EL RETCULO ENDOPLASMTICO "SE ESTRESA"

DURANTE LA SNTESIS PROTEICA

Las funciones principales del retculo endoplasmtico (RE) son regular el flujo
de calcio intracelular y promover el plegamiento adecuado de las protenas sintetizadas.
En el orgnulo continuo, el aparato de Golgi se producen modificaciones
postraduccionales. En el ncleo e!isten ela"orados mecanismos para asegurar #ue no se
produzcan errores en estos orgnulos, y si estos errores ocurren, se ponen en marc$a
mecanismos de reparaci%n. &i estos sistemas no logran recuperar la vuelta a la
normalidad de la c'lula, se inicia la muerte celular programada.
Los pro"lemas ms comunes asociados al retculo endoplasmtico son
provocados por un e!cesivo flujo de calcio o una e!cesiva oferta de nutrientes (por
ejemplo, cidos grasos). Esto provoca la fa"ricaci%n de protenas mal plegadas, o
modificaciones postraduccionales anormales en las protenas. Estas se(ales activan
sistemas de reparaci%n, #ue si no son efectivos, el ER)Golgi inicia la apoptosis celular
(#ue se lleva a ca"o mediante la protena caspasa).
La sntesis de protenas es un complicado proceso. En el interior del retculo
endoplasmtico no s%lo de"e formarse adecuadamente la cadena de aminocidos, sino
#ue adems estos de"en do"larse de forma adecuada (estructura secundaria y terciaria),
ya #ue de su estructura tridimensional depender su funci%n y especificidad. Esto ltimo
es un complejo proceso #ue puede llegar a estresar al retculo endoplsmico. Esta
situaci%n se liga a diversas enfermedades, como la dia"etes, el cncer, las enfermedades
neuro*degenerativas, enfermedades cardacas etc.
+omo en cual#uier producci%n industrial en lnea, la producci%n continua de
protenas re#uiere tam"i'n de un estricto mantenimiento del control de calidad. El
ensam"laje de protenas, no siempre funciona de manera perfecta. Este proceso es muy
importante, de"ido a #ue casi un tercio de las protenas celulares, especialmente las #ue
terminan formando parte de las mem"ranas celulares, como las #ue se e!portan al
e!terior de las c'lulas, son fa"ricadas en el RE.
,un#ue el retculo endoplasmtico acta con gran precisi%n, e!isten ocasiones
en #ue las protenas no pueden ad#uirir su conformaci%n correcta. Las protenas mal
conformadas se acumulan en el interior del citosol del RE, lo #ue impide el correcto
funcionamiento de la c'lula. -ara evitar esta acumulaci%n, el RE cuenta con tres
mol'culas sensores muy eficientes. La estructura an%mala de protenas puede llegar a
producirse por#ue e!isten protenas mutantes difciles de do"lar, como son las protenas
#ue causan la enfermedad de ,lz$eimer $ereditaria y el -ar.inson, o tam"i'n por#ue las
protenas se sintetizan con mayor rapidez de lo #ue el RE puede do"larlas. ,s se llega a
una situaci%n de /estr's/ del RE. &i esto sucede, se activan los sensores, #ue comienzan
a entregar una serie de se(ales dirigidas a detener la sntesis de la mayor parte de las
protenas (de esto se encargan las c$aperonas), y de regular la velocidad de do"laje, de
modo #ue sea posi"le do"lar correctamente todas las protenas y, en definitiva, volver al
RE a su normalidad.
Este proceso reparador se llama de /respuestas a protenas no do"ladas/, o
/0-R/, (0-R es el acr%nimo de /unfolded protein response/) y se realiza como una
forma de proteger a la c'lula. ,lgunas veces sucede #ue el 0-R no es capaz de
eliminar las protenas mal do"ladas en el RE, lo #ue puede llegar a desencadenar la
muerte celular.
0n grupo de cientficos liderados por 1aufman, se dieron cuenta de
#ue la acumulaci%n de protenas sin do"larse en el RE, incrementa"a la actividad de un
grupo de genes #ue se activa"an cuando aumenta"a la concentraci%n de glucosa.
2"servaron #ue los productos de algunos de estos genes, llamados /genes protenas
reguladoras de glucosa3 o 4GR-3 (GR- es el acr%nimo de /Glucose regulated protein/),
esta"an relacionados con el do"laje de protenas. 5e su o"servaci%n dedujeron #ue el
RE esta"a tratando de resolver su pro"lema disminuyendo la sntesis de protenas.
Los investigadores #uisieron conocer como las protenas no do"ladas en el RE,
logra"an comunicarse con los genes en el ncleo celular, para #ue estos en respuesta les
ayudaran a do"larse. ,l comienzo de la d'cada del 67, se encontraron tres protenas #ue
eran sensores clave, localizadas en la mem"rana del RE. La primera #ue se identific%,
fue una protena llamada 8RE9, #ue fue descu"ierta por -eter :alter de la 0niversidad
de +alifornia.
La proteina 8RE9 es una endonucleasa #ue remueve un fragmento de ;<
nucle%tidos del mR=, #ue codifica para la protena >?-9, es tam"i'n un factor
transcripcional #ue activa la transcripci%n de genes #ue codifican para protenas #ue
participan en la degradaci%n de protenas mal plegadas.
2tros investigadores identificaron una protena en la mem"rana celular, llamada
-ER1, #ue era un segundo sensor de estr's del RE. -ER1 es una de las enzimas
#uinasas celulares, #ue cuando se activa, agrega un grupo fosfato a una protena llamada
e8@;A, #ue normalmente ayuda a iniciar la traducci%n del mR=, a protenas. La
fosforilaci%n de -ER1, "lo#uea la funci%n e8@;A, ayudando de este modo a aliviar el
estr's del RE, deteniendo la producci%n de ms protenas.
@inalmente, se identific% el ,B@<, como el tercer sensor de estr's del RE.
+uando se acumulan las protenas sin do"lar, enzimas proteasas cortan un segmento de
,B@< y este viaja $acia el ncleo, donde ayuda a activar los genes de protenas
do"ladoras.
En resumen, estas tres protenas, -ER1, 8RE, y ,B@< pueden ser capaces de
proporcionar la estructura adecuada a protenas mal do"ladas, ya sea directa o
indirectamente. Estas tres protenas transmem"ranales de RE se encuentran asociadas a
la protena c$aperona llamada ?i-)grpCD, #ue se encuentra en el lumen del RE.
+uando el retculo endoplasmtico se encuentra en su estado normal, sin /estr's/,
tra"aja una protena c$aperona llamada ?ip)GR-CD (GR-E glucose regulated protein),
#ue mantiene el funcionamiento de este orgnulo. Esta protena se une a las cadenas de
polip'ptidos recientemente sintetizados. Es esencial en el correcto plegamiento y en la
modificaci%n postranscripcional de las protenas. Bam"i'n es responsa"le de la
transferencia de protenas anormales al proteosoma para su posterior degradaci%n. Las
protenas no do"ladas pueden llegar a "lo#uear el ?i-)GR-CD, lo #ue provoca la
li"eraci%n de los tres sensores #ue desencadenan el 0-R
En conclusi%n, la funci%n del 0-R es la de aliviar el estr's en el RE y esto se
lleva a ca"o, por un lado, so"re*e!presando c$aperonas y factores involucrados en la
degradaci%n de protenas y disminuyendo considera"lemente la sntesis de protenas
para detener su acumulaci%n en el RE.
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