BIOFARMASEUTIKA

Design, development and in vitro evaluation of sertaconazole mucoadhesive

vaginal tablet

NAMA

: ZAHIRA AMODY

NIM

: P2500213412

PROGRAM PASCASARJANA
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2014

RANGKUMAN
Kandidiasis vagina adalah kondisi umum dan sampai 75 % dari semua wanita
mengalami ini selama hidup mereka.
Candida albicans adalah penyebab paling penting dari kandidiasis vagina ,
terhitung lebih dari 80 % infeksi Kebanyakan pasien dengan Candida vaginitis
merespon pengobatan secara topikal dengan nistatin atau imidazol
Sertaconazole adalah agen antijamur derivat imidazol yang dikembangkan untuk
pengobatan infeksi mikotik manusia dan memainkan peran penting dalam
kemoterapi antijamur dan bersifat lipofilik dengan kelarutan air yang terbatas
kecuali pada pH rendah
Untuk pengobatan kandidiasis vulvovaginal antijamur lokal lebih disukai karena
berbagai efek samping , toksisitas dan potensi teratogenik obat dapat terjadi jika
diterapkan secara sistemik .
Sertaconazole umumnya diberikan oleh oral tapi satu keterbatasan bentuk
sediaan konvensional dalam terapi vagina adalah waktu tinggal yang relatif
singkat obat di lokasi

. Untuk mencapai efek terapi yang diinginkan sistem

pengiriman vagina untuk kebutuhan sertaconazole untuk berada di tempat infeksi

untuk periode panjang. Oleh karena itu ada kebutuhan untuk mengembangkan
sistem pengiriman obat yang efektif yang harus memperpanjang kontak obat
dengan permukaan mukosa vagina .
Sistem pengiriman obat vagina tradisional termasuk larutan, suspensi , gel,
sabun

dan tablet . krim vagina dan gel bersifat lubrican , tetapi cenderung

berantakan , dan mudah terhapus jika larut dalam air . suspensi dan larutan
cenderung menyebar tidak merata di vagina.
Oleh karena itu kerja ini bertujuan untuk pengembangan tablet effervescent
mukoadhesif dari sertaconazole yang lebih efisien dalam jangka waktu tertentu
terhadap C. albicans .
Effervescent ditambahkan ke dalam formulasi untuk meningkatkan stabilitas
tablet mukoadhesif . Selama studi in vitro , Carbopol 934P , chitosan , natrium
karboksimetilselulosa ( natrium CMC ) , natrium alginat , metil selulosa ( MC ) ,
hidroksipropil metilselulosa ( HPMC ) dan hidroksipropil selulosa ( HPC ) dipilih
sebagai polimer mukoadhesif .
Kehadiran dari polimer mukoadhesif dapat dievaluasi dengan dua parameter ,
perilaku perbesaran dan kekuatan mukoadhesif. Atas dasar data ini , polimer
yang cocok dipilih untuk mempersiapkan vagina mukoadhesif sertaconazole
tablet effervescent. Swelling , sifat mukoadhesif dan pelepasan obat dari tablet
dengan proporsi yang berbeda dari polimer mukoadhesif dan effervescent dalam
formulasi dilakukan.
Atas dasar data ini , polimer yang cocok dipilih untuk mempersiapkan tablet
effervescent vagina mukoadhesif sertaconazole . swelling , sifat mukoadhesif
dan pelepasan obat dari tablet dengan proporsi yang berbeda dari polimer
mukoadhesif dan dalam formulasi effervescent dilakukan . Salah satu formulasi
yang ideal dipilih untuk ex vivo waktu mucoadhesion tablet dan dalam studi
antijamur in vitro .

 Polimer mukoadhesif kadang digunakan dalam formulasi tablet vagina untuk

meningkatkan residence time vagina. Obat-obat pemberian melalui vagina
termasuk itraconazole , clotrimazole dan prostaglandin . Sifat obat hidrofobik dan
bahan obat yang lambat dilepaskan dapat menurunkan penyerapan dari bentuk
formulasi vagina. Obat yang bersifat hidrofobik mungkin tidak cocok untuk tablet
vagina. Kehadiran penetrasi enhancer seperti surfaktan, garam empedu dapat
secara signifikan meningkatkan penyerapan.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penggabungan effervescent ke dalam
tablet mukoadhesif menyebabkan peningkatan

dalam pembengkakan dan

kecepatan pelepasan obat dan sebaliknya adhesi dapat diturunkan. Diamati

bahwa dengan formulasi yang dikembangkan, pelepasan sertaconazole dan
sifat mucoadhesionpada

mukoadhesif vagina

tablet dapat dikontrol dengan

mengubah jenis polimer, konsentrasi polimer dan kadar

effervescent.

Penggunaan sertaconazole terhadap kandidiasis vagina bisa dilakukan dengan

tablet yang dibuat dengan kompresi langsung secara sederhana..

Screening awal dari polimer

Batch percobaan awal dari tablet vagina mukoadhesif sertaconazole dengan atau tanpa
campuran effervescent yang disusun dengan menggunakan polimer yang berbeda
seperti Carbopol 934P , chitosan , natrium karboksimetilselulosa , natrium alginat , metil
selulosa , hidroksipropil metilselulosa hidroksipropil selulosa dan dengan teknik
kompresi langsung . itu kuantitas yang dibutuhkan polimer , sertaconazole ,
effervescent (terdiri dari natrium bikarbonat dan asam sitrat pada rasio mol 3:1) , mcc ,
1 % magnesium stearat dan 2 % talk dan akhirnya campuran dikompresi untuk tablet
menggunakan mesin Cadmack single punch . Talk dan magnesium stearat
ditambahkan sebagai glidant dan pelumas masing-masing. Setiap tablet mengandung
500mg sertaconazole dan memiliki perkiraan berat 1000mg . Studi swelluing , studi
mucoadhesion dan studi disolusi telah dilakukan dan kombinasi polimer yang cocok
HPMC K4M dan Carbopol 934P telah dipilih untuk perumusan rancangan faktorial batch
dari hasil studi swelling dan mucoadhesion
Karakterisasi fisikokimia tablet vagina mukoadhesif sertaconazole
Keseragaman

bobot

semua

tablet

vagina

ditentukan

dengan

menggunakan

keseimbangan Electronic Sartorius ( Model BT 224 S ) [ 8 ] . Kekerasan tablet vagina

ditentukan oleh kekerasan tester ( Model no 1101, Shivani Ilmiah Ind ) . Ketebalan
tablet vagina diukur dengan menempatkan tablet antara dua lengan kaliper Vanier .
studi swelling
swelling tablet digambarkan sebagai kapasitas penyerapan air . Tablet vagina siap
ditimbang individual ( W0 ) dan ditempatkan secara terpisah dalam 2 % pelat agar gel

dan diinkubasi pada 37 1 C. Pada waktu 0,5 jam sampai interval 4 jam , tablet telah
dihapus dari cawan Petri dan kelebihan pada permukaan air telah dihapus dengan hatihati menggunakan kertas saring . The swollen tablet kemudian ditimbang ( Wt ) dan %
swelling dihitung dengan menggunakan rumus berikut :
% swelling = { ( Wt - W0 ) / W0 } 100
Dimana Wt adalah berat tablet pada waktu t dan W0 adalah berat awal tablet . swelling
dihitung dan kemudian diplot sebagai fungsi waktu . Kemiringan plot linear diambil
sebagai tingkat pembengkakan.

Dalam studi in vitro mucoadhesi

Beberapa jenis mukosa , termasuk usus tikus , mulut babi , sublingual sapi ,
mukosa vagina

sapi, telah digunakan sebagai model jaringan biologi untuk

evaluasi bioadhesion , yang . Dalam penelitian ini , usus tikus lebih disukai .
Ex - Vivo Waktu Tinggal
Residence time ex vivo ditentukan dengan menggunakan ( alat uji disolusi tipe I ) .
Waktu tinggal diperiksa setelah aplikasi dari tablet vagina pada tikus yang baru
dipotong usus . Tikus segar usus diikat pada slide kaca , dan tablet mukoadhesif
dibasahi dengan 1 tetes buffer fosfat dan disisipkan ke usus tikus dengan menerapkan
gaya ringan dengan ujung jari selama 30 detik . slide kaca kemudian diikat pada alat
disolusi , dimasukkan ke dalam mangkuk disolusi , yang diisi dengan 250 ml buffer
fosfat dan disimpan pada suhu 37 1 C. Setelah 2 menit , tingkat pengadukan lambat
diterapkan untuk mensimulasikan lingkungan rongga vagina , dan adhesi tablet
dipantau selama 24 jam . Waktu untuk tablet untuk melepaskan diri dari usus tikus
dicatat sebagai waktu mucoadhesion.
studi In Vitro pelepasan sertaconazole
Tingkat pelepasan

tablet vagina mukoadhesif sertaconazole ( n = 3 ) ditentukan

dengan menggunakan Pharmacopoeia Amerika Serikat ( USP ) XXIV pengujian alat

disolusi I ( metode keranjang ) dalam 500 ml dapar fosfat pH 4,0 sebagai medium
disolusi . Tablet ini ditempatkan dalam keranjang menetap untuk mencegah tablet
mengambang . tingkat pengadukan adalah 30 rpm . Dan suhu media dipertahankan
pada 37 0,5 C. Contoh ( 10 ml ) dari larutan dikeluarkan dari alat disolusi per jam

dan sampel diganti dengan medium disolusi baru. Sampel disaring melalui filter dan
diencerkan sampai konsentrasi yang cocok dengan dapar fosfat pH 4.0 . Absorbansi
larutan ini diukur pada 260 nm menggunakan sinar ganda Shimadzu UV -1800 UV / Vis
spektrofotometer . Persentase kumulatif pelepasan obat dihitung menggunakan
persamaan diperoleh dari kurva standar.
ANALISIS STATISTIK
Pengujian perbedaan yang signifikan antara cara yang dilakukan oleh Student t -test
atau ANOVA satu arah dengan menggunakan perangkat lunak . Perbedaan dianggap
signifikan pada P < 0,05 .
PEMODELAN KINETIC PELEPASAN OBAT
Untuk menganalisis mekanisme pelepasan obat dari tablet vagina , data disolusi yang
dipasang sebagai persamaan berikut dibawah ini . Data disolusi yang dipasang untuk
persamaan berikut .
Mt / M = Ktn ( 3 )
Dimana Mt / M adalah fraksi obat yang dilepaskan pada saat t , k adalah konstanta
kinetik dari sistem , dan n adalah rilis eksponen yang menunjukkan jenis mekanisme
pelepasan obat . Pelepasan

eksponen mengambil berbagai nilai tergantung pada

geometri yang berbeda . Untuk pelepasan obat dari silinder atau polimer swellable
datar, jika n mendekati 0,89 , yang Mekanisme rilis bisa transport Kasus - II dan jika n
dekat dengan 0,45 , mekanisme pelepasan dapat Fickian . pada sisi lain jika 0,45 < n <
0.89 , transportasi non - Fickian dapat diperoleh [ 15 , 16 , 17 ] .

DALAM STUDI in VITRO ANTIJAMUR

In vitro antijamur dilakukan terhadap Candida albicans pada medium agar Sabouraud
dengan metodepelat cangkir , diinokulasikan dalam medium dan diisi dengan formulasi
yang berbeda menggunakan jarum suntik yang disterilkan. Tablet yang dipasarkan (
Candid - V3 tablet ) hancur menjadi bubuk dan dilarutkan dalam 2 mL air disterilkan
dalam jarum suntik steril . Gel yang dipasarkan ( Candid - V gel ) diaplikasikan
dengan menggunakan jarum suntik steril . itu tablet vagina mukoadhesif sertaconazole
swelling dalam 2 mL air steril dimasukkan ke dalam cangkir . Plate Petri tertutup
diinkubasi pada 22 C dalam inkubator BOD selama 48 jam . Zona inhibisi adalah
diukur setelah 48 jam .
HASIL DAN PEMBAHASAN
Perbedaan pemindaian kalorimetri memungkinkan deteksi kuantitatif dari semua proses
di mana energi yang dibutuhkan atau diproduksi . Dalam campuran fisik obat dengan
eksipien formulasi vagina pada puncak endotermik sertaconazole itu muncul di 154,21
C hampir sangat dekat dengan obat murni 157,67 C menegaskan stabilitas fisikokimia
obat dengan eksipien formulasi yang digunakan dalam penelitian ini .
Skrining awal dari polimer
Studi swelling batch awal
Sweling ini penting untuk penilaian adhesi . Tak lama setelah swelling , adhesi tidak
terjadi , tetapi terbentuk dengan ikatan lemah Untuk mengembangkan kekuatan adhesi
maksimum , konsentrasi air optimum yang dibutuhkan untuk partikel polimer . Diamati

bahwa urutan tingkat swelling yaitu Carbopol 934P > Chitosan > Sod.CMC > HPMC
K4M . Menurut perbandingan profil pembengkakan yang sesuai formulasi dengan atau
tanpa effervescent , dapat dilihat bahwa effervescent mengakibatkan peningkatan yang
ditandai dalam

kecepatan swelling Selain itu, sebagian tablet dengan 100 mg

effervescent menunjukkan kapasitas sweeling lebih tinggi dari tablet tanpa effervescent
. Fenomena sweeling meningkat dapat dijelaskan oleh efek disintegrasi baik dari
effervescent , yang membuat tablet meningkat dalam volume dan membangun saluran
berpori di permukaan dan di dalam tablet . Saluran berpori meningkatkan bidang antara
partikel polimer dan air sehingga polimer dapat terhidrasi dengan lebih mudah .
STUDI MUCOADHESION IN VITRO DALAM BATCH PENDAHULUAN
Kekuatan mukoadhesif batch percobaan awal ditentukan dengan menggunakan metode
kekuatan diri yang dikembangkan detasemen dan diamati dalam kisaran 0,160-0,385 N.
Berdasarkan hasil yang diperoleh dari studi swelling , formulasi studi mucoadhesion
dan kelarutan

mengandung Carbopol 934P dan HPMC K4M dianggap baik

pada

pengembangan tablet vagina mukoadhesif sertaconazole karena pelepasan obat yang

baik dan mucoadhesion moderat . Seperti yang diamati Carbopol 934P memiliki sifat
swelling lebih baik daripada HPMC K4M sehingga Carbopol 934P digunakan untuk
mencapai mucoadhesion i dan pelepasan obat karena kekuatan mucoadhesion lebih
mengarah ke iritasi lokal pada vagina .
OPTIMASI FORMULASI MENGGUNAKAN 32 RANCANGAN FAKTORIAL LENGKAP
Jumlah percobaan yang dibutuhkan untuk studi ini tergantung pada jumlah variabel
independen yang dipilih . Tanggapan ( Yi ) diukur untuk setiap percobaan .

Dalam rangka untuk menyelidiki faktor-faktor sistematis , desain faktorial digunakan

dalam penyelidikan ini . pada dasar uji coba awal 32 rancangan faktorial lengkap
dipekerjakan untuk mempelajari pengaruh variabel independen yaitu Rasio Polymer (
X1 ) dan jumlah effervescent ( X2 ) pada variabel dependen kekuatan mukoadhesif , %
swelling , dan Q8 .
KARAKTERISASI FISIKOKIMIA BATCH DESAIN FAKTORIAL
Tablet cetakan dirancang secara khusus ( bentuk kapsul ) menggunakan stainless steel
, dan tablet diformulasikan memiliki berat rata-rata 998,67 7.02mg , panjang 20.8mm ,
lebar 8.5mm dan 6.17 ketebalan 0.057mm . Kekerasan tablet disiapkan diamati dalam
kisaran 4,5-6 kg/cm2 . Off - putih , berbentuk kapsul tablet mukoadhesif dikompresi
menggunakan Cadmack tunggal mesin kompresi tablet pukulan .
STUDI PEMBENGKAKAN BATCH DESAIN FAKTORIAL
Bandingkan dengan tablet obat bebas menggunakan jumlah polimer yang sama dan
effervescent , semua sertaconazole tablet vagina mukoadhesif menunjukkan tingkat
swelling yang lebih rendah , yang berkaitan dengan kelarutan sertaconazole kecil . %
swelling ditunjukkan pada semua 9 batch
DALAM STUDI VITRO MUCOADHESION
Secara umum,

tahapan swelling polimer memberikan kontribusi untuk sifat

mukoadhesif nya . Diamati bahwa Tingkat

swelling yang dikembangkan sebagai

effervescent diterapkan pada formulasi , meningkat dengan meningkatnya jumlah

effervescent ; Namun , effervescent menyebabkan penurunan yang signifikan dalam

kekuatan adhesi Pengaruh effervescent pada sweling

dan mucoadhesion yang

berlawanan , terutama disebabkan oleh gelembung kecil yang dibuat oleh effervescent .
Gelembung kecil tertekan interaksi polimer - mukosa , mengakibatkan penurunan
kekuatan mukoadhesif [ 19 ] . Kekuatan adhesi minimum ( 0.111N ) diamati pada
formulasi A3 , yang bisa disebabkan oleh rasio yang lebih rendah HPMC K4M :
Carbopol 934P dan isi yang lebih tinggi dari effervescent . Sebaliknya , dengan
peningkatan HPMC K4M : Carbopol 934P rasio dan pengurangan effervescent ,
kekuatan adhesi maksimum ( 0.275N ) diperoleh untuk formulasi A7 .
EX - VIVO WAKTU MUCOADHESION
Waktu untuk tablet untuk melepaskan diri dari usus tikus tercatat sebagai waktu
mucoadhesion . Peningkatan konsentrasi campuran polimer dalam seri dari formulasi
A1 ke A9 , menunjukkan kenaikan bertahap dalam mucoadhesion waktu . Batch
faktorial A1 ke A9 menunjukkan mucoadhesion waktu lebih dari 10 jam .
DALAM STUDI VITRO PELEPASAN OBAT DARI BATCH DESAIN FAKTORIAL
Tingkat pelepasan sertaconazole dari tablet vagina mukoadhesif effervescent
digambarkan sebagai fungsi waktu seperti ditunjukkan pada. Dalam semua formulasi,
pelepasan sertaconazole terjadi setelah diamati dalam 2 jam pertama, dan kemudian
secara bertahap meningkat hingga 8-12 jam. Untuk campuran polimer HPMC K4M dan
Carbopol 934P, pelepasan obat yang lebih bisa dilihat sebagai penurunan HPMC K4M
dan Carbopol 934P dan meningkatkan jumlah campuran effervescent.
HASIL PENUH BATCH DESAIN FAKTORIAL

Kekuatan mukoadhesif, %pembengkakan, dan Q8 untuk sembilan batch menunjukkan

variasi yang luas. Hasil digambarkan dalam Tabel: 3 jelas menunjukkan bahwa semua
variabel dependen sangat tergantung pada independen yang dipilih variabel karena
mereka menunjukkan variasi yang luas antara sembilan batch (A1 ke A9).
Kandungan obat untuk sertaconazole dilakukan dengan mengukur absorbansi sampel
pada 260 nm menggunakan Shimadzu UV / Visible spektrofotometer berkas ganda.
Dan membandingkan isi dari kurva kalibrasi disiapkan dengan

Swelling adalah peningkatan volume atau

Berat suatu material pada saat kontak dengan
cairan, gas, atau uap. Pengujian ini dilakukan
untuk memprediksi ukuran zat yang bisa
terdifusi melalui material-material tertentu.
Membran kitosan mengembang, mobilitas
rantai polimer bertambah sehingga
memudahkan penetrasi pelarut dan ion-ion kecil
yang terperangkap dalam membran, berdifusi
meninggalkan membran, sehingga memberikan
peluang yang lebih besar bagi pelarut untuk
mengisi ruang-ruang kosong yang ditinggalkan
sifat yang hidrofilik dan selektif terhadap air
sehingga air dapat mudah berdifusi, sementara
sisanya masih memiliki sifat yang hidrofobik
atau tidak dapat berinteraksi dengan air karena
masih terdapat gugus asetil yang tersisa dan
tidak dapat terkonversi menjadi gugus amina
(Ridwan, dkk, 2011).
Penduhuluan
Salah satu cara untuk memperbaiki ketersediaan hayati obat yang sukar larut,
mudah terurai pada pH alkali serta memiliki lokasi absorpsi di lambung dan usus bagian
atas adalah dengan menggunakan sediaan mukoadhesif yang menempel di lambung.

Bentuk sediaan mukoadhesif dapat berupa granul, pellet, tablet matriks, kapsul dan
mikrokapsul. Sediaan ini ditahan dilambung menurut mekanisme pelekatan pada
permukaan sel epitel atau pada mukus dalam jangka waktu yang lama

1,2)

Mukus merupakan sekret jernih dan kental serta melekat, membentuk lapisan
tipis, berbentuk gel kontinyu yang menutupi dan beradhesi pada permukaan epitel
mukosa. Tebal mukus bervariasi antara 50-450 um dengan komposisi sangat bervariasi
tergantung spesies dan lokasi, anatomi dan keadaan normal/patologi organisme.
Secara umum komposisinya terdiri dari air 95 %, glikoprotein dan lemak 0,5-5,0 %,
garam-garam mineral 1 % dan protein bebas 0,5-1 %. Komponen utama mukus yang
bertanggung jawab pada viskositas serta sifat adhesi dan kohesinya adalah
glikoprotein, suatu protein berbobot molekul tinggi yang memiliki unit oligosakharida (
rata-rata 8-10 residu monosakharida dari 5 jenis monosakharida, seperti L-fukosa, Dgalaktosa, N-asetil-D-glukosamin,N-asetil-D-galaktosamin dan asam sialat ( gambar 1)
Mekanisme pelekatan sediaan mukoadhesif pada musin diawali dengan adanya
kontak antara sediaan dan mucus, dilanjutkan dengan adanya interpenetrasi polimer ke
dalam mukus (gambar 2). Ada dua ikatan kimia yang terjadi pada bioadhesi, yaitu
pertama ikatan kovalen, ikatan ini tidak
diinginkan pada bioadhesi karena sangat kuat kekuatannya, yang kedua adalah
ikatan yang disebabkan karena gaya tarik-menarik antara gugus molekul yang berbeda,
seperti gaya elektrostatik, van der Waals , ikatan hidrogen dan hidrofob
I II III
AAA
BBB

3,4,5)

Gambar 2 : Proses interpenetrasi belitan-belitan antara polimer bioadhesi (A) dengan

6)

mukus (B) .
Sediaan mukoadhesif dapat dibuat menggunakan polimer alam dan sintesis

7,8)

Polimer alam yang prospektif untuk diteliti adalah karboksimetilselulosa, gom arab dan
natrium alginat, sedang polimer sintesis adalah poliakrilat dan turunan selulosa, seperti
Carbopol

934P,

940P,1342,

polikarbofil,

metilselulosa dan hidroksietilselulosa

hidroksipropil

selulosa,

hidroksipropil

9,10)

Untuk mendapatkan sediaan mukoadhesif diperlukan jenis dan jumlah polimer

mukoadhesif yang sesuai. Pada penelitian digunakan polimer yang memiliki daya
bioadhesif dan mudah diperoleh serta murah harganya, yaitu karboksimetilselulosa/gom
arab/natrium alginat dengan Metolose 90SH-1500 (Metolose K-15) dan Metolose 90SH11,12,13)

100.000 (Metolose K-100)

. Penelitian ini bertujuan untuk meneliti daya lekat

polimer tunggal dan kombinasi dari natrium karboksimetilselulosa/gom arab/natrium

alginat dengan Metolose K-15/K-100 di lambung dan di usus, serta untuk mendapatkan
kombinasi jenis dan jumlah polimer sintesis yang paling baik menempel di lambung
selama 2 jam.

Sebuah alat sederhana yang dirancang untuk mengukur kekuatan detasemen minimum
(Gambar 1 ) . Sepotong usus tikus (2.0 cm 1,0 cm ) dihapus dari baru dikorbankan
tikus ditaati sepotong kaca , yang tetap pada sebuah papan dan papan dirakit dengan
blok mahkota kecil . Setelah hydrating usus tikus dengan air suling , tablet itu dibawa ke
dalam kontak dengan usus tikus dengan menerapkan kekuatan kecil selama satu menit
. Setelah kontak awal , tablet itu dikelilingi oleh benang yang diikat gelas plastik cahaya
melalui blok mahkota . Selanjutnya, air dijatuhkan ke gelas pada kecepatan 3,0 ml min
- 1 menggunakan pompa peristaltik sampai tablet dan tikus usus ditarik terpisah
olehgravitasi air . Gelas berisi air ditimbang dan kekuatan detasemen minimum dihitung
sesuai. Percobaan dilakukan dalam rangkap tiga dan rata-rata nilai dengan standar
deviasi ( SD ) yang dilaporkan . Studi ini disetujui oleh Nootan Pharmacy College,
Kelembagaan Komite etika Hewan