Terapi Kombinasi Clomiphene Citrate Metformin Terhadap Induksi

Ovulasi Pada Sindroma Ovarium Polikistik

Annisa Noor Anindyasari
1
1
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Ilmu Kesehatan Universitas Jenderal Soedirman
annisanoora@yahoo.com

ABSTRAK
Sindroma Ovarium Polikistik (SOPK) merupakan masalah infertilitas pada
wanita dengan penyebab multifaktorial. Penyebab terjadinya SOPK belum
diketahui sepenuhnya akan tetapi peningkatan Luteinizing Hormone (LH),
penurunan Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) dan resistensi insulin yang
saat ini diketahui. Terapi farmakologi lini pertama yang direkomendasikan adalah
Clomiphene citrate yang efektif untuk meningkatkan ovulasi dan sudah digunakan
sejak tahun 1967. Resistensi insulin menyumbang besar pada terjadinya SOPK,
maka banyak penelitian merekomendasikan penambahan agen insulin-sensitizer
metformin. Terapi pengobatan pada SOPK dipengaruhi beberapa faktor seperti
Indeks Massa Tubuh (IMT), usia, paritas, lama infertilitas, dan gaya hidup.
Kata kunci: Sindroma Ovarium Polikistik, SOPK, Clomiphene citrate,
Metformin, Ovulasi


Abstract
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is the problem of infertility in women
with multifactorial causes. The cause of PCOS is not fully known, but the increase
in luteinizing hormone (LH), sex hormone binding globulin decrease (SHBG) and
insulin resistance are presently unknown. The recommended first line therapy
Clomiphene citrate is effective for improving ovulation and has been used since
1967. Insulin resistance contributed significantly to the development of polycystic
ovary syndrome, many studies recommend adding metformin agent insulin-
sensitizer. Therapy of polycystic ovary influenced by several factors, such as body
mass index (BMI), age, parity, duration of infertility, and lifestyle.
Keywords : Polycyctis Ovary Syndrome, PCOS, Clomiphene citrate, Metformin,
Ovulation




PENDAHULUAN
Sindroma Ovarium Polikistik
(SOPK) merupakan gangguan reproduksi
pada wanita dengan penyabab
multifaktorial. Masalah infertilitas wanita
akibat gangguan ovulasi sebanyak 75%
disebabkan oleh SOPK (Tarlatzis et al.,
2012). Penyebab SOPK belum diketahui
sepenuhnya akan tetapi resistensi insulin,
peningkatan kadar Luteinizing Hormone
(LH) dan penurunan Sex Hormone Binding
Globulin (SHBG) adalah beberapa faktor
penyebab pada SOPK yang sekarang
diketahui (Diejomaoh, 2007). Manajemen
terapi famakologi belakangan diketahui
dapat mengurangi manajemen terapi
pembedahan untuk induksi ovulasi pada
SOPK (Tarlatzis et al., 2008).
Clomiphene citrate (CC) merupakan
obat lini pertama SOPK yang sudah
digunakan lebih dari 40 tahun yang
mempunyai efek yang minimal dan sudah
dibuktikan dengan penelitian meta-analisis
serta Randomized Controlled Trial (RCT)
dapat meningkatkan ovulasi dan angka
kelahiran (Brown et al., 2009). Resistensi
insulin merupakan salah satu penyebab
terbesar terjadinya SOPK, sehingga
direkomendasikan metformin sebagai agen
insulin. Randomized Controlled Trial
(RCT) menyebutkan metformin efektif
meningkatkan angka ovulasi dan kehamilan
pada wanita SOPK (Tang et al., 2010).
Kombinasi CC dan metformin pada
penelitian RCT diperoleh hasil bahwa
sebanyak 76,2% pada terapi kombinasi,
dibandingkan 38,1% pada terapi tunggal
CC saja untuk tingkat ovulasi (Ayaz et al.,
2013). Maka dari itu, penulis ingin
menelaah efektivitas terapi kombinasi CC
dengan metformin pada wanita SOPK.

SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK
(SOPK)
Sindroma Ovarium Polikistik
(SOPK) merupakan suatu kumpulan gejala
seperti oligomenore, amenore, infertilitas,
hirsutisme, akne, dan pembesaran kedua
ovarium. Diagnosis SOPK dapat
ditegakkan menggunakan kriteria
Rotterdam, yaitu apabila terdapat minimal
2 dari kriteria : oligomenore, dan atau
anovulasi, hiperandrogenisme klinis, dan
atau biokimiawi, serta ovarium polikistik
(The Rotterdam, 2003). Resistensi insulin,
peningkatan LH dan penurunan SHBG saat
ini diketahui sebagai bebrapa faktor
penyebab SOPK (Diejomaoh, 2007).
Resistensi insulin meningkat pada SOPK
sebanyak 40%, pada salah satu penelitian
menyebutkan bahwa dari 85 kasus SOPK
resistensi insulin merupakan penyebab
48,2% sehingga terjadi hiperinsulinemia
sebagai suatu faktor etiologi di dalam
patogenensis SPOK (Maryam, 2012).



PATOFISIOLOGI SOPK
Peningkatan kadar LH akibat
peningkatan frekuensi pulsasi pada
hipotalamus gonadotropin - releasing
hormone (GnRH). Rangsangan oleh LH
akan menstimulasi sel teka ovarium untuk
mensekresi androgen (Ehrman, 2005).
Peningkatan frekuensi pulsasi hipotalamus
GnRH menjadikan LH lebih meningkat
daripada FSH sehingga menyebabkan
suasana yang hiperandrogen di ovarium.
Kadar FSH yang menurun akan
mengakibatkan pematangan folikel yang
tidak sempurna sehingga folikel menjadi
atresia dan membentuk kista-kista yang
kecil (Balen, 2005).
Gangguan resistensi insulin pada
SOPK terjadi di post-reseptor yang
berakibat penurunan transpor glukosa.
Sebagian besar wanita obes dengan SOPK
mengalami defek pada autofosforilasi
reseptor. Fosforilasi tirosin yang
seharusnya berlangsung menjadi berkurang,
digantikan oleh dominasi fosforilasi serin
pada kompleks Insulin Receptor Substrat
(IRS). Hambatan pada fosforilasi gugus
tironin kompleks IRS ini menyebabkan
tidak teraktivasinya jalur
Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-kinase),
sehingga menyebabkan glukosa tetap
berada di ekstrasel (Savage, 2005).
Insulin juga bekerja secara langsung
meningkatkan produksi hormon steroid
pada ovarium. Hipeinsulinemia akan
menurunkan kadar Insulin-like Growth
Factor Binding Protein-I (IGFBP-I)
sehingga akan meningkatkan Insulin-like
Growth Factor-I (IGF) yang secara
struktural mirip dengan reseptor insulin.
IGF-I bekerja pada sel teka untuk
meningkatkan reseptor terhadap LH.
Rangsangan reseptor IGF-I oleh insulin
akan meningkatkan produksi androgen
pada sel teka (Dunaif, 2001).
Hiperinsulinemia juga akan menghambat
Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG)
yang merupakan suatu protein dimana
fungsinya untuk mengikat testosteron bebas
(Ehrman, 2005).

CLOMI PHENE CITRATE DAN
METFORMIN
Angka keberhasilan ovulasi pada
terapi CC sebesar 70% - 80 (Speroff,
2005). Clomiphene citrate bersifat
antiestrogenik, dimana akan terjadi umpan
balik negatif sehingga terjadi peningkatan
pulsatil GnRH dari hipotalamus.
Selanjutnya, hipofisis akan merangsang
peningkatan FSH dan LH. Peningkatan
FSH akan merangsang perkembangan
folikel dan produksi estradiol (Legro,
2007).
Penggunaan metformin pertama
SOPK pada tahun 1994 dan didapatkan
hasil metformin dapat menurunkan kadar
insulin, memperbaiki lingkungan hormonal
dan kesuburan pada wanita SOPK
(Palomba et al., 2009). Metformin efektif
dalam meningkatkan induksi ovulasi
dengan mengurangi kadar insulin dan
mengubah efek dari insulin pada biosintesis
androgen di ovarium (Lord et al., 2003).
Selain itu metformin berpotensi melalui
efeknya yang langsung dalam menghambat
glukoneogenesis ovarium dan mengurangi
produksi androgen di hepar (Harborne,
2005). Pengaktifan Adenosine
Monophosphate (AMP) - Activated Protein
Kinase Pathway (AMPK) akan
menurunkan steroidogenesis, produksi
glukosa dan meningkatkan oksidasi asam
lemak di dalam sel-sel hepar, otot-otot dan
di dalam jaringan ovarium (Zau, 2004).

TERAPI KOMBINASI CLOMI PHENE
CI TRATE DENGAN METFORMIN
Ditinjau dari patofisiologi SOPK
dimana resistensi insulin menyumbang
besar pada terjadinya SOPK, maka akan
lebih tepat apabila digunakan terapi
kombinasi clomiphene citrate dengan
metformin. Banyak riset tentang terapi
kombinasi pada SOPK dimana hasil riset-
riset tersebut banyak yang tidak sejalan.
Penelitian RCT di India menunjukkan
terapi CC dan metformin lebih tinggi untuk
tingkat ovulasi daripada pemberian CC saja
(p = 0,0016). Keberhasilan kehamilan pada
clomiphene citrate saja hanya 8%
sedangkan pada terapi kombinasi yaitu
24% (Dasari, 2009). Penelitian lain juga
menyebutkan hasil yang signifikan pada
terapi kombinasi dibandingkan clomiphene
citrate saja, yaitu ovulasi 68,6% vs 25% (p
< 0,05) dan kehamilan 56,3% vs 16,6% (p
< 0,05) (Malkawi dan Qulban, 2002).
Penelitian dengan randomized, double-
blind, dan placebo-controlled trial juga
menyebutkan bahwa sebanyak 75% pada
terapi kombinasi dan 27% pada terapi CC
saja untuk tingkat ovulasi (Vandermolen et
al., 2001). Hal ini tidak sejalan dengan
salah satu contoh penelitian RCT bahwa
tidak terdapat perbedaan yang signifikan
antara metformin dan plasebo, metformin
dan clomiphene citrate untuk tingkat
ovulasi, kehamilan, keguguran dan hamil
kembar pada wanita SOPK dan BMI < 32
kg / m
2
(Johnson et al., 2010).
Terapi farmakologi SOPK
dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara
lain indeks massa tubuh (IMT), usia,
paritas, lama infertilitas dan gaya hidup
(Kjtrd, 2004). Hasil penelitian RCT
dengan 2925 siklus sampel didapatkan
siklus ovulasi 1340 dengan IMT < 30
kg/m
2
akan berespon lebih baik terhadap
ovulasi dibandingkan IMT 30-34 kg/m
2
.
Selain IMT, faktor usia, lama infertilitas,
paritas, gaya hidup mempunyai hubungan
yang saling terkait dan sulit untuk
dipisahkan satu sama lain. Angka
keberhasilan terapi pada wanita SOPK
dapat mencapai 60 % apabila dengan
kriteria : usia 34 tahun, IMT < 30 kg / m
2
,
lama infertilitas 1,5 tahun. Terapi
kombinasi akan lebih berpengaruh
dibandingkan terapi tunggal apabila
digunakan pada IMT > 30 kg / m
2
, lama
infertilitas 1,5 tahun, dan umur > 34
(Rausch, 2009). Wanita dengan nuli para
didapatkan peningkatan pro insulin yang
lebih tinggi dibandingkan wanita yang
sudah pernah melahirkan berkaitan dengan
adanya disfungsi sel (Hanley, 2002).
Penelitian lain menunjukkan keberhasilan
kehamilan didapatkan pada rata-rata lama
infertilitas empat tahun, IMT 24,5 kg / m
2
,
dan rata-rata usia 31 tahun (Kjtrd, 2006).

KESIMPULAN
Penggunaan terapi kombinasi
clomiphene citrate dengan metformin
masih menjadi kontroversi untuk tingkat
efektivitasnya karena sindroma ovarium
polikistik merupakan masalah infertilitas
wanita yang penyebabnya multifaktorial
sehingga pada terapi farmakologi
dipengaruhi banyak faktor, seperti IMT,
usia, paritas, lama infertilitas, dan gaya
hidup.































DAFTAR PUSTAKA

Ayaz, Aqueela, Yousef Alwan, Mian Usman Farooq. 2013. MetforminClomiphene Citrate
vs. Clomiphene Citrate Alone: Polycystic ovarian syndrome. Journal of Human
Reproductive Sciences. 6 (1) : 15 18
Balen, AH., Conway GS. 2005. Polycistic Ovary Syndrome. London : Taylor and Francis
Ltd. p : 47-67
Brown J, Farquhar C, Beck J, Boothroyd C, Hughes E. 2009. Clomiphene and Anti-
Oestrogens for Ovulation Induction in PCOS. Cochrane Database Syst Rev
Dasari P, Pranahita GK. 2009. The Efficacy of Metformin and Clomiphene Citrate
Combination Compared with Clomiphene Citrate Alone for Ovulation Induction in
Infertile Patients with PCOS. J Hum Reprod Sci. 2:1822
Diejomaoh, M., Jirous J, Al-Azemi M, Gupta M, Al-Jaber M, Farhat R, Mohd. 2007. A:
Insulin Resistance in Women with Recurrent Spontaneous Miscarriage of Unknown
Etiology. Med Princ Pract. 16(2):114-118
Ehrman, David A. 2005. Polycystic Ovary Syndrome. The New England Journal of
Medicine. 352 : 1223 35
Hanley, AJ., McKeown-Eyssen G, Harris SB, Hegele RA, Wolever TM,Kwan J, Zinman B .
2002. Association of Parity With Risk of Type 2 Diabetes and Related Metabolic
Disorders. Diabetes Care. 25 : 6905
Harborne, LR., Sattar N, Norman JE, Fleming R. 2005. Metformin and Weight Loss in Obese
Women with Polycystic Ovary Syndrome: Comparison of Doses. J Clin Endocrinol
Metab. 90 (8): 45934598
Johnson, N, Stewart A, Falkiner J, Farquhar C, Milsom S, Singh V, Okonkwo Q,
Buckingham K. 2010. PCOSMIC: A Multi-Centre Randomized Trial In Women With
Polycystic Ovary Syndrome Evaluating Metformin For Infertility With Clomiphene.
Hum Reprod. 7:16751683
Kjtrd, SB., V.von During, and S.M.Carlsen. 2004. Metformin Treatment Before
IVF/ICSI in Women with Polycystic Ovary Syndrome; A Prospective, Randomized,
Double Blind Study. Human Reproduction . 19 6) : 1315 -22
Legro, Richard S. 2007. Clomiphene, Metformin, or Both for Infertility in The Polycystic
Ovary Syndrome. N Engl J Med. 356 : 551 66
Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. 2003. Insulin - Sensitising Drugs (Metformin,
Troglitazone, Rosiglitazone, Pioglitazone, D-Chiro - Inositol) For Polycystic Ovary
Syndrome. Cochrane Database Syst Rev . 3: CD003053
Malkawi, HY., Qublan HS. 2002. The Effect of Metformin Plus Clomiphene Citrate On
Ovulation And Pregnancy Rates In Clomiphene - Resistant Women With Polycystic
Ovary Syndrome. Saudi Med J. 23:6636
Maryam, K. et al. 2012. The Comparison of Insulin Resistance Frequency In Patients With
Recurrent Early Pregnancy Loss To Normal Individuals. BMC Research Note. 5:133
Palomba, S., et al. 2009. Evidence - Based and Potential Benefits of Metformin In The
Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Review. Endocr Rev. 1 : 150
Rausch, Mary E., Richard S. Legro, Huiman X. Barnhart, William D. Schlaff, Bruce R. Carr,
Michael P. Diamond, Sandra A. Carson, et al,. 2009. J Clin Endocrinol Metab.
September . 94(9) : 345866.
Savage, DB., Petersen KF, Shulman, GI. 2005. Mechanism of Insulin Resistance in Humans
and Possible Links with Inflammation. Hypertension. Vol 45:828-33.
Speroff, L., Glass RH et al. 2005. Anovulation and the Polycystic Ovary. In : Clinical
Gynecologic Endocrinology and Infertility 7th Edition. Philadelphia : Lippincott
Williams and Willkins
Tang, T., Lord J, Norman R, Yasmin E, Balen A. 2010. Insulin Sensitising Drugs
(Metformin, Rosiglitazone, Pioglitazone, D-Chiro-Inositol) For Women With
Polycystic Ovary Syndrome, Oligo Amenorrhoea And Subfertility. Cochrane
Database Syst Rev 2010
Tarlatzis, BC, BCJM Fauser, RS Legro et al. 2008. Consensus On Infertility Treatment
Related To Polycystic Ovary Syndrome. Human Reproduction. 23 (3) : 462 477
Tarlatzis, BC., Frauzer BCJM, Legro RS, Norman RJ, Hoeger K, et al. 2012. Consensus on
Infertility Treatment Related to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) : The
Amsterdam ESHRE / ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.
Fertility and Sterility. 97 (1) : 23-38
The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop Group. 2004.
Revised 2003 Consensus On Diagnostic Criteria And Long-Term Health Risks
Related to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Human Reproduction.19: 4147
Vandermolen, DT., Ratts VS, Evans WS, Stovall DW, Kauma SW, Nestler JE. 2001.
Metformin Increases The Ovulatory Rate and Pregnancy Rate From Clomiphene
Citrate In Patients With Polycystic Ovary Syndrome Who Are Resistant To
Clomiphene Citrate Alone. Fertil Steril.75:3105
Zau, M. H, Kirkpatrick S. S, Davis B. J, et al. 2004. Activation of The AMP Activated
Proteinkinase by the Antidiabetic Drug Metformin In Vivo. J Biol Chem. 279:43940-
51