Anda di halaman 1dari 14

BAB I

PENDAHULUAN
1.1

Latar Belakang
Fixed drug eruption adalah satu-satunya erupsi obat yang selalu diprovokasi

oleh obat atau bahan kimia.1 Diperkirakan lebih dari 100 obat berpotensi
menyebabkan FDE.2 Namun, dijumpai juga adanya FDE tipe familial yang terkait
gen HLA. Fixed drug eruption (FDE) ditandai dengan rekurensi lesi pada tempat
sama setiap kali obat dikonsumsi, walaupun jumlah tempat terlibat dapat
bertambah.3 Fixed drug eruption pertama kali dilaporkan oleh Brocq pada tahun
1894 pada pasien yang mendapat terapi antipyrine.
Fixed drug eruption merupakan erupsi obat kedua tersering dengan
prevalensi sekitar 30% setelah erupsi makulopapular (35%).4 Saat ini, belum ada
laporan kematian terkait FDE karena lesi meluas menjadi nekrolisis epidermal
toksik.

Fixed

drug

eruption

dapat

menimbulkan

morbiditas

terkait

hiperpigmentasi atau hipopigmentasi lokalisata, nyeri, dan infeksi.5


Patogenesis FDE diduga melibatkan reaksi tipe III dan IV.1 Lesi kulit berupa
makula merah hingga keunguan atau bula (pada kasus berat) dengan ukuran
bervariasi (milimeter hingga sentimeter).2,5,6 Pada beberapa kasus, lesi awal dapat
berupa urtika, nodul atau eksematosa. 3 Bula pecah menjadi erosi ditutupi krusta
dan di atas makula merah-coklat dapat timbul skuama diikuti hiperpigmentasi atau
hipopigmentasi residual.2,6 Diagnosis FDE ditegakkan dengan pemeriksaan
penunjang, seperti uji tempel, uji tusuk, dan pemeriksaan histopatologik.6
Dokter umum harus mampu membuat diagnosis klinik FDE berdasarkan
anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang sederhana serta
melakukan penatalaksanaan FDE secara mandiri dan tuntas. 7 Karena itu, dokter
umum harus memiliki pengetahuan tentang FDE, terutama bagaimana
menegakkan diagnosis FDE dan penatalaksanaannya.

1.2

Tujuan Penulisan
Tujuan pembuatan makalah ini adalah untuk mengetahui definisi,

epidemiologi, etiologi, patogenesis, manifestasi klinis, diagnosis banding,


pemeriksaan penunjang, penatalaksanaan, dan prognosis FDE.
1.3

Manfaat Penulisan
Makalah ini diharapkan dapat menambah pengetahuan mengenai FDE.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.

Definisi
Fixed drug eruption adalah reaksi tubuh terhadap obat dan bermanifestasi

ke kulit, jika obat tersangka dikonsumsi lagi akan timbul lesi kulit di regio yang
sama.8
2.2.

Epidemioogi
Prevalensi FDE secara global bervariasi. Di Amerika Serikat, prevalensi

erupsi obat bervariasi dari 2 hingga 5% pasien dan lebih dari 1% populasi umum.
Enambelas hingga duapuluh persen kasus erupsi obat adalah FDE. 7 Di Indonesia,
FDE merupakan erupsi obat ketiga tersering setelah erupsi obat tipe
makulopapular dan urtikaria-angioedema.1 Fixed drug eruption menyebabkan 2%
seluruh ulserasi genital dan sering terjadi pada remaja.9
Fixed drug eruption tidak memiliki predileksi pada ras tertentu, tetapi
terdapat kerentanan genetik terkait FDE seiring dengan peningkatan insidensi
HLA-B22. Dari suatu penelitian pada 450 pasien, diperoleh rasio FDE pada lakilaki: perempuan adalah 1: 1,1.7
2.3.

Etiologi
Obat penyebab FDE tersering adalah naproxen, ibuprofen, sulfonamid,

tetrasiklin, dan trimetoprim.2 Di Indonesia, obat tersering menyebabkan FDE


adalah sulfonamid, obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS), terutama derivat
fenazon, barbiturat, tetrasiklin, dan karbamazepin.1,5
Fixed drug eruption umumnya disebabkan satu macam obat, namun lesi
independent akibat lebih dari satu obat pernah dilaporkan. Reaksi sensitivitas
silang dapat terjadi pada lebih dari satu jenis obat. Sebagai contoh, reaksi
sensitivitas silang antara fenilbutazon dan oksifenobutazon, antara obat golongan
tetrasiklin, dan antara obat antikonvulsan. Dilaporkan bahwa kotrimoksazol dapat
menyebabkan insiden FDE sebesar 75%, diikuti dengan naproxon sodium

(12.5%), dipyrone (9.5%), dimenhydrinate (1.5%) dan parasetamol (1.5%) pada


tahun 2000.3
Pada beberapa kasus, dijumpai FDE familial. Kasus FDE familial terkait
HLA-B22.9 Pellicano, dkk melaporkan predisposisi genetik FDE terkait gen
histokompatibilitas mayor kelas I (HLA-1). Pada tahun 2001, Ozkaya, dkk
melaporkan hubungan antara HLA-1 dan kasus FDE akibat trimetroprimsulfametoksazol. Fixed drug eruption juga pernah dilaporkan pada laki-laki
hipersensitif yang memiliki riwayat kontak seksual dengan pasangan yang
mengkonsumsi obat tertentu sehingga diperkirakan terjadi transfer antigen obat
melalui cairan vagina pada area genitalia laki-laki yang telah tersensitisasi.4
Tabel 1. Obat-obat penyebab fixed drug eruption3,6
Antibiotik dan Antifungal
Sulfonamid (kotrimoksazol)
Tetrasiklin
Penisilin
Ampisilin
Amoksisilin
Eritromisin
Trimetoprim
Nistatin
Griseofulvin
Dapson
Arsenik
Garam merkuri
Asam aminosalisilat-p
Tioasetazon
Kuinin
Metronidazol
Kliokuinol
Barbiturat dan transquilizer
lainnya
Derivat barbiturate
Alkaloid opioid
Kloralhidrat
Benzodiazepin, klordiazepoksid
Antikonvulsan
Dekstrometorpan

2.4.

Obat antiinflamasi non-steroid


(OAINS)
Aspirin (asam asetilsalisilat)
Oksifenobutazon
Fenazon
Metamizol
Parasetamol (asetaminofen)
Ibuprofen
Fenasetin

Obat-obatan lainnya
Kodein
Hidralazin
Oleoresin
Simpatomimetik
Simpatolitik
Parasimpatolitik; hoisin butilbromida
Magnesium hidroksida
Magnesium trisilikat
Antralin
Klortiazon
Klorfenesin karbamat
Fenolftalein dan komponen terkait
Kontrasepsi oral
Zat subsitusi dan penyedap makanan

Patogenesis

Patofisiologi yang mendasari FDE masih belum jelas. Diperkirakan sistem


imunitas seluler berperan penting dibandingkan sistem imunitas humoral. Fixed
drug eruption diduga melibatkan reaksi tipe III dan IV. Terdapat peningkatan
jumlah limfosit T baik T helper maupun T supressor. Limfosit T sitotoksik
epidermis ditemukan berdekatan dengan keratinosit yang nekrotik. Limfosit T
yang menetap di lesi kulit berperan dalam memori imunologis dan menjelaskan
rekurensi lesi pada tempat yang sama. Keratinosit pada lesi FDE menunjukkan
peningkatan Intercelleuler Adhesion Molecule 1 (ICAM 1) yang terlibat dalam
interaksi antara keratinosit dan limfosit. Peningkatan ekspresi ICAM-1
menjelaskan migrasi limfosit T ke epidermis.1
Perjalanan klinis FDE terdiri atas beberapa fase, yaitu fase awal, fase akut,
fase resolusi, dan fase istirahat (Gambar 1). Selama fase awal FDE, sel mast
terlibat dalam aktivasi sel T CD8+ melalui induksi molekul adhesi sel pada
keratinosit. Sel mast yang terakumulasi pada lesi FDE sebelumnya akan
menginduksi TNF-.10 Pada fase akut, kerusakan jaringan lebih lanjut disebabkan
oleh aktivitas sitotoksik sel T CD8+. Sel T CD8+ yang teraktivasi menghancurkan
keratinosit dan melepaskan sejumlah sitokin ke lingkungan mikro lokal. Fungsi
efektor utama sel T CD8+ tidak hanya diperantarai oleh IFN-, tetapi juga sitolisis
langsung oleh perforin atau Fas L. Setelah fase akut, terjadi fase resolusi dan
berlanjut pada fase istirahat.10
Lesi FDE pada saat istirahat, klinis ditandai dengan jumlah signifikan sel
T CD8+ dengan fenotipe sel T memori efektor sepanjang sisi epidermal dari taut
dermoepidermal (dermoepidermal junction). Sel T ini terdiri atas populasi
homogen fenotipik yang mengekspresikan TCR-ab, CD3, CD8, CD45RA, dan
CD11. Sebagian sel T ini terdiri atas populasi fenotipik yang lebih heterogen juga
dijumpai pada epidermis intak.10
Penelitian terkini menunjukkan sel T CD8 intradermal (sel T memori)
dijumpai pada lesi menetap pada stadium aktivasi (ekspresi penanda aktivasi awal
CD69), maupun lesi yang tersisa. Paparan ulang antigen yang sama (obat yang
dicurigai sebagai penyebab), sel T intraepidermal menunjukkan aktivitas
sitotoksik yang poten melalui produksi IFN- dalam jumlah besar yang
menyebabkan timbul lesi pada epidermis.2,9

Gambar 1. Patogenesis FDE terdiri early phase, acute phase, resolusi phase dan resting

phase.10

2.5.

Manifestasi Klinis

2.5.1

Gejala Umum
Gejala prodromal umumnya tidak ada. Beberapa pasien mengalami

demam, malaise dan gejala abdominal. Beberapa pasien juga merasakan sensasi
terbakar, gatal, dan nyeri, terutama pada lesi yang mengalami ulserasi.3,6,11
2.5.2

Lesi Kulit
Fixed drug eruption dapat muncul setelah 30 menit, bahkan 8-16 jam

mengkonsumsi obat penyebab.2,3,6 Lesi berupa makula merah-coklat dan kadang


terdapat bula (pada kasus berat). Ukuran lesi bervariasi dari beberapa milimeter
hingga sentimeter.1 Fixed drug eruption biasanya muncul sebagai makula soliter
berwarna merah atau merah kehitaman yang akan berkembang menjadi plak
edematosa, bahkan bula.2 Lesi awal umumnya morbiliformis, skarlatiniformis,
atau menyerupai eritema multiforme. Pada beberapa kasus, lesi awal dapat berupa
urtika, nodul atau eksematosa. Lesi biasanya tidak gatal, tetapi dapat memberikan
sensasi panas saat lesi timbul.1,6 Pada beberapa kasus, lesi dapat berupa plak
disertai lesi satelit yang bergabung (Gambar 2.a.).
Setelah fase awal akut berlangsung beberapa hari hingga minggu, krusta
dan skuama akan terbentuk dan diikuti dengan hiperpigmentasi residual berwarna
keabu-abuan.2,9 Bercak hiperpigmentasi umumnya menghilang dalam jangka
waktu lama, bahkan sering menetap, terutama pada pasien ras kulit hitam.3,6
Pada

beberapa

kasus,

lesi

menghilang

tanpa

meninggalkan

hiperpigmentasi. Non-pigmented FDE ditandai dengan plak eritematosa luas yang


umumnya simetris (Gambar 2.b.).3,9 Plak ini menghilang secara sempurna dalam
6

beberapa minggu dan hanya muncul kembali jika pasien mengkonsumsi lagi obat
penyebab.3 Pada beberapa kasus, dapat dijumpai sindrom Baboon (baboon
syndrome), yaitu nonpigmenting variant of FDE yang melibatkan pantat, lipat
paha, dan aksila.9 Obat-obat yang terkait dengan nonpigmenting variant of FDE
adalah agen simpatomimetik, seperti pseudoefedrin, tetrahidrozolin, diflunisal
hidroklorida, thiopental, piroksikam, kontras ioalamat, arsepenamin, parasetamol,
triamsinolon asetonid intraartikuler, dan eperison hidroklorida.3
Walaupun dapat terjadi pada seluruh permukaan kulit, FDE paling banyak
dijumpai pada daerah genitalia dan perianal. 2 Namun, literatur lain menyatakan
tungkai merupakan tempat predileksi tersering.3 Daerah predileksi FDE umumnya
di bagian distal tubuh (tangan dan kaki), tetapi dapat pula lebih sentral. Tempat
predileksi lain adalah di sekitar mulut, bibir, orofaring, dan konjungtiva. 3,6,9 Lesi
pada genital dan oral dapat dijumpai soliter atau bersamaan dengan lesi kulit lain.
Lesi FDE di glans penis bermanifestasi sebagai erosi superfisial luas (Gambar
2.c.). Pada kasus FDE oral, kotrimoksazol, oksifenobutazon, dan tetrasiklin
merupakan obat penyebab tersering. Fixed Drug kotrimoksazol (trimetoprimsulfametoksazol), tetrasiklin, dan ampisilin Eruption yang disertai dengan
pigmentasi lidah umumnya terjadi pada pecandu heroin.3

Gambar 2. Lesi pada Fixed Drug Eruption


Keterangan: a. Fixed drug eruption akibat tetrasiklin; plak berbatas tegas dengan tiga lesi satelit
yang bergabung pada lutut2 ;
b.Variasi nonpigmen FDE akibat pseudoefedrin;
c.Fixed drug eruption yang bermanifestasi sebagai erosi superfisial luas pada
penis9.

Lesi kulit FDE akan timbul berulang pada tempat yang sama. 5 Pada
pemberian obat pertama, lesi awal FDE umumnya soliter. Namun, pada
pemberian ulang obat penyebab, lesi FDE tidak hanya terjadi pada lokasi lesi
awal, tetapi juga pada tempat lain.3,5

Saat ini dilaporkan adanya pola klinis spesifik obat pada FDE berdasarkan
penelitian yang dilakukan pada 113 pasien. Sulfonamid, termasuk kotrimoksazol
umumnya menyebabkan timbulnya lesi pada bibir, batang tubuh, dan anggota
gerak dengan ketelibatan minimal mukosa. Naproksen sering menyebabkan lesi
pada bibir dan wajah. Tetrasiklin dan kotrimoksazol sering menyebabkan lesi di
glans penis. Pirazolon menyebabkan lesi, terutama di bibir dan mukosa lain
dengan sedikit lesi pada batang tubuh dan anggota gerak. Dipirin, aspirin, dan
parasetamol dapat menyebabkan lesi pada batang tubuh dan anggota gerak yang
menyebar ke bibir, genitalia, dan mukosa. Levamisol dan tioasetazon
menyebabkan gangguan konstitusional dengan lesi kulit yang luas.3

Gambar 3. Lesi pada Fixed Drug Eruption


Keterangan: a. Erosi dan krusta pada bibir dan plak eritem dengan bagian tengah terdapat krusta
pada lengan bawah. Riwayat konsumsi aseclofenac dan diclofenac pada saat
demam. 8

b. Multiple hyperpigmented sampai violaceous patches dan sedikit plak pada


punggung dan lengan.8

2.6.

Diagnosis Banding
Fixed drug eruption sering salah diagnosis dengan penyakit kelamin

karena berupa erosi disertai eritem dan rasa panas setempat. 5 Fixed drug eruption
dengan lesi erosi genital soliter harus dibedakan dengan lesi herpetik rekuren.6
Fixed drug eruption bulosa multifokal akibat asam mefenamat menyerupai
eritema multiforme.3 Fixed drug eruption dengan erosi multipel harus dibedakan
dengan sindrom Stevens-Johnson.9 Fixed drug eruption dengan keterlibatan kulit
yang luas dapat menyerupai nekrolisis epidermal toksik (NET). 3 Fixed drug
eruption dengan keterlibatan mukosa oral harus dibedakan dengan stomatitis
aftosa, ginggivostomatitis herpetik primer, dan eritema multiforme. 6 Selain itu,
fixed drug eruption harus dibedakan dengan gigitan laba-laba (spider bites).11
2.7.

Pemeriksaan Penunjang
Tes provokasi dengan obat yang dicurigai sebagai penyebab bermanfaat

dalam menegakkan diagnosis. Uji tempel (patch test) pada lesi awal memberikan
hasil positif hingga 43% pada seluruh pasien (gambar 3.a). 2,6 Untuk melakukan uji
tempel, ada beberapa hal yang perlu diperhatikan, yaitu:
Pertama, uji tempel harus dilakukan pada tempat lesi yang sebelumnya
muncul, karena uji tempel selain tempat lesi awal biasanya akan memberikan
hasil negatif.
Uji tempel harus dilakukan minimal 2 minggu setelah lesi mengalami resolusi
untuk menghindari masa refrakter yang dapat menyebabkan hasil negatif
palsu.
Pasien tidak boleh disensitisasi oleh obat asli, tetapi oleh metabolit obat.
Uji tempel dilakukan dengan mencampurkan obat dengan konsentrasi 10-20%
ke dalam petrolatum atau mengencerkan obat dengan air pada konsentrasi
yang sama karena konsentasi obat yang rendah akan menimbulkan hasil
negatif palsu.10
Uji tusuk (prick test) dan kulit intradermal memberikan hasil positif pada
24% dan 67% pasien, secara berurutan.2,6

Tes transformasi limfosit (TTL) merupakan metoda terpercaya untuk


mengidentifikasi

obat

penyebab

berbagai

erupsi

obat,

seperti

erupsi

makulopapular, sydrom hypersensitivitas induced drug dan general pustolosis


eksantematosa, tetapi pada pasien FDE sering memberikan hasil negatif. Reaksi
TTL positif dapat membedakan kasus FDE varian generalisata dengan NET.10
Pemeriksaan dermatopatologi pada FDE serupa dengan temuan pada
eritema multiforme atau NET.6 Secara histologis, dijumpai dermatitis interface
yang diikuti dengan pembentukan vesikel intraepidermal dan subepidermal,
nekrosis keratinosit, dan infiltrasi campuran (superfisial dan dalam) sel
mononuklear, neutrofil, dan eosinofil (Gambar 3.b.).9 Pada FDE, ditemukan
degenerasi hidrofik lapisan basal epidermis. Badan Civatte yang merupakan
kumpulan keratinosit yang mengalami apoptosis umumnya terlihat pada lapisan
epidermis.4 Inkontinensia pigmenti biasanya dijumpai dan berkaitan dengan
pigmentasi akibat FDE. Biopsi umumnya dikerjakan selama stadium akut, stratum
korneum masih normal. Fibrosis papiler dermal dan inkontinensia pigmen
perivaskuler dalam dijumpai pada episode sebelumnya. Perbedaan antara stratum
korneum normal (proses akut) dan perubahan kronis dermis merupakan tanda
patognomonik FDE.9 Pada reaksi FDE berat, dapat dijumpai bula dan nekrosis
epidermal konfluens.4

Gambar 3. Hasil Pemeriksaan Penunjang


Keterangan: a. Hasil positif uji tempel untuk 10% obat penyebab dalam petrolatum;
b. Gambaran histopatologi pada fixed drug eruption10

2.8.

Penatalaksanaan
Identifikasi dan penghentian konsumsi obat yang dicurigai sebagai

penyebab merupakan langkah penting dalam penatalaksanaan FDE.6,11 Selain itu,

10

perlu dihindari pemakaian obat dengan golongan yang sama dengan obat
tersangka penyebab FDE dan obat yang dilaporkan dapat menimbulkan reaksi
sensitivitas silang.4
Manajemen FDE selanjutnya tergantung pada keparahan erupsi obat.
Untuk kasus FDE ringan, pengobatan dilakukan dengan pemberian kortikosteroid
topikal potensi ringan-sedang dan antihistamin sistemik. Pada kasus FDE berat,
penanganan sama dengan erupsi obat lain, meliputi terapi suportif intensif dengan
oksigen

(bila

diperlukan),

pemberian

cairan

untuk

mempertahankan

keseimbangan cairan dan elektrolit, pemberian antibiotik untuk kontrol infeksi,


serta pemberian kortikosteroid dan antihistamin sistemik.
2.9.

Prognosis
Prognosis FDE umumnya baik karena erupsi obat, termasuk FDE akan

sembuh bila obat penyebab diketahui dan segera disingkirkan. 5,7 Tidak ada
kematian akibat FDE yang pernah dilaporkan. Hiperpigmentasi residual sering
dijumpai pada kasus FDE. Hipopigmentasi terjadi pada nonpigmenting FDE.
Infeksi dapat terjadi pada kasus FDE dengan lesi erosi multipel.

11

BAB III
SIMPULAN
Fixed drug eruption adalah tipe erupsi obat ditandai dengan rekurensi lesi
pada tempat yang sama setiap kali obat dikonsumsi, walaupun jumlah tempat
yang terlibat dapat bertambah. Fixed drug eruption disebabkan oleh obat atau
bahan kimia, namun beberapa kasus dapat bersifat familial. Diagnosis FDE
ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan
penunjang. Pada anamnesis, dijumpai adanya riwayat konsumsi obat pencetus.
Pada pemeriksaan fisik, lesi kulit awal umumnya berupa makula merah atau
coklat dan kadang bula dengan ukuran lesi bervariasi dari beberapa milimeter
hingga sentimeter yang lalu berkembang menjadi krusta dan sisik yang diikuti
dengan hiperpigmentasi dan hipopigmentasi residual. Pada beberapa kasus, lesi
dapat berupa plak disertai lesi satelit yang bergabung. Pemeriksaan penunjang
yang dapat dilakukan adalah tes provokasi (uji tempel dan uji tusuk) dan
pemeriksaan histopatologis melalui biopsi kulit.5Penatalaksanaan awal FDE
adalah identifikasi dan penghentian konsumsi obat yang dicurigai sebagai
penyebab. Manajemen FDE selanjutnya tergantung pada keparahan erupsi obat.
Pilihan terapi yang dapat digunakan adalah terapi sistemik berupa kortikosteroid
dan antihistamin sistemik serta terapi topikal berupa kortikosteroid topikal dan
antibiotik pada lesi erosi.

12

DAFTAR PUSTAKA
1. Putra IB. Erupsi Obat Alergi. Medan: Departemen Kesehatan Kulit dan
Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP H. Adam
Malik; 2008. h. 3,15-22.
2. Shear NH, Knowles SR, Shapiro L. Cutaneous Reactions to Drugs. In: Klauss
Wolf, Goldmith LA, Katz IS, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, editors.
Fitzpatricks General Medicine in Dermatology Volume 1. 7 th ed. New York:
Mc-Graw Hill; 2008. p. 355-360.
3. Breathnach SM. Drug reactions. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths
C, editors. Rooks Textbook of Dermatology Volume 4. 7 th ed. Oxford:
Blackwell Publishing; 2004. p. 73.28-73.29.
4. Fayez R, Obaidat N, Al-Qaqaa A, Al-Rawashdeh B, Maaita M, Al-Azab N.
Drugs Causing Fixed Drug Eruption: A Clinical Study. JRMS 2011; 18(3):
16-20.
5. Butler DF. Fixed Drug Eruptions. http://emedicine.medscape.com/article/
1336702-overview#showall. Diakses pada Minggu, 12 Januari 2014.
6. Wolff K, Johnson RA. Fixed Drug Eruption. In: Fitzpatricks Color Atlas &
Synopsis Clinical Dermatology. New York: Mc-Graw Hill; 2009. p. 566-568.
7. Konsil Kedokteran Indonesia. Standar Kompetensi Dokter Indonesia. Jakarta:
Konsil Kedokteran Indonesia; 2012. h. 44, 65.
8. Patro Nibedita, Panda Maitreyee, Jena Monalisa, Mishra Swati. Multifocal
Fixed Drug Eruptions: A Case Series. Department of Skin and VD,
Department of Pharmacology, IMS & SUM Hospital, Bhubaneswar, Odisha,
India. 2013.

13

9. James WD, Berger TG, Elston DM. Fixed Drug Eruption. In: Andrews
Disease of the Skin Clinical Dermatology. 10th ed. London: Saunders Elsevier;
2006. p.127-128.
10. Shiohara T. Fixed Drug Eruption: Pathogenesis and Diagnostic Tests. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9: 316321.
11. Gustia R. Makalah dipresentasikan pada Simposium Perdoski: All About Drug
Eruption; 8-9 Juni 2013; Jakarta, Indonesia; 2013. h. 22-23.

14