Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Insulin & Antidiabetik Oral

INSULIN
Pankreas adalah organ pada sistem pencernaan yang memiliki fungsi utama yakni
untuk menghasilkan enzim pencernaan serta beberapa hormon penting seperti
insulin dan glukagon. Pankreas juga mengsekresikan hormon amilin, somatostatin,
dan olipeptida pankreas.

Gambar 1. Pankreas Manusia

Kalenjar pankreas terletak pada bagian belakang lambung dan berhubungan erat
dengan duodenum (usus dua belas jari). Di dalamnya terdapat kumpulan sel yang
berbentuk seperti pulau pada peta, karena itu acapkali disebut pulau-pulau
Langerhans. Dinamakan Langerhans atas penemunya, Paul Langerhans pada tahun
1869. Setiap pulau berisikan sel beta yang berfungsi mengeluarkan hormon insulin
dan amilin. Dimana hormon insulin memegang peran penting dalam mengatur kadar
glukosa darah.
Tiap pankreas mengandung lebih kurang 100.000 pulau Langerhans dan tiap pulau
berisi 100 sel beta. Disamping sel beta ada juga sel alfa yang memproduksi
glukagon yang bekerja sebaliknya dari insulin yaitu meningkatkan kadar glukosa
darah. Juga ada sel delta yang mengeluarkan somatostatin dan sel PP yang
mengsekresi hormon polipeptida pankreas.

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Insulin Mengatur Gula Darah

Gambar 2. Struktur kovalen insulin manusia

Insulin tidak hanya terdapat pada manusia, namun juga dapat ditemui pada sapi dan
babi. Adanya sejumlah besar insulin pada binatang tersebut untuk diteliti, telah
memberikan pengaruh yang sama dramatiknya dalam bidang riset biomedik. Insulin
merupakan protein pertama yang terbukti mempunyai kerja hormonal, protein
pertama yang dihablurkan (Abel, 1926), protein pertama yang dirangkaikan (Sanger
et al, 1955), protein pertama yang disintesis dengan teknik kimia (Du et al, Zahn,
Katsoyanis;ca 1964), protein pertama yang ternyata dapat disintesis dalam bentuk
molekul prekursor yang besar (Steiner et al, 1967), dan protein pertama yang dibuat
untuk pemakaian komersial dengan teknologi DNA rekombinan. Walaupun daftar
pertama tersebut sangat mengesankan, namun pengetahuan mengenai cara kerja
insulin pada tingkat molekular jauh lebih sedikit bila dibandingkan dengan hormon
lainnya pada tingkat tersebut.
Sintesis Insulin
1. Insulin disintesis oleh sel-sel beta, terutama ditranslasikan ribosom yang
melekat pada retikulum endoplasma (mirip sintesis protein) dan menghasilkan
praprohormon insulin dengan berat molekul sekitar 11.500.
2. Kemudian praprohormon diarahkan oleh rangkaian pemandu yang bersifat
hidrofibik dan mengandung 23 asam amino ke dalam sisterna retikulum
endoplasma.
3. Di retikulum endoplasma, praprohormon ini dirubah menjadi proinsulin
dengan berat molekul kira-kira 9000 dan dikeluarkan dari retikulum
endoplasma.
2

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

4. Molekul proinsulin diangkut ke aparatus golgi, di sini proteolisis serta

pengemasan ke dalam granul sekretorik dimulai.
5. Di aparatus golgi, proinsulin yang semua tersusun oleh rantai Bpeptida (C)
penghubungrantai A, akan dipisahkan oleh enzim mirip tripsin dan enzim
mirip karboksipeptidase.
6. Pemisahan itu akan menghasilkan insulin heterodimer (AB) dan C peptida.
Peptida-C dengan jumlah ekuimolar tetap terdapat dalam granul, tetapi tidak
mempunyai aktivitas biologik yang diketahui.
Sekresi Insulin

Gambar 3. Kerja Insulin

Sekresi insulin merupakan proses yang memerlukan energi dengan melibatkan
sistem mikrotubulus-mikrofilamen dalam sel B pada pulau Lengerhans.
Sejumlah intermediet turut membantu pelepasan insulin, yaitu

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Glukosa: apabila kadar glukosa darah melewati ambang batas normalyaitu

80-100 mg/dLmaka insulin akan dikeluarkan dan akan mencapai kerja
maksimal pada kadar glukosa 300-500 mg/dL.

Faktor Hormonal: ada beberapa hormon yang meningkatkan insulin dalam

darah, yaitu epinefrin (meningkatkan cAMP intrasel), kortisol, laktogen
plesenta, esterogen dan progestatin.

Preparat Farmakologi: banyak obat merangsang sekresi insulin, tetapi

preparat yang digunakan paling sering untuk terapi diabetes pada manusia
adalah senyawa sulfaonilurea.

Kerja dan Metabolisme Insulin

Insulin merupakan hormon yang berfungsi sebagai second messenger yang
merangsang dengan potensial listrik. Beberapa peristiwa yang terjadi setelah insulin
berikatan dengan reseptor membran:

Terjadi perubahan bentuk reseptor.

Reseptor akan berikatan silang dan membentuk mikroagregat.

Reseptor diinternalisasi.

Dihasilkan satu atau lebih sinyal. Setelah peristiwa tersebut, glukosa akan
masuk ke dalam sel dan membentuki glikogen.

Insulin yang telah terpakai maupun yang tidak terpakai, akan dimetabolisme. Ada
dua mekanisme untuk metabolisme insulin:
1. Melibatkan enzim protese spesifik-insulin yang terdapat pada banyak
jaringan, tetapi banyak terdapat pada hati, ginjal, dan plasenta.
2. Melibatkan enzim hepatik glutation-insulin transhidrogenase, yang mereduksi
ikatan disulfida, dan kemudian rantai A dan B masing-masing diuraikan
dengan cepat.

Insulin dihasilkan oleh kalenjar pankreas pada tubuh kita, hormon insulin yang
diproduksi oleh tubuh kita dikenal juga sebagai sebutan insulin endogen. Namun,
ketika kalenjar pankreas mengalami gangguan sekresi guna memproduksi hormon
4

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

insulin, disaat inilah tubuh membutuhkan hormon insulin dari luar tubuh, dapat
berupa obat buatan manusia atau dikenal juga sebagai sebutan insulin eksogen.
Walaupun demikian, hanyalah sebagian dari diabetesein yang membutuhkan insulin
eksogen. Seorang diabetesein yang menggunakan insulin eksogen sedikit banyak
akan memerlukan beberapa informasi serba serbi insulin eksogen tersebut. Mulai
dari cara kerja insulin eksogen, mula kerjanya, waktu tercapainya efek insulin
eksogen paling kuat, lama bekerjanya, dan waktu penyuntikan insulin eksogen
disamping pengetahuan cara pemberian insulin eksogen dan cara penyimpanannya.

Keadaan Memerlukan Insulin Eksogen

Semua diabetesein diabetes tipe 1 memerlukan insulin eksogen karena produksi
insulin oleh sel beta pada kalenjar pankreas tidak ada ataupun hampir tidak ada.
Diabetesein diabetes tipe 2 mungkin membutuhkan insulin eksogen apabila terapi
jenis lain tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah. Selain itu, ada beberapa
keadaan lain yang membutuhkan insulin eksogen :

Keadaan stress berat, seperti pada infeksi berat, tindakan pembedahan,

infark miokard akut atau stroke.

DM gestasional dan penyandang DM yang hamil membutuhkan insulin bila

diet saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah.

Ketoasidosis diabetik.

Hiperglikemik hiperosmolar non ketotik.

Penyandang DM yang mendapat nutrisi parenteral atau yang memerlukan

suplemen tinggi kalori, untuk memenuhi kebutuhan energi yang meningkat,
secara bertahap akan memerlukan insulin eksogen untuk mempertahankan
kadar glukosa darah mendekati normal selama periode resistensi insulin atau
ketika terjadi peningkatan kebutuhan insulin.

Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat.

Kontra indikasi atau alergi terhadap obat hipoglikemi oral.

Kekurangan hormon insulin akan menyebabkan kadar glukosa darah tinggi

(hiperglikemia), sedangkan kelebihan insulin dapat menyebabkan kadar glukosa
terlalu rendah (hipoglikemia).
5

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Cara kerja insulin

Pemberian insulin kepada penderita diabetes hanya bisa dilakukan dengan cara
suntikan, jika diberikan melalui oral insulin akan rusak didalam lambung. Setelah
disuntikan, insulin akan diserap kedalam aliran darah dan dibawa ke seluruh tubuh.
Disini insulin akan bekerja menormalkan kadar gula darah (blood glucose) dan
merubah glucose menjadi energi.
Efek metabolik terapi insulin:

Menurunkan kadar gula darah puasa dan post puasa.

Supresi produksi glukosa oleh hati.

Stimulasi utilisasi glukosa perifer.

Oksidasi glukosa / penyimpanan di otot.

Perbaiki komposisi lipoprotein abnormal.

Mengurangi glucose toxicity.

Perbaiki kemampuan sekresi endogen.

Mengurangi Glicosilated and product.

Tipe - Jenis Insulin

Insulin dapat dibedakan atas dasar:
1. Waktu kerja insulin (onset), yaitu waktu mulai timbulnya efek insulin sejak
disuntikan.
2. Puncak kerja insulin, yaitu waktu tercapainya puncak kerja insulin.
3. Lama kerja insulin (durasi), yaitu waktu dari timbulnya efek insulin sampai
hilangnya efek insulin.
Terdapat 4 buah insulin eksogen yang diproduksi dan dikategorikan berdasarkan
puncak dan jangka waktu efeknya.
Berikut keterangan jenis insulin eksogen :
1. Insulin Eksogen kerja cepat.
Bentuknya berupa larutan jernih, mempunyai onset cepat dan durasi pendek.
Yang termasuk di sini adalah insulin regular (Crystal Zinc Insulin / CZI ). Saat
ini dikenal 2 macam insulin CZI, yaitu dalam bentuk asam dan netral.
Preparat yang ada antara lain : Actrapid, Velosulin, Semilente. Insulin jenis
ini diberikan 30 menit sebelum makan, mencapai puncak setelah 1 3 jam
dan efeknya dapat bertahan sampai 8 jam.
6

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Gambar 4. Insulin Kerja Cepat

2. Insulin Eksogen kerja sedang.

Bentuknya terlihat keruh karena berbentuk hablur-hablur kecil, dibuat dengan
menambahkan bahan yang dapat memperlama kerja obat dengan cara
memperlambat penyerapan insulin kedalam darah.
Yang dipakai saat ini adalah Netral Protamine Hegedorn ( NPH
),Monotard, Insulatard. Jenis ini awal kerjanya adalah 1.5 2.5 jam.
Puncaknya tercapai dalam 4 15 jam dan efeknya dapat bertahan sampai
dengan 24 jam.

Gambar 5. Insulin Kerja Sedang

3. Insulin Eksogen campur antara kerja cepat & kerja sedang (Insulin premix)
Yaitu insulin yang mengandung insulin kerja cepat dan insulin kerja sedang.
Insulin ini mempunyai onset cepat dan durasi sedang (24 jam). Preparatnya:
Mixtard 30 / 40

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Gambar 6. Kerja Insulin Campur

4. Insulin Eksogen kerja panjang (lebih dari 24 jam). Merupakan campuran dari
insulin dan protamine, diabsorbsi dengan lambat dari tempat penyuntikan
sehingga efek yang dirasakan cukup lama, yaitu sekitar 24 36 jam.
Preparat: Protamine Zinc Insulin (PZI), Ultratard.
Cara pemberian insulin
Insulin kerja singkat :

IV, IM, SC

Infus ( AA / Glukosa / elektrolit )

Jangan bersama darah ( mengandung enzim merusak insulin )

Insulin kerja menengah / panjang :

Jangan IV karena bahaya emboli.

Pemberian insulin secara sliding scale dimaksudkan agar pemberiannya lebih efisien
dan tepat karena didasarkan pada kadar gula darah pasien pada waktu itu. Gula
darah diperiksa setiap 6 jam sekali.
Dosis pemberian insulin tergantung pada kadar gula darah, yaitu :

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Gula darah :
< 60 mg % =

0 unit

< 200 mg % =

5 8 unit

200 250 mg% = 10 12 unit

250 - 300 mg% = 15 16 unit
300 350 mg% =

20 unit

> 350 mg% = 20 24 unit

Teknik Penyuntikan Insulin

Sebelum menggunakan insulin, diabetesein ataupun keluarga tentunya perlu untuk
diberikan pengetahuan dan wawasan mengenai cara dan prosedur menyuntikkan
insulin eksogen;
1. Sebelum menyuntikkan insulin, kedua tangan dan daerah yang akan disuntik
haruslah

bersih.

Bersihkanlah

dengan

cairan

alkohol

70%

dengan

menggunakan kapas bersih dan steril.

2. Tutup vial insulin harus diusap dengan cairan alkohol 70%.
3. Untuk semua insulin, kecuali insulin kerja cepat, harus digulung-gulung
secara perlahan-lahan denga kedua telapak tangan. Hal ini bertujuan untuk
melarutkan kembali suspensi. (Jangan dikocok).
4. Ambillah udara sejumlah insulin yang akan diberikan. Lalu suntikkanlah ke
dalam vial untuk mencegah terjadi ruang vakum dalam vial. Hal ini terutama
diperlukan bila akan dipakai campuran insulin.
5. Bila mencampur insulin kerja cepat dengan kerja cepat harus diambil terlebih
dahulu.
6. Setelah insulin masuk ke dalam alat suntik, periksa apakah mengandung
gelembung atau tidak. Satu atau dua ketukan pada alat suntik dalam posisi
tegak akan dapat mengurangi gelembung tersebut. Gelembung yang ada
sebenarnya tidaklah terlalu membahayakan, namun dapat mengurangi dosis
insulin.
7. Penyuntikan dilakukan pada jaringan bawah kulit (subkutan). Pada umumnya
suntikan dengan sudut 90 derajad. Pada pasien kurus dan anak-anak, kulit

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

dijepit dan insulin disuntikkan dengan sudut 45 derajat agar tidak terjadi
penyuntikkan otot (intra muskular).
Perlu diperhatikan daerah mana saja yang dapat dijadikan tempat menyuntikkan
insulin. Bila kadar glukosa darah tinggi, sebaiknya disuntikkan di daerah perut
dimana penyerapan akan lebih cepat. Namun bila kondisi kadar glukosa pada darah
rendah, hindarilah penyuntikkan pada daerah perut.
Secara urutan, area proses penyerapan paling cepat adalah dari perut, lengan atas
dan paha. Insulin akan lebih cepat diserap apabila daerah suntikkan digerakgerakkan. Penyuntikkan insulin pada satu daerah yang sama dapat mengurangi
variasi penyerapan.
Penyuntikkan insulin selalu di daerah yang sama dapat merangsang terjadinya
perlemakan dan menyebabkan gangguan penyerapan insulin. Daerah suntikkan
sebaiknya berjarak 1inchi (+ 2,5cm) dari daerah sebelumnya.
Lakukanlah rotasi di dalam satu daerah selama satu minggu, lalu baru pindah ke
daerah yang lain.

Gambar 7. Tempat Injeksi Insulin

Bila proses penyuntikkan terasa sakit atau mengalami perdarahan setelah proses
penyuntikkan, maka daerah tersebut sebaiknya ditekan selama 5-8 detik.

10

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Untuk mengurangi rasa sakit pada waktu penyuntikkan dapat ditempuh usaha-usaha
sebagai berikut:
1. Menyuntik dengan suhu kamar
2. Pastikan bahwa dalam alat suntik tidak terdapat gelembung udara
3. Tunggulah sampai alkohol kering sebelum menyuntik
4. Usahakanlah agar otot daerah yang akan disuntik tidak tegang
5. Tusuklah kulit dengan cepat
6. Jangan merubah arah suntikkan selama penyuntikkan atau mencabut
suntikan
7. Jangan menggunakan jarum yang sudah tampak tumpul
Jenis alat suntik (syringe) insulin
1. Siring (syringe) dan jarum Siring dari bahan kaca sulit dibersihkan, mudah
pecah dan sering menjadi kurang akurat. Siring yang terbaik adalah siring
yang terbuat dari plastik sekali pakai. Walaupun banyak pasien diabetes yang
menggunakan lebih dari sekali pakai, sangat disarankan hanya dipakai sekali
saja setelah itu dibuang.
2. Pena insulin (Insulin Pen) Siring biasanya tertalu merepotkan dan
kebanyakan pasien diabetes lebih suka menggunakan pena insulin. Alat ini
praktis, mudah dan menyenangkan karena nyaris tidak menimbulkan nyeri.
Alat ini menggabungkan semua fungsi didalam satu alat tunggal.
3. Pompa insulin (Insulin Pump)Pompa insulin (insulin pump) diciptakan untuk
mneyediakan insulin secara berkesinambungan. Pompa harus disambungkan
kepada pasien diabetes (melalui suatu tabung dan jarum). Gula (Glucose)
darah terkontrol dengan sangat baik dan sesuai dengan kebutuhan.
Penyimpanan Insulin Eksogen
Bila belum dipakai : Sebaiknya disimpan 2-8 derajat celcius (jangan sampai beku), di
dalam gelap (seperti di lemari pendingin, namun hindari freezer.
Bila sedang dipakai : Suhu ruang 25-30 derajat celcius cukup untuk menyimpan
selama beberapa minggu, tetapi janganlah terkena sinar matahari. Sinar matahari
11

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

secara langsung dapat mempengaruhi percepatan kehilangan aktifitas biologik

sampai 100 kai dari biasanya.
Suntikkan dalam bentuk pena dan insulin dalam suntikkan tidak perlu disimpan di
lemari pendingin diantara 2 waktu pemberian suntikkan. Bila tidak tersedia lemari
pendingin, simpanlah insulin eksogen di tempat yang teduh dan gelap.
Efek samping penggunaan insulin

Hipoglikemia

Lipoatrofi

Lipohipertrofi

Alergi sistemik atau lokal

Resistensi insulin

Edema insulin

Sepsis

Hipoglikemia merupakan komplikasi yang paling berbahaya dan dapat terjadi bila
terdapat ketidaksesuaian antara diet, kegiatan jasmani dan jumlah insulin. Pada 2575% pasien yang diberikan insulin konvensional dapat terjadi Lipoatrofi yaitu terjadi
lekukan di bawah kulit tempat suntikan akibat atrofi jaringan lemak. Hal ini diduga
disebabkan oleh reaksi imun dan lebih sering terjadi pada wanita muda terutama
terjadi di negara yang memakai insulin tidak begitu murni. Lipohipertrofi yaitu
pengumpulan jaringan lemak subkutan di tempat suntikan akibat lipogenik insulin.
Lebih banyak ditemukan di negara yang memakai insulin murni. Regresi terjadi bila
insulin tidak lagi disuntikkan di tempat tersebut.
Reaksi alergi lokal terjadi 10x lebih sering daripada reaksi sistemik terutama pada
penggunaan sediaan yang kurang murni. Reaksi lokal berupa eritem dan indurasi di
tempat suntikan yang terjadi dalam beberpa menit atau jam dan berlangsung selama
beberapa hari. Reaksi ini biasanya terjadi beberapa minggu sesudah pengobatan
insulin dimulai. Inflamasi lokal atau infeksi mudah terjadi bila pembersihan kulit
kurang baik, penggunaan antiseptik yang menimbulkan sensitisasi atau terjadinya
suntikan intrakutan, reaksi ini akan hilang secara spontan. Reaksi umum dapat
berupa urtikaria, erupsi kulit, angioudem, gangguan gastrointestinal, gangguan
12

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

pernapasan dan yang sangat jarang ialah hipotensi dan shock yang diakhiri
kematian.
INTERAKSI
Beberapa

hormon

pertumbuhan,

melawan

kortikosteroid,

efek

hipoglikemia

glukokortikoid,

tiroid,

insulin

misalnya

estrogen,

hormon

progestin,

dan

glukagon. Adrenalin menghambat sekresi insulin dan merangsang glikogenolisis.

Peningkatan hormon-hormon ini perlu diperhitungkan dalam pengobatan insulin.
Glukagon adalah antagonis dari insulin, yang tersusun atas 29 asam amino. Pada
prinsipnya menaikkan kadar gula di dalam darah. Enzim ini diproduksi di sel A dari
pankreas. Glukagon melewati dalam proses sintesisnya yang disebut sebagai limited
proteolyse, yang artinya molekul glukagon berasal dari prohormon. Gen untuk
glukagon selain di pankreas juga terdapat di otak dan sel enteroendokrin L di sistem
pencernaan (Ileum dan Kolon). Dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Gambar 8.

13

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Regulasi

Stimulus untuk sekresi dari glukagon adalah hipoglikemia atau jika

konsentrasi asam amino turun di dalam darah setelah konsumsi makanan
yang kaya protein. Walaupun begitu konsumsi makanan yang kaya
mengandung protein tidak hanya menstimulasi pengeluaran hormon glukagon
tetapi juga hormon insulin. Transmitter Hormon sistem saraf autonom seperti
asetilkolin dan adrenalin lewat 2 reseptor juga menstimulasi pengeluaran
hormon glukagon. Selain itu juga sederetan hormon berikut yang diciptakan di
sistem pencernaan gastrin, CCK, GIP, dan GH.

Inhibitor atau yang menghambat sekresi glukagon adalah hiperglikemia atau

jika konsentrasi gula darah naik. Selanjutnya juga hormon insulin yang
antagonisnya, somatostatin, GLP-1, GABA, sekretin, dan waktu makan yang
kaya kandungan karbohidrat.

Fungsi Glukagon: melawan kerja insulin (stimulasi glikogenolisis dan lipolisis),

stimulasi glukoneogenik.
Guanetidin menurunkan gula darah dan dosis insulin perlu disesuaikan bila obat ini
ditambahkan/ dihilangkan dalam pengobatan. Beberapa antibiotik (misalnya
kloramfenikol, tetrasiklin), salisilat dan fenilbutason meningkatkan kadar insulin
dalam plasma dan mungkin memperlihatkan efek hipoglikemik.
Hipoglikemia cenderung terjadi pada penderita yang mendapat penghambat
adrenoseptor , obat ini juga mengaburkan takikardi akibat hipoglikemia. Potensiasi
efek hipoglikemik insulin terjadi dengan penghambat MAO, steroid anabolik dan
fenfluramin.
ANTIDIABETIK ORAL
Anti-Diabetik oral adalah obat makan yang diberikan untuk pasien dengan diabetes
mellitus, tipe 1 dan tipe 2, yang disesuaikan dengan cara kerja obatnya.

14

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Gambar 9. Contoh Obat

Empat kategori agen antidiabetik oral yang kini tersedia di Amerika Serikat:
sekretagog insulin (sulfonylurea, meglitinide), biguanide, thiazolidinedione, dan
penghambat glucosidase-alfa. Sulfonylurea dan biguanide yang tersedia paling lama
dan secara tradisional merupakan pilihan pengobatan awal untuk diabetes tipe.
Golongan insulin sekretagog dengan kerja cepat yang baru, meglitinide, merupakan
alternatif terhadap sulfonylurea golongan tolbutamide dengan masa kerja pendek.
Thiazolidinedione yang sedang dalam perkembangan sejak awal tahun 1980-an,
adalah agen yang sangat efektif untuk menurunkan resistensi insulin. Sedangkan
troglitazone, formulasi yang paling banyak diresepkan dihubungkan dengan
terjadinya toksisitas hati.
Penghambat glucosidase alfa memiliki efek antidiabetik yang relatif rendah dan efek
tidak diinginkan yang menjengkelkan dan agen tersebut terutama digubakan sebagai
terapi tambahan pada individu yang tidak dapat mencapai sasaran glikemik mereka
dengan pengobatan yang lain.
Hasil penelitian menunjukkan obat antidiabetik yang sering digunakan oleh penderita
diabetes tipe 2 adalah golongan sulfonilurea yaitu glikazid 33%, glikuidon 5%,
glibenklamid 30%, tolbutamid 2%, kloporpamid 1%, dan glimeperidin 5%. Golongan
biguanid yaitu metformin 14%, golongan akarbosa 2%, golongan meglitinid yaitu
repaglinid 3%, dan insulin 6%. (http://www.wikipedia.com)

15

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Agen antidiabetik oral adalah sebagai berikut:

1. Sulfonylurea

Gambar 10. Mekanisme Sulfonilurea

Mekanisme kerja: kerja utama sulfonylurea adalah meningkatkan pruduksi
insulin dari pankreas. Diduga terdapat dua mekanisme kerja tambahan yaitu
suatu penurunan kadar glukagon serum dan suatu efek ekstrapankreatik
dengan mengadakan efek potensiasi terhadap kerja insulin pada jaringan
sasaran.

Kegagalan sekunder dan takifilaksis terhadap sulfonylurea

Kegagalan sekunder yaitu gagal mempertahankan respon yang baik pada
terapi sulfonylurea dalam jangka panjang yang merupakan masalah yang
menyedihkan pada pengelolaan diabetes tipe 2.
Sulfonylurea dibagi menjadi dua, yaitu sulfonylurea generasi pertama dan
sulfonylurea generasi kedua. Sulfonylurea generasi pertama meliputi:

Tolbutamide
Diabsorpsi dengan baik tetapi cepat dimetabolisme dalam hati. Masa
kerjanya relatif singkat dengan waktu paruh eliminasi 4 5 jam dan
karena itu merupakan sulfonylurea yang paling aman digunakan untuk
pasien diabetes berusia lanjut.

Chlorpropamide
Memiliki waktu paruh 32 jam dan dimetabolisme dengan lambat di
dalam hati menjadi produk yang masih mempertahankan beberapa
16

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

aktivitas biologisnya. Sekitar 20 30 % diekskresi dalam bentuk tidak

berubah di dalam urine. Kontraindikasi pada pasien dengan insufisiensi
hati atau ginjal. Pasien dengan suatu predisposisi genetis yang
menggunakan chlorpropamide mungkin mengalami suatu hyperemic
flush (kemerahan akibat hiperemi) apabila mengkonsumsi alkohol.
Hiponatremia

dilusi

diketahui

sebagai

suatu

komplikasi

terapi

chlorpropamide pada beberapa pasien. Keadaan tersebut diduga

disebabkan baik oleh stimulasi sekresi vasopresin dan potensiasi
kerjanya oleh chlorpropamide pada tubulus ginjal. Efek antidiuretik
diduga tidak bergantung pada bagian dari struktur sulfonylurea.
Toksisitas hematologik (leukopenia sementara, trombositopenia) terjadi
pada kurang dari 1 % pasien.

Tolazamide
Sebanding dengan chlorpropamide dalam kekuatan tetapi masa
kerjanya lebih pendek, meyerupai masa kerja acetohexamide. Lebih
lambat diabsorpsi dibandingkan dengan sulfonylurea lainnya dan
efeknya pada glukosa darah tidak segera tampak dalam beberapa jam.
Waktu paruhnya sekitar 7 jam dan dimetabolisme menjadi beberapa
senyawa yang mempertahankan efek hipoglikemiknya.

Sedangkan sulfonylurea generasi kedua adalah sebagai berikut:

Gliburide
Dimetabolisme

dalam

hati

menjadi

produk

dengan

aktivitas

hipoglikemik yang sangat rendah. Efek biologis gliburide jelas bertahan

selama 24 jam setelah pemberian satu dosis tunggal yang diberikan
pada pagi hari pada pasien diabetes. Gliburide tidak menyebabkan
retensi air (seperti yang terjadi pada chlorpropamide) tetapi sedikit
meningkatkan klirens air bebas. Kontraindikasi pada kerusakan hati
dan pada pasien dengan insufisiensi ginjal.

Glipizide
Memiliki waktu paruh yang paling pendek (2 4 jam) dari agen yang
lebih kuat. Karena waktu paruhnya lebih pendek, maka glipizide
17

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

cenderung hampir tidak menyebabkan hipoglikemia yang parah

dibandingkan

dengan

gliburide.

Paling

sedikit

90

glipizide

dimetabolisme dalam hati menjadi produk yang tidak aktif dan 10 %

diekskresi tanpa perubahan di dalam urine. Oleh karena itu, obat ini
kontraindikasi pada pasien dengan gangguan hati atau ginjal yang
mempunyai resiko tinggi untuk terjadi hipoglikemia.

Glimepiride
Dapat mencapai penurunan glukosa darah dengan dosis paling rendah
dari semua senyawa sulfonylurea. Memiliki masa kerja yang panjang
dengan waktu paruh 5 jam. Dimetabolisme secara lengkap oleh hati
menjadi produk yang tidak aktif.

Meglitinide
Merupakan suatu golongan sekretagog insulin yang baru. Obat ini
memodulasi rilis insulin sel dengan mengatur aliran keluar kalium
melalui kanal kalium. Meglitinide tidak mempunyai efek langsung pada
eksositosis insulin.

2. Biguanide

Gambar 10. Mekanisme Kerja Biguanida

18

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

Kerjanya untuk menurunkan glukosa darah tidak tergantung pada adanya

fungsi pankreatik sel-sel. Glukosa tidak menurun pada subjek normal setelah
puasa satu malam, tetapi kadar glukosa darah pasca-prandial menurun
selama pemberian biguanide. Agen tersebut lebih tepat disebut sebagai
euglikemik daripada sebagai agen-agen hipoglikemik.
Mekanisme kerja yang diusulkan baru-baru ini meliputi: (1) stimulasi glikolisis
secara langsung dalam jaringan dengan peningkatan eliminasi glukosa dari
darah; (2) penurunan glukoneogenesis hati; (3) melambatkan absorpsi
glukosa dari saluran cerna dengan peningkatan perubahan glukosa menjadi
laktat oleh enterosit; (4) penurunan kadar glucagon plasma.
Biguanide paling sering diresepkan pada pasien dengan obesitas yang
refrakter yang hiperglikeminya disebakan oleh kerja insulin yang tidak efektif
yaitu sindroma resistensi insulin. Kontraindikasi pada pasien dengan
penyakit ginjal, alkoholisme, penyakit hati, atau predisposisi untuk terjadinya
anoksia

jaringan

(misalnya,

disfungsi

kardiopulmoner

kronis)

karena

peningkatan resiko asidosis laktat yang diinduksi oleh obat biguanide dengan
adanya penyakit tersebut.

3. Tiazolidinedione
Merupakan suatu golongan obat antidiabetes oral yang baru-baru ini
dikenalkan yang meningkatkan sensitivitas insulin terhadap jaringan sasaran.
Mekanisme kerja masih belum diketahui, tetapi diduga memiliki aktivitas
menyerupai (mimetik) insulin pasca reseptor yang akut seperti pula efek
kronis pada transkripsi gen yang termasuk dengan metabolisme glukosa dan
lemak yang dimediasi melalui peroxisme proliferator-activator receptorgamma nuclear receptor. Kerja utama mereka adalah untuk menmgurangi
resistensi insulin dengan meningkatkan ambilan glukosa dan metabolisme
dalam

otot

dan

jaringan

adipose.

Agen

tersebut

juga

menahan

glukoneogenesis di hati dan memberikan efek tambahan pada metabolisme

lemak, steroidogenesis di ovarium, tekanan darah sistemik, dan sistem
fibrinolitik. Terapi tizolidinedione dihubungkan dengan penurunan massa
lemak viseral dan peningkatan perkembangan adiposit kecil perifer.

19

Farmakologi dan Toksikologi

Jeane Mongi,SSi, Apt

4. Penghambat glukosidase-alfa
Acarbose dan miglitol merupakan penghambat kompetitif glukosidase- usus
dan memodulasi pencernaan pasca pranduial dan absorpsi zat tepung dan
disakarida. Akibat klinis pada hambatan enzim adalah untuk meminimalkan
pencernaan pada usus bagian atas dan menunda pencernaan (dan juga
absorpsi) zat tepung dan disakarida yang masuk pada usus kecil bagian
distal, sehingga menurunkan glikemik setelah makan sebanyak 45 60
mg/dL dan menciptakan suatu efek hemat insulin. Baik acarbose dan miglitol
diberika dalam dosis 25 100 mg segera sebelum suapan pertama setiap
waktu makan, tetapi seyogyanya dimulai dengan dosis paling rendah dan
ditingkatkan secara perlahan. Efek tidak diinginkan termasuk flatulensi, diare,
dan rasa nyeri abdominal, dan akibat dari karbohidrat yang tidak diserap di
dalam kolon yang kemudian difermentasi menjadi asam lemak rantai pendek
dengan merilis gas. Baik miglitol dan acarbose diabsorpsi dari usus, medikasi
tersebut seyogyanya tidak diresepkan bagi individu dengan gangguan ginjal.
Acarbose dihubungkan dengan peningkatan enzim hati yang reversibel dan
seyogyanya digunakan dengan hati-hati pada penderita penyakit hati.

Daftar Pustaka
1. Anonim. 2007. http://fkunsri.wordpress.com/2007/05/27/sekilas-tentang-antidiabetik-oral/. Diakses tanggal 25 Oktober 2010.
2. Anonim1.
2009.
http://bigworld027.wordpress.com/2009/02/18/pankreassebagai-pengatur-kadar-gula-darah. Diakses tanggal 25 Oktober 2010.
3. Anonim2.
2010.
http://naturindonesia.com/diabetes-militus/insulin.html.
Diakses tanggal 25 Oktober 2010.
4. Anonim2. 2010. http://titianputri.blogspot.com/2010/03/diabetes-militus.html.
Diakses tanggal 25 Oktober 2010.
5. Rianto setiabudi. 2008. Farmakologi dan Terapi edisi V. Balai penerbit FKUI.
Jakarta
6. Tan Hoan Tjay & Kirana rahardja. 2007. Obat- Obat Penting ed.VI. PT
Gramedia. Jakarta.

20