Anda di halaman 1dari 53

UJI KLINIK OBAT

dr.Theodorus,MMedSc
Staf Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran Unsri

PENDAHULUAN
Dalam dunia Kedokteran dan Kesehatan:
1. Penelitian Diagnostik: membandingkan satu
jenis pemeriksaan (kriteria) dengan pemeriksaan
lain, misalnya USG dan endoskopi untuk Ulkus
peptikum Sensitivitas dan spesifisitas
2. Penelitian Etiologik (studi observasi): Crosssectional, Case-control dan Cohort study

3. Penelitian Prognostik ( Uji Klinik):


membandingkan satu intervensi (obat, tindakan
bedah) dengan intervensi lain
misal: membandingkan 1 obat baru dengan
plasebo; atau 1 tehnik operasi baru dengan standar

Uji Klinik Obat (Randomised Controlled


Trials) gold standard

KEBERHASILAN PENGOBATAN
1. Perubahan pengukuran
misal, WHO (1996) : Hipertensi ringan:
140/80 mmHg 140/90 mmHg
2. Perjalanan Penyakit
misal: Common cold self remedy
(istirahat dan roboransia)

3. Efek plasebo (labelling effect)


- Obat ataupun Pengobat
- Dipengaruhi oleh pengalaman masa
lalu dan pengetahuan seseorang
4. Efek Hawtorn: penelitian tersebut yang
menyebabkan perubahan; biasanya terjadi
bila ke 2 kelompok dari tempat yg sama
5. Obat itu sendiri

Drug Discovery
1. Discovery of the candidate drug
2. Basic Scientific Characterisation:
a. Kimia: isolasi bahan aktif dan mensintesanya
untuk menjamin pengadaan uji awal farmakologi
b. Biologi: dicobakan pada hewan coba untuk
mengetahui aktivitas biologiknya; pada hewan
tersebut juga dilakukan induced disease, isolasi
jaringan/organ

3. Safety evaluation in animal spesies:


- toxicology: dosis letal
- carcinogenicity
- teratogenik ( 3 spesies)
Sampel: (WHO, 2000)
- Rodent: minimal 6/ seks
- Non-rodent: minimal 2/seks
- Etika menurut GCP WHO
- Pembanding : plasebo dan drug of choice
Lama penelitian : 7 14 hari
- Bila ada yang mati: otopsi

Drug Development in Human


Fase
Lamanya
1. First adminstration to human
3-6 bulan
Who? Normal Volounters- small numbers
(30-80)
Why? Determine safety (dose tolerability)
and pharmacokinetics
2. Administration to patients
6-12 bulan
Who? Selected patients (min: 100)
Why? Determine efficacy, dose or
concentration, variability/side effect
Tidak menggunakan pembanding
Interventional case series/survival analysis

Fase
Lamanya
3 . Large clinical trials in patients 12-36 bulan
(2000 3000 sampel)
Who? Patients with disease target
Why? Determine efficacy and safety for
short/long periode and rates of common
adverse reactions
Untuk obat baru:
- Harus double blind
etika
- Pembanding harus plasebo

Fase 4
Lamanya
Post Marketing Surveilane
Ongoing after
Who? Patients treated with
approval
under condition with actual
indeterminate
use
Why? Determine patterns of drug
utilization, additional efficacy and
toxicity
By whom? All physicians and
pharmacist to participate in organized
reporting

STUDY PROTOCOL
1. Title page
2. Summary
3. Background, general aims:
Including: important topics, short review
(literature review)
4. Research question
Including: domain, determinant and outcome
5. Study design:
Including: spesific design, randomization and
blinding
6. Study population:
Including: inclusion, exclusion, drop out or
withdrawn criteria

STUDY PROTOCOL
7 . Treatment schedule
8. Methods of patients evaluation
Including: efficacy and safety parameters
9. Detailed discription of measurement
Including: detailed definitions, data collections (source),
validations
10. Sample size calculation
Including: , , baseline risk, anticipated effect, nonresponse
11. Data analysis:
Including: Statistical analysis outcome measure, interim analysis

STUDY PROTOCOL
12. Ethical Consideration:
Including: ethics committee, informed consent
13. Protocol deviations/violations
14. Time and event schedule
15. Monitoring Trial Progress
16. Administrative responsibility
Including: analysist
17. References

DISAIN UJI KLINIK OBAT


1. BACKGROUND AND GENERAL AIMS
Mengapa penelitian tersebut penting?
misalnya:
- Tidak ada data
- Conflicting /controversy data
- Melengkapi data
- Spesific local area
- New indication

Background and general aims


Base evidence ( literatur, hasil penelitian)
Manfaatnya apa ?
- secara klinis
- secara sosial
Hindari gejala yang bersifat subjektif
misal: nyeri

DISAIN UJI KLINIK OBAT


2. HIPOTESA
This is a proportion about the relation
among two or more factors or variables
May not be stated, but it is implicit
Are often stated in null form
Debateable or refuteable

Hipotesa
3. RESEARCH QUESTION: the essensial
question the study is set up to answer
menilai berapa besar masalah kesehatan
menilai hubungan 1/kelompok faktor dng
penyakit/hasil yang akan diteliti
nenilai perjalanan penyakit
menilai efektifitas intervensi: obat, tindakan
operasi

RESEARCH QUESTION
4 TO:
to measure (determine)
to evaluate
to assess
to compare
Untuk uji klinik, berisikan:
Determinant
Domain
Outcome

RESEARCH QUESTION
Misal:
1. Apakah amoksisilin + metronidazole
(outcome) dapat menurunkan kejadian
Ulkus Peptikum (determinant) pada
penderita yang terinfeksi H.Pilori (domain)?
2. Membandingkan efektifitas kaptopril dan
enalapril dalam menurunkan LVH pada
penderita Hipertensi ringan-sedang

DISAIN UJI KLINIK


4. DISAIN STUDI
a. Bentuk Uji Kklinik
Paralel
Sampel

Washout
periode

Disain studi
Washout-periode: dilakukan tergantung kasus;
misal menilai efektifitas kaptopril pada penderita
Hipertensi ringan-sedang, sebaiknya pada
penderita yang menggunakan antihipertensi
sebelumnya harus menjalani hal ini. Washout
periode biasanya 3,5 4 kali waktu paruh
Bentuk paralel : biasanya 1 X WO
Bentuk cross-over: biasanya 2 X WO

Disain studi
Wash-out periode: tidak dapat dilakukan
untuk semua golongan obat seperti misalnya
obat-obat yang menimbulkan withdrawal
effect:
a. Golongan steroid
b. Golongan penghambat
c. Golongan psikotropika

Disain studi
Cross-over: biasanya dilakukan pada kasus-kasus
kronik atau jarang
Sampel

Washout
periode

Washout
periode

Disain studi
Add-on : penambahan obat baru pada
pengobatan standar (protab) yang sudah
baku. Bisa dalam bentuk paralel atau crossover.
Misal: Membandingkan efek pemberian
Bisoprolol yang dikombinasi dengan Ace
inhibitor + diuretika pada pengobatan payah
jantung diastolik

Disain studi
b. Blinding/masking (Pembutaan)
Open label (No blind): peneliti dan sampel tahu

obat yang diberikan


- Penyakit berat yang mengancam kehidupan
- Kasus yang jarang terjadi
- Masalah etika
- Parameter pengukuran harus objektif
- Fase 1 dan 2
Single blind (tersamar tunggal): peneliti tahu,
sampel tidak
- Untuk melengkapi validitas open label

Disain studi
Double blind (tersamar ganda): peneliti dan
sampel tidak tahu
- pra-syarat untuk pemasaran obat dan sebaiknya
dibandingkan dengan plasebo
- Jumlah sampel:
Trias WHO:
1 % ESO : 300
0,1 % ESO : 3000
0,01 % ESO : 30000
Triple blind( tersamar tripel): peneliti, sampel
dan penganalisa tidak tahu

Disain studi
Pembutaan dilakukan untuk menghindari bias
(peneliti), biasanya dibutuhkan pembanding yaitu:
Plasebo: harus sama dengan obat yang diteliti
baik ukuran, bentuk, warna, rasa dan cara
pemberian
Obat lain: hendaknya merupakan drug of choice.
Misal: uji klinik obat baru yang diindikasikan
untuk demam tifoid, maka pembandingnya
kloramfenikol
No treatment: biasanya untuk field research

Disain studi
c. Cara pengambilan sampel (mengatasi bias)
Randomisasi: memberikan kesempatan yang
sama terhadap semua sampel untuk mengikuti uji
klinik to avoid by chance
- Simpel random sampling
- Sistematic random sampling
- Cluster random sampling (Block)
- Multistage random sampling
kedua kelompok menjadi homogen
(sebanding)

Disain studi
Stratifikasi: biasanya dibagi berdasarkan
- Umur
- Jenis kelamin
- Pekerjaan
- Tempat tinggal
Matching : menyamakan semua variabel antara
kedua kelompok, biasanya untuk variabel yang
bersifat kontinyu (Matched pair t test)
memerlukan waktu tetapi hampir semua bias
dapat diatasi

Disain studi
d. Jumlah sampel (sample size)
Biasanya menggunakan formula (Peacock):
Pt (1 Pt) + Pc (1 Pc)
F(,)
(Pt Pc)
Type I
error,
0,01
0,02
0,05
0,1

0,05
17,8
15,8
13,0
10,8

Type II error,
0,1
0,2
14,9
11,7
13,0
10,0
10,5
7,9
8,6
6,2

O,5
6,6
5,4
3,8
2,7

Disain studi
N = jumlah sampel setiap kelompok
Pt = probabilitas sukses obat baru
Kepustakaan
Penelitian (laporan)
Pilot study
Pc = probabilitas sukses plasebo/drug of choice
Plasebo ditetapkan 50%
= tidak boleh < 80%

DISAIN UJI KLINIK


5. STUDY POPULATION (SELEKSI SAMPEL)

a. Kriteria penerimaan: syarat sampel yang


harus dipenuhi untuk ikut UKO
Gejala subjektif dihindari, misal: nyeri
Kriteria diagnosa harus jelas; penggunaan
alat sebaiknya 1 orang uji kesesuaian
Semakin ketat kriteria generalisasinya
sempit

Study population
b.Kriteria penolakan: suatu keadaan dimana

seseorang tidak dapat diikutsertakan dalam UKO


Menderita penyakit yang kontraindikasi dengan
obat yang diteliti
Adanya penyakit penyerta
Menggunakan obat segolongan
Gangguan kesehatan jiwa atau kelainan organ

Study population
c. Kriteria drop-out
Timbul efek samping obat yang berat
Penyakit bertambah berat
Penderita tidak kooperatif
Lepas Follow up
Mati
d. Kriteria withdrawn: sampel menarik diri dari
UKO

Study population
e. Ciri sampel: erat hubungan dengan kriteria
penerimaan
Jenis kelamin: UKO tertentu adakalanya terbatas
pada jenis kelamin tertentu; misal kanker
prostat/mamae
WHO: wanita hamil dan menyusui; serta
menarche tidak diikutsertakan
Umur : anak < 2 tahun dan orang tua > 65 tahun
tidak diikutsertakan
Habit: alkohol, obat-obatan tidak diikutsertakan

Study population
Riwayat alergi obat: perlu diketahui
Pekerjaan: pengguna mesin tidak diikutsertakan
Status gizi: yang menjalankan diet tidak
diikutsertakan
Etnis/ras: obat-obat tertentu berpengaruh
misal: INH (kulit putih), klorokuin (kulit hitam)
Pertimbangan anatomi/operasi/gangguan
kesehatan jiwa: tidak diikutsertakan

DISAIN UJI KLINIK


6. Macam-macam bias
Bias is any effect at any stage of investigation (or
inference) tending to produce result that depart
systematically from the truth
a. Bias pengukuran (measurement bias):
Untuk menegakkan diagnosa:
- Alat yang digunakan (standar atau tidak)
- Yang menggunakan alat (expert/tidak)

b. Bias seleksi (selection bias): pemelihan sampel


yang tidak random, sehingga kedua kelompok
memang berbeda; misal memang kontraindikasi
atau lebih berat

Macam-macam bias
c. Bias respon (response bias): cara bertanya yang
sifatnya menggiring (kuesioner) dan sangat
dipengaruhi oleh pengetahuan dan pengalaman
masa lalu responden thd suatu obat
Misal: - penderita ansietas obat warna hijau
- penderita depresi obat warna kuning
d. Bias indikasi (indication bias): bila prognosa
kedua kelompok berbeda
e. Bias peneliti (observer bias): biasanya terjadi
pada uji klinik open label/single blind

Macam-macam bias
* CONFOUNDER (Faktor pengganggu): is a
factor that distort the apparent magnitude of the
study factor on the outcome factor
AINS
Perdarahan
Saluran cerna

> 65 TAHUN

DISAIN UJI KLINIK


7.

JADUAL PEMBERIAN OBAT

Formulasi obat nama generik (farmasi


dicantumkan)
Cara pemberian: oral/parenteral/supostoria
Dosis yang diberikan: mg atau gr
Frekuensi pemberian: half-life
Lama pemberian: hari/bulan/tahun
Efek samping:
- modifikasi dosis
- emergensi treatment
- drop-out

Jadual pemberian obat


Kepatuhan pasien
Pengobatan/perawatan tambahan pada pasien
Pengepakan (biasanya diberikan dalam botol
dengan jumlah obat tertentu) dan siapa yang
memberikan administrasi tersendiri terutama
yang membuka kode
Washout periode: sebelum uji klinik dan atau pada
cross-over design setelah pemberian dalam suatu
periode

DISAIN UJI KLINIK


8. Metoda evaluasi

a. Alat pengukuran keberhasilan:


- Kuesionair ( terbuka/tertutup/kombinasi)
- Alat: gold standard untuk kasus
b. Memilih parameter hasil:
Skala Nominal: nilai yang sifatnya penamaan
atau pelabelan dan tidak ada peringkat atau
urutan
Misal: golongan darah, ras, warna kulit, agama
haruslah dikotomik:
sembuh dan tidak sembuh
terkontrol dan tidak terkontrol

Metoda evaluasi
Skala ordinal: lebih tinggi dari nominal, karena
sudah peringkat atau urutan
Misal: - Tekanan darah: ringan, sedang, berat
- Kadar gula protein: negatif, positif 1
Skala interval: lebih tinggi dari ordinal, karena
selain ada peringkat , masing-masing nilai
mempunyai interval yang dapat diukur, tetapi
tidak ada nol absolut
Misal: suhu atau tempertur (nol derajat Celcius)
Skala rasional: sama dengan interval tetapi
mempunyai nol absolut
Misal: Tinggi badan, berat badan

Metoda evaluasi
c. Hasil yang objektif dan sahih lebih disukai
Misal: Hasil rontgen (ukuran tumor) dari pada
hasil perbaikan klinis
d. Relevan terhadap hasil klinik
e. Dapat diukur secara klinis
f. Hasil primer/sekunder selanjutnya:
Misal; pada kasus hiperlipidemia yang mana
primer atau sekunder: penurunan tekanan darah
ataukah penurunan kadar kolesterol

DISAIN UJI KLINIK


9. Menilai kepatuhan pasien
a. Cara mengurangi ketidakpatuhan:
Dijelaskan tujuan, maksud dan pentingnya UKO
Dosis dan cara pemberian sesederhana mungkin
Kemasan blister/botol kalender (terutama untuk
waktu yang lama)
Diberi kartu jadual makan obat
Bila perlu, disediakan petugas makan obat

Menilai kepatuhan pasien


b. Mengetahui ketidakpatuhan
Ditanya langsung
Menghitung sisa obat
Mengukur kadar obat:
- serum (darah)
- urin
- saliva

DISAIN UJI KLINIK


10. Informed Consent: adalah suatu catatan tertulis

dari responder untuk secara sukarela mengikuti


UKO dan harus sesuai dengan Deklarasi
Helsinki:

Informasi tentang UKO harus diberikan sejelasjelasnya, tidak ada kewajiban dan harus bersifat
sukarela
Informasi yang diberikan oleh pasien selama
UKO bersifat confidential, biaya yang
diakibatkan selama penelitian ditanggung oleh
peneliti/sponsor

DISAIN UJI KLINIK


11. Prinsip Etika
Harus punya Komite Etik, yang bertugas
mensahkan proposal dan turut memonitor jalannya
penelitian. Komite etik juga menentukan biaya
kompensasi bila terjadi ESO atau hal-hal yang
tidak menyenangkan
Keadilan, menghormati individu dan bermanfaat

Interim Analysis of Clinical Trials


An interim analysis is any assessment of data done during
the patient nrollment
or follow-up stages of a trial for the purpose of assessing
center performance, the quality ofthe data collected, or
treatment effects.[1] Interim analysis is also called datadependentstopping or early stopping. Interim analyses
are most often used to find convincingenough evidence to
say that there is a significance large treatment difference,
and that thedifference is convincing enough to chance the
trial at a point earlier than planned at first.Ethical and
economic reasons are also taken into consideration to stop
the trial early.[4] [10]

Interim Analysis of Clinical Trials


The ethical reason is the most important reason to stop the
trial. We want to make sure that the maximum number of
patients receives the most effective treatment at the earliest
stage. Since clinical trials are expensive, there are also
economic reasons to include as few patients as
possible.[10]Interim analysis is also used to possibly
reduce the
expected number of patients and to shorten the follow-up
time needed to make a
conclusion. [11].You dont want to spend extra money if
you already have enough evidence.

Interim Analysis of Clinical Trials

Other Examples of Why a Trial May Be Terminated*


Treatments are convincingly different
Treatments are convincingly not different
Unacceptable side effects or toxicity
Accumulation is so slow that trial is no longer sufficient
Outside information surfaces that makes the trial
unnecessary or unethical
Poor execution compromises the ability of the study to
meet its objectives
Disastrous fraud or misconduct.

VISIBILITAS STUDI
Hal ini harus dipertimbangkan sebelum penelitian
dilakukan, dan ada beberapa faktor yang harus
dicermati:
a. Masalah etika: efek teratogenik pada
penggunaan metilprednisolon pada wanita hamil
b. Jumlah kasus: prevalensi penyakit bila
prevalens cross-over
c. Adakah tindakan: misal untuk mengevaluasi
hasil dengan menggunakan endoskopi

Visibilitas studi
d. Sarana dan prasarana: apakah laboratorium
lengkap
e. Waktu: terutama untuk kasus-kasus yang berkaitan
endemisitas
f. Pemilihan preparat: terutama bila ingin melakukan
UKO buta ganda; misal: obat-obat secara
turbohaler atau metered dose inhaler
g. Dana