : la mthode de saturation et la mthode de
dplacement.
Lactivit du ligand agoniste ou antagoniste sera dfinie par les tudes fonctionnelles (voir page 9).

Mthode de saturation
A partir dun homognat tissulaire ou dune prparation cellulaire ou membranaire contenant le
rcepteur tudier et une concentration connue dun ligand radiomarqu (
3
H ,
14
C ,
125
I sont les
isotopes radioactifs les plus utiliss), il est possible de dfinir une liaison dite totale qui correspond la
somme de la liaison du ligand son rcepteur (liaison spcifique forte affinit) et dautres sites de
liaison faible affinit (liaison non spcifique).
La liaison non spcifique est mesure en prsence dune quantit de ligand non radioactif (ligand
froid) suffisante pour empcher la fixation du ligand radioactif sur ses sites spcifiques. La liaison
spcifique correspond la diffrence entre liaison totale et liaison non spcifique et permet de dfinir
laffinit du ligand pour son rcepteur.

Fig. : Dtermination de la liaison spcifique dun radioligand

k
1

[L
*
] +[ R] [L
*
R]
k-
1

Lutilisation de concentrations croissantes de ligand radioactif permet de construire une courbe de
saturation.

Fig. : Courbe de saturation dun radioligand au niveau dune population homogne de rcepteurs


7

A partir de cette exprience de saturation, il est possible de dterminer la constante de dissociation
(K
D
) qui traduit laffinit du ligand pour ce rcepteur et le nombre maximal de sites (B
max
) de fixation.
K
D
et B
max
sont obtenus partir dune transformation des donnes de la courbe de saturation,
transformation dite de Scatchard, qui reprsente la relation entre la quantit de ligand fix de faon
spcifique (au niveau du rcepteur) et le rapport radioligand fix / radioligand libre.

K
D
= constante de dissociation lquilibre qui caractrise la liaison ligand-rcepteur : cest la
concentration de ligand ncessaire loccupation de 50 % des rcepteurs.

Plus K
D
est faible plus laffinit du ligand pour le rcepteur est leve

Mthode de dplacement
Les expriences de dplacement (ou de comptition) permettent de dterminer laffinit dun ligand
non radioactif. Ceci permet dtudier de nombreuses molcules non radiomarques et de les comparer
entre elles dans des conditions exprimentales strictement identiques. Les expriences de comptition
sont ralises en prsence dune concentration fixe de ligand radioactif et de concentrations croissantes
du ligand non radioactif tudier. Ce type dexprience permet de dterminer lIC
50
et la constante


8
dinhibition K
i
. Pour toute comparaison de molcules, il est prfrable dutiliser K
i
qui permet de
sabstraire des conditions exprimentales, (IC
50,
Ki sont exprimes le plus souvent en nmol/l).

IC
50
= concentration de ligand non radioactif ncessaire pour dplacer 50% de la fixation totale du
ligand radioactif.
Plus lIC
50
est faible plus laffinit du ligand non radioactif est leve.

K
i
= IC
50
/ ([L
*
]/K
D
),

Avec : IC
50
du ligand non radioactif ; [L
*
] = concentration de radioligand ; K
D
: constante de
dissociation du radioligand.

Plus K
i
est faible plus laffinit du ligand non radioactif pour le rcepteur est leve.

En conclusion, cinq critres doivent tre satisfaits pour quun site de liaison corresponde un site
rcepteur :
la saturabilit : la liaison spcifique dun ligand donn est saturable car elle correspond un
nombre de rcepteurs dfini ; par opposition, la liaison non spcifique nest pas saturable ;
la rversibilit : la fixation du ligand radioactif doit pouvoir tre reverse par laddition dune
grande quantit du ligand non radioactif ;
laffinit du ligand pour le rcepteur doit tre leve avec une constante de dissociation de lordre
de la nanomole par litre (nmol/l) ;
la strospcificit : on doit retrouver au niveau du rcepteur lactivit prfrentielle dun isomre
optique si elle a t dmontre au niveau de leffet pharmacologique ;
leffet pharmacologique du ligand doit tre obtenu avec des concentrations compatibles avec son
affinit.
Si ces cinq critres sont satisfaits, le ligand tudi marque bien un rcepteur sinon il ne sagit que dun
site de fixation sans activit pharmacologique.
2. Approche exprimentale fonctionnelle : courbe dose-rponse
La courbe dose-rponse (ou dose-action, dose-effet) est une donne de base en pharmacologie : leffet
pharmacologique est mesur pour des doses croissantes de la substance tudier.
La recherche de la relation dose-rponse dune molcule est indispensable pour obtenir une
information quantitative sur limportance de leffet pharmacologique et pour comparer entre elles
diffrentes molcules.
- Log (Concentration de comptiteur = ligand non radiomarqu)
L
i
a
i
s
o
n

s
p
c
i
f
i
q
u
e

d
u

r
a
d
i
o
l
i
g
a
n
d

(
%
)

lC
50


9
Leffet pharmacologique est mesur pour des doses croissantes de la substance tudier, cet effet
pharmacologique peut tre mesur sur des modles in vivo (chez lHomme ou chez lanimal) ou bien
sur des organes isols (modles ex vivo, par exemple mesure de la rponse contractile sur des artres
isoles).
La courbe dose-rponse forme une courbe asymptotique qui peut tre transforme en une sigmode en
utilisant des coordonnes semi-logarithmiques.
Leffet mesur peut tre exprim en valeur absolue ou en pourcentage de leffet maximum.

DE 50
0
16
50
84
100
Zone de relation linaire dose-rponse
E
f
f
e
t

(
%
)
Log Dose
Dose seuil
Dose partir de laquelle l'effet maximal
est atteint
E max

La courbe dose-rponse permet de dterminer deux paramtres importants :
- la dose seuil : dose partir de laquelle un effet apparat
- la dose partir de laquelle leffet maximal est atteint.
Ces deux doses-limite encadrent les doses efficaces :
A partir de la dose seuil et jusqu la dose donnant leffet maximal, pour toute augmentation de dose,
il y a une augmentation proportionnelle de leffet pharmacologique. La relation est linaire, la pente de
la droite est une caractristique de lactivit de la molcule : plus la pente est forte (raide), plus une
faible augmentation de dose entrane une forte augmentation de leffet ce qui confre une plus ou
moins bonne maniabilit du mdicament.
Pour des doses suprieures la dose qui provoque leffet maximal : le plateau de leffet est atteint :
laugmentation de la dose nentrane pas daugmentation de leffet pharmacologique. Au del de la
dose qui donne leffet maximal, toute augmentation de dose est inutile car leffet pharmacologique ne
sera pas augment, cette augmentation de dose expose la survenue ou laggravation deffets
indsirables
La courbe dose-effet est utilise pour dcrire un effet pharmacologique. En pharmacologie clinique,
elle peut galement servir tablir la relation entre posologie et effet thrapeutique ou entre posologie
et effets indsirables (sils sont dose-dpendants).


10
0
50
100
Effets Indsirables
Effet Thrapeutique
log Dose
E
f
f
e
t

(
%
)

2.1. Agoniste

Dfinition de la notion dagoniste :
Un mdicament qui, aprs sa liaison un rcepteur spcifique, provoque un effet comparable celui
du mdiateur naturel est un agoniste (on parle aussi deffet mimtique).

La rponse maximale obtenue pour un effet pharmacologique varie dun agoniste un autre, la
rponse maximale tient compte dun facteur propre chaque agoniste : cest lactivit intrinsque de
lagoniste.

Un agoniste entier ou pur (=1) peut produire leffet maximal alors quun agoniste partiel (0<<1) ne
peut pas produire leffet maximal enregistr par les agonistes entiers de ce mme rcepteur.

0
50
100
A = agonist e ent ier
B = agonist e partiel
C = agoniste part iel
Log dose d'agonist e
E
f
f
e
t

%

La courbe dose-action (dose rponse) dun agoniste permet de dfinir :

- Lefficacit : leffet maximal = Emax : cest la hauteur du plateau. Leffet maximal dpend de
lactivit intrinsque de lagoniste.

- La DE
50
(dose efficace 50) : dose dagoniste qui permet dobtenir 50% de son effet maximum.
Cest le paramtre qui permet de quantifier leffet dun agoniste. La DE
50
caractrise la puissance de
lagoniste.
Plus la DE
50
dun agoniste est faible, plus lagoniste est puissant.

Distinction des notions de puissance et defficacit
La comparaison des courbes dose-effet obtenues pour plusieurs agonistes dun mme rcepteur permet
de les classer en comparant leur puissance et leur efficacit.


11
Sur les deux figures ci-dessous, A est plus puissant que B et C. La notion de puissance sappuie sur
celle de laffinit : plus laffinit dun agoniste pour un rcepteur est grande plus sa puissance est
leve.
A, B et C sont capables de produire leffet maximal, ils ont la mme efficacit et ce sont des agonistes
entiers.

Les notions de puissance et defficacit peuvent tre illustres laide dun exemple qui compare les
courbes dose-effet obtenues au cours dune exprimentation chez le chien avec deux diurtiques : le
furosmide et le cyclothiazide. Sur la figure A o lactivit natriurtique de ces deux diurtiques est
exprime en valeur absolue (mmol/kg/5h), lexcrtion urinaire du Na
+
provoque par le furosmide est
nettement plus leve que celle induite par le thiazidique. Le furosmide est plus efficace que le
cyclothiazide.
Sur la figure B o la rponse est exprime en pourcentage de leffet maximum respectif de chacune
des substances, on observe que le furosmide a une DE
50
de 60 mg/kg ; par contre, le cyclothiazide a
une DE
50
de 0,05 mg/kg. Le cyclothiazide est plus puissant que le furosmide.

Figure A : Efficacit (exemple)


12
Figure B : Puissance (exemple)

2.2 Antagonistes

Dfinition de la notion dantagoniste :
Substance qui se lie un rcepteur spcifique sans provoquer deffet mais qui peut ainsi bloquer
laction du mdiateur endogne en sopposant la liaison du mdiateur son rcepteur.
Deux types dantagonistes sont dcrits : les antagonistes comptitifs, lantagoniste se lie sur le mme
site que le mdiateur endogne et les antagonistes non comptitifs, lantagoniste se lie un autre site
du rcepteur.
Lantagoniste nayant pas deffet propre, pour valuer leffet dun antagoniste il faut raliser des
courbes dose-rponse de lagoniste avec des concentrations croissantes dantagoniste.

Antagonistes comptitifs

Lorsque lantagoniste se lie au niveau du rcepteur sur le mme site que lagoniste, il y a comptition
entre lagoniste et lantagoniste vis vis du mme site daction. En prsence de lantagoniste, il est
ncessaire daugmenter la dose dagoniste pour obtenir la mme rponse quen son absence : les
courbes dose-rponse sont dplaces (vers la droite) vers des concentrations dagoniste plus leves.
Leffet maximal est toujours obtenu mais avec une concentration dagoniste plus leve :
lantagonisme est dit surmontable ou rversible.
Antagonisme comptitif

Le paramtre qui permet de quantifier leffet dun antagoniste comptitif est le pA
2
dont la
dtermination repose sur ltude de leffet de plusieurs concentrations dantagoniste sur une gamme de
Log (concentration dagoniste en mol/l)
-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5
50
100
%

E
f
f
e
t
0 1 10 100
[ ant agonist e]


13
concentration dagoniste. La courbe dose-rponse de lagoniste est dplace vers la droite par
lantagoniste. Ce dplacement est fonction de laffinit de lantagoniste pour le rcepteur et de la
concentration dantagoniste.

pA
2
=
*
colog de la concentration molaire dantagoniste pour laquelle il faut doubler la concentration
dagoniste pour avoir le mme effet

*
colog = - log = log chang de signe

Plus le pA
2
est lev plus laffinit de lantagoniste pour le rcepteur est grande

En pratique, (- log K
B
)

= log (dose ratio 1) log [B]
avec dose ratio = rapport des doses (ou concentration) dagoniste donnant le mme effet aprs (An) et
avant (A) laddition de B, on a ( log K
B
)est dnomm pA
2
quand log (dose ratio 1) = 0
[B] = concentration molaire dantagoniste correspondant aux diffrentes valeurs de dose ratio

A
1
A
2

Dose ratio
1
=
________
, dose ratio
2
=
_________

A A

Exemple : calcul du pA
2
du propanolol (antagoniste adrnergique) tabli laide des courbes dose-
rponse disoprnaline (agoniste adrnergique)

B = concentration de lantagoniste
A
n
= concentration de lagoniste

Si on reprsente log (dose ratio 1) en fonction du logarithme de la concentration dantagoniste on
obtient une droite dite droite de Schild. Lintersection de la droite avec laxe des abscisses, cest dire
log (dose ratio-1) = 0, soit dose ratio = 2 est le pA
2
. La pente de la droite est gale 1 si cest un
antagoniste comptitif.

Dans cet exemple,


14
En labsence de propanolol (courbe 1) pour avoir 50 % deffet maximal de lisoprnaline il faut une
concentration disoprnaline de 10
-9
M
Pour une concentration de propanolol de 10
-8
M (courbe 2) il faut 10
-8
M disoprnaline pour obtenir
50 % deffet maximal
Pour une concentration de propanolol de 10
-7
M (courbe 3) il faut 10
-7
M disoprnaline pour obtenir
50 % deffet maximal

Ainsi pour [propanolol] = 10
-8
M, log (dose ratio-1) = log ( 10
-8
-1) = log 9 = 0,95 (point X sur la
droite) 10
-9

-7
-7
-1) = log 99 = 1,99 (point Y sur la
droite) 10
-9

-6
-6
-1) = log 999 = 2,99 (point Z sur la
droite) 10
-9

A laide de ces 3 points, on construit la droite permettant de calculer le pA
2

10 9 8 7 6 5 4
-2
-1
0
1
2
3
4
pA
2
x
y
z
- log (concentration d'antagoniste)
l
o
g

(
d
o
s
e

r
a
t
i
o

-
1
)

Ainsi dans cet exemple le pA
2
du propanolol est de 8,9

Antagonistes non comptitifs
Lantagoniste se lie au niveau du rcepteur sur un site distinct du site de liaison de lagoniste (site
allostrique) et entrane des modifications conformationnelles du rcepteur avec diminution de
laffinit du rcepteur pour son agoniste ; lassociation de lantagoniste au rcepteur est pratiquement
irrversible. Dans ce cas on observe une diminution de lefficacit de lagoniste : lantagonisme est
insurmontable.
-9 -8 -7 -6
50
100
+ antagoniste
Log (concentration d'agoniste en mol/l)
%

E
f
f
e
t
Antagonisme non comptitif

Notion dagoniste partiel - antagoniste activit intrinsque


15
Rappel : Un agoniste partiel pour un rcepteur a un effet maximal infrieur celui dun agoniste
entier.
Un agoniste partiel a une double potentialit dagoniste et dantagoniste.
Lorsque le mdiateur endogne est absent ou prsent en quantit trs faible au niveau du rcepteur,
lagoniste partiel va se lier au rcepteur et exercer son effet dagoniste partiel.
Lorsque le mdiateur endogne (qui a la qualit dagoniste entier) est en concentration plus leve ou
bien lorsquun agoniste entier est aussi prsent, la substance considre va tre en comptition avec le
mdiateur endogne ou lagoniste entier. Si la substance considre a une affinit suffisante pour
dplacer le mdiateur endogne ou lagoniste entier, lagoniste partiel va agir en tant quantagoniste.
Par exemple, la pentazocine (Fortal
) agoniste partiel des rcepteurs opiodes , est analgsique

morphinique lorsquelle est utilise seule, elle se comporte en tant quagoniste des rcepteurs opiodes
. Par contre, en prsence de morphine, par exemple chez le morphinomane, elle se comporte en tant
quantagoniste : elle dplace la morphine des rcepteurs opiodes , elle induit des symptmes de type
syndrome de sevrage de la morphine.

Notion dagoniste inverse (ou dit antagoniste ngatif)
Un agoniste inverse se lie au rcepteur : il soppose aux effets de lagoniste et en plus provoque une
rponse cellulaire propre du rcepteur. Ce concept est un concept rcent vrifi pour certains ligands
des rcepteurs GABA-A et pour certains rcepteurs coupls aux protines G. Lagoniste inverse
stabilise le rcepteur dans une conformation diffrente de sa conformation constitutive. Lagoniste
inverse ou antagoniste ngatif soppose aux effets de lagoniste et induit une rponse propre du
rcepteur alors que lantagoniste soppose aux effets de lagoniste sans provoquer deffet propre.
Par exemple, les -carbolines sont des agonistes inverses du site de liaison des benzodiazpines (BZD)
des rcepteurs GABA-A : elles se lient au site de liaison des benzodiazpines et diminuent louverture
du canal chlore induite par le GABA. Les -carbolines sont anxiognes, convulsivantes, augmentent le
tonus musculaire, elles nont pas dintrt thrapeutique.

3. Slectivit
Pour quun mdicament ait une utilit thrapeutique, il faut que son action soit cible et limite un
mcanisme biologique prcis : on parle deffet spcifique.

Souvent une molcule na pas de spcificit absolue pour un mcanisme biologique : son activit peut
stendre diffrents rcepteurs mais avec des affinits plus leves pour un rcepteur donn que pour
les autres. On parlera de molcule slective pour tel ou tel rcepteur.
On parle de slectivit de liaison ou de slectivit deffet.
La slectivit de liaison dun ligand pour un rcepteur R
1
vis vis dun rcepteur R
2
est le rapport de
son affinit pour R
2
sur son affinit pour R
1
. En pratique on considre que L est slectif pour R
1
vis
vis de R
2
si K
D2
/K
D1
> 100.
La slectivit de leffet dun mdicament pour leffet E
1
(ex : effet pharmacologique recherch) vis
vis de leffet E
2
(effet secondaire nfaste) correspond au rapport des DE50 (ou des CE
50
) : R= DE
50
(pour E 2)

/ DE
50 (pour E 1)
. On considre que le mdicament est slectif pour E1 vis vis de E2 si R > 100
(soit + de 2 units logarithmique).


16
0
-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5
50
100
Effet 2
Effet 1
Effet 3
E1
E2
E3
CE
50
(1)
CE
50
(2)
CE
50
(3)
Log [concentration]
%

E
f
f
e
t

Par exemple, daprs ce graphique :
- CE
50
(1) pour leffet 1 est : log CE
50
(1) = -9,2 donc CE
50
= 6,3 x 10
-10
M
- CE
50
50
(2) = -8,5 donc CE
50
= 3,2 x 10
-9
M
- CE
50
50
(3) = -7 donc CE
50
= 10
-7
M
CE
50
(2)/CE
50
(1) = 5, cette molcule nest pas slective pour leffet 1 par rapport leffet 2
CE
50
(3) / CE
50
(1) = 159, cette molcule est slective pour leffet 1 par rapport leffet 3.

4. Variabilit de la rponse pharmacodynamique
Les effets pharmacologiques dun mdicament peuvent varier dun individu lautre ou mme chez un
mme individu indpendamment de la dose ou de la pharmacocintique.
Cette variabilit pharmacodynamique concerne aussi bien les effets bnfiques et les effets
indsirables. Elle sexprime par lapparition dune rponse inhabituelle, ou idiosyncrasie, au
mdicament. On peut observer un patient hypo ractif ou hyper ractif selon que lintensit de
la rponse une dose donne est plus faible ou plus importante que celle observe chez la majorit des
individus.
Cette variabilit pharmacodynamique peut tre lie :
- ltat physiologique (ge, grossesse) ou pathologique (insuffisance rnale, insuffisance
respiratoire) du patient.
- aux interactions mdicamenteuses
- la sensibilit rceptorielle individuelle dorigine gntique ou non : il existe des polymorphismes de
certains rcepteurs qui expliquent la diffrence de rponse pharmacologique, par exemple la
clozapine aurait un effet neuroleptique plus marqu chez des patients prsentant les gnotypes
T102/- et His 452/His 452 du rcepteur 5HT2A la srotonine.
- aux effets propres du mdicaments : tolrance, dpendance


17
4.1. Tolrance

La tolrance correspond la diminution de leffet pharmacologique dune dose de mdicament lors
de ladministration rpte de cette mme dose. Pour retrouver leffet de la dose initiale, il est
ncessaire daugmenter la dose administre. Lorsque la tolrance apparat rapidement, ds les
premires doses, on parle de tachyphylaxie.
La tolrance produite par ladministration dun mdicament peut entraner aussi une tolrance aux
effets dautres mdicaments appartenant la mme classe pharmacologique : cest la tolrance
croise.
La tolrance un mdicament peut se dvelopper pour tous ses effets pharmacologiques ou seulement
pour une partie de ses effets (tolrance partielle). Par exemple, lors de ladministration chronique de
morphine, une tolrance ses effets analgsique et dpresseur respiratoire se dveloppe alors quil ny
a pas de tolrance pour son effet constipant et son effet myotique.

Les principales classes thrapeutiques entranant une tolrance sont :
- Analgsiques opiodes : chlorhydrate de morphine, sulfate de morphine, fentanyl,
- Benzodiazpines : alprazolam, bromazpam, clobazam,
-
1
agoniste : pseudophdrine, phnylpropanolamine.
-
2
agoniste : salbutamol, terbutaline, fnotrol, .
- Drivs nitrs : trinitrine, dinitrate disosorbide, mononitrate disosorbide...

Le mcanisme le plus souvent impliqu dans la survenue dune tolrance est une dsensibilisation des
rcepteurs qui peut tre lie :
- une "down regulation" des rcepteurs (diminution du nombre de rcepteurs la surface de la
cellule lie une internalisation des rcepteurs ou une diminution de synthse)
- un dcouplage entre le rcepteur et son systme effecteur (exemple protine Gs pour les
rcepteurs
2
adrnergiques)

4.2. Pharmacodpendance

La pharmacodpendance, selon lOrganisation Mondiale de la Sant, est dfinie comme : lusage
rpt, compulsif dun mdicament ou dun produit non mdicamenteux pour le plaisir chimique quil
procure ou pour viter les effets dsagrables de sa suppression (= syndrome de sevrage).

La pharmacodpendance voque : une dpendance physique et psychique. La dpendance physique
se caractrise par lapparition de troubles physiques (syndrome) lors du sevrage du mdicament ou
lors de ladministration dun antagoniste du mdicament. La dpendance psychique correspond
lapparition dun tat compulsif poussant prendre le mdicament pour avoir des sensations de plaisir.
Plusieurs mdicaments agissant sur le systme nerveux central entranent un phnomne de
dpendance lors de leur usage chronique, tels que les analgsiques opiodes, les barbituriques, les
benzodiazpines.
Il faut distinguer la pharmacodpendance induite par un traitement chronique avec les mdicaments
cits prcdemment, avec laddiction qui est une forme extrme de pharmacodpendance avec un
besoin irrpressible de prendre la substance et avec une perte totale du contrle de la consommation de
la substance.
Pour en savoir plus :
- Pharmacologie Des cibles vers lindication thrapeutique. Y. Landry et JP Gies. 1
e
Edition Ed.,
Dunod, Paris 2003.
- Relation dose-effet dans la prescription dun mdicament. JM Reyman. Impact internat : mai
1996 ; 155-160.

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Judul Asli

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Facult de Mdecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Gnrale DCEM1 2005/2006

sicle, se base sur lanalogie entre

) agoniste partiel des rcepteurs opiodes , est analgsique

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