Uso adecuado y racional de los antibidticos Ciro Maguifia Vargas, César Augusto Ugarte-Gil, Marco Montiel, Juan Villena Vizcarra, Jorge Gonzalez Mendoza Introduccién Las infecciones comunitarias y nosocomiales siguen constituyendo hoy en dia una de las principales causas de morbilidad a nivel mundial; si bien las mejores condiciones de vida y las programas de inmunizaciones han permitido mejorar la esperanza de vida en muchas regiones del mundo, las enfermedades infecciosas aun son prevalentes; y condiciones tales como tuberculosis pulmonar, malaria, enfermedad diarreica aguda, enfermedad respiratoria aguda, se mantienen entre las principales causas de mortalidad en los diferentes grupos de edad. A ello se ha sumado ja aparici6n de numerosas y nuevas enfermedades de origen bacteriano, parasitario, viral y micético, tales como las infecciones por Legionella pneumophila, Campylobacter, nuevas barionelas (B. henselae, B. quintana, B. elizabethae), MRSA (estafilococo dorado meticilinorresistente), VRE (enterococo vancomicina resisiente), rotavirus, calcivirus, Cyclospora cayetanensis, Cryptosporidium parvum, micobacterias atipicas, hantavirus, ébola, lassavirus, virus guanarito, virus sabia, hafnia, edwarsiella, coronavirus (causante del SRAS), HTLV1, VIH/ sida, Balamuthia mandrilarisy, iltimamente, por la variedad del virus influenza HSN1 de la gripe aviar de humanos, entre otros. Desde su aparicidn los antibidticos han sido y son una importante arma para el tratarniento de muchas dolencias infecciosas causantes de elavadas cifras de morbimortalidad; y su empleo permitié disminuir en forma importante y notable algunos de estos males; y por ello se pensdé en forma equivocada que muchas de estas dolencias iban a desaparecer. Un primer problema con el uso masivo de antibidticos fue la aparicion de reacciones adversas, desde leves a severas; pero el problema mas serio ha sido y es la presencia cada vez mas frecuente de bacterias resistentes y multirresistentes a uno 0 a varios antibidticos. Las bacterias gramnegativas (E. coll, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, entre otras) fueron las primeras en presentar resistencia, y actuaimente, la produccién de betalactamasas de espectro extendido (Ecol, Kfebsielfa, BLEE) es el mecanismo mas importante en conferirles esta resistencia, incluso ante cefalospiorinas de tercera y cuarta generacién. Posteriormente las bacterias gram-positivas la eeeadquirieron; asi, enlos ultimos ahios sehaencontrado quelaproporcién de aislamientos de Staphylococcus aureus meticilinorresistente (MRSA) se ha incrementado de casi 0% a 70% en Japén y Corea, 40% en Bélgica, 30% en Gran Bretafia y 28% en Estados Unidos en solo 10 a 15 afios. En el Peril también se han detectado en diversos establecimientos de salud estas cepas MRSA con frecuencias incluso Mayores a un 50%. Otra de las preacupaciones mundiales, hoy, es la presencia tanto de estafilococos como enterococos, vancomicino tesistentes (VRS, VRE respectivamente), en especial porque son Capaces de transmitir esta resistencia a través de plasmidios o plasmidos a otras especies. Estas elevadas tasas de resistencia conllevan un alto costo para los sistemas de salud; por ejemplo, en tos EE. UU. se ha calculado un gasto adicional superior a 7 mil millones de délares anuales, por lo que la resistencia de las bacterias alos antibidticos ha sido clasificada como un riesgo para la seguridad nacional. En el caso de los paises en vias de desarrollo, en promedio, un 35% del gasto del presupuesto en salud es en antibidticos, debido a la creciente resistencia de los microorganismos. Existen una serie de razones para este fendmeno, a saber: * Desconocimiento y falta de confianza. Al no tener la seguridad diagnéstica, el médico prefiere usar algun antibidtico por dos Motives principales: para no perder la confianza del paciente (el paciente percibe que es tratado con un medicamento) y por la presion médico-legal de no caer en negligencia médica. * Presién del mercado. Ante la inseguridad para prescribir un medicamento, muchas veces motivada por desconocimiento de la patologia a ser manejada; a veces la situacién lleva al médico a hacer polifarmacia, a fin de “cubrir” todas {as posibles stiologias del mal que aqueja al paciente; para asi no perder al ‘cliente’. ¢ Presién del paciente. En estos tiempos el paciente tiene un mayor acceso a la informacion (Internet, por ejemplo) y muchas veces exige ser tratado con medicamentos, particularmente aquellos “de Ultima generacién’”. * Automedicacién, La facilidad para conseguir medicamentos, particularmente antibisticos, sin receta médica, lleva a muchos pacientes a consumir este tipo de productos en toma inadecuada y/o sin un motivo real. * Pobre control de calidad. La libre disponibilidad de productos farmacéuticos y las limitaciones de los entes reguladores permiten el ingreso y circulacion en el pais de productos de dudosa procedencia. A ello debe agregarse el actuar de algunos comerciantes inescrupulosos quienes venden medicamentos vencidos y/o falsificados.Existen otros problemas de tipo cultural, social, religioso, etc. quetambién influyen positiva o negativamente en el uso racional de los antibidticos Ei antibidtico ideal es el que resulta mas eficaz, menos téxico, retarda el surgimiento de cepas tesistentes, de menor costo y de mas facil administracion. Obviamente, éste alin no existe. Las caracteristicas de eficacia, toxicidad y costo son consideractones basicas en la eleccién de un tratamiento antibiético. Para que una bacteria se torne resistente adquiere una serie de caracteristicas, fundamentalmente a través de mutaciones y/o por la transmisién de plasmidos. E1 mal uso de los antibidticos descrito lineas arriba puede llevar a concentraciones subéptimas del medicamento, lo cual genera fa denominada presi6n de seleccién para el desarrollo de cepas resistentes. Entre los diversos mecanismos de resistencia a los antibidticos, destaca !a produccién de betalactamasas por las bacterias. Se ha descrito mas de 300 betalactamasas, que pertenecen a cuatro familias. Por esta raz6n, se ha desarrollado inhibidores de betalactamasas (IBL), como el acido clavuldnico, Acido ovalinico, sulbactam y tazobactam. Los IBL han permitido volver a usar algunos antibiéticos antiguos porque estos mantienen sus propiedades antimicrobianas. Las combinaciones usadas son: amoxicilina-acido clavulanico, ticarcilina-Acido clavulanico, ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam, entre otras. Clasificacién de los antibidticas Existen diversas formas para clasificar a los antibidticos. De acuerdo con su mecanismo de accién, se les denomina bactericidas (acttan causando la muerte de fa bacteria) o bacteriostaticos (interfieren con una serie de procesas en el ciclo vital de las bacterias; por ejemplo., afectando fa sintesis de proteinas, lo cual eventualmente las llevara a la muerte). Otras clasificaciones tienen que ver con su espectro de accién, con el tipo de infecciones a tratar; 0, de acuerdo con diversas caracteristicas quimicas o de origen. Asi, tenemos las denominadas familias de antibiéticos, a saber: * Penicilinas: penicilina V, penicilina benzatinica, penicilina procainica, penicilina clemizol, ampicilina, amoxicilina, amoxicilina-acido clavulénico, ampicilina-sulbactam, piperacilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, entre otras. « Gefalosporinas: de primera (cefadroxil, cefradrina, cefalexina), segunda (cefuroxima, cefaclor, cefoxitina) y tercera (cettazidima, cefotaxima, ceftriaxona, cefixima, cefoperazona) generaci6n. * Aminoglicdsidos: estreptomicina, amikacina, __ netilmicina, Grgentamicina, kanamicina, tobramicina, entre otros. * Macroélidos: — eritromicina, —roxitromicina, _claritromicina, azitromicina. * Lincosamidas: lincomicina, clindamicina. * Tetraciclinas: oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina. * Sulfonamidas: cotrimoxazol, trimetoprim, dapsona. * Carbapenemes: imipenem, meropenem. * Quinolonas: dcido nalidixico, dcido pipemidico, norfloxacina, lomefloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina. * Glicopéptidas: vancomicina, teicoplanina. * Monobactamicos: aztreonam. * Otras: rifampicina, macrodantina, cloramfenicol, furazolidona, fosfomicina, colistina. Nuevos antibiéticos * Nuevas quinolonas: trovafloxacina (retirada en 1999), Grepafloxacina (retirada en 1999) las llamadas ‘quinolonas respiratorias’ (levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina (retirada 2006)), garenoxacina, gemifloxacina. * Cefalosporinas de cuarta y quinta generacién: cefepima, cefpiroma, ceftobiprote Nuevos macr6lidos: telitromicina.(retirada 2006) Nuevos glicopéptides: daptomicina, dalbavancin, oritavancin. Estreptograminas: quinupristin-calfopristin. Nuevas tetraciclinas: tigeciclina. Nuevos carbapenemes: ertapenem, faropenem, semtfriten, doripenem * Otra familia: linezolid, retapamulina Usos de los antibidticos A continuacién se describen las diferentes indicaciones generales para el uso de antibidticos, poniendo énfasis en las drogas de eleccién para las indicaciones mas comunes. Los antibiéticos mas antiguos, tales como penicilina (penicilina G, penicilina V, benzatinica), a pesar de tener mas de 60 afios de uso, son de eleccién para muchas infecciones como la erisipela causada por el Estreptococo betahemolitico del grupo A, sifilis en pacientes VIH y no VIH, celulitis recurrente, faringoamigdalitis aguda por estreptococo, gangrena por Clostridium pertringens (penicilina G en altas dosis}, Meningitis por neumococo y meningococo en adultos y escolares y neumonia comunitaria del adulto por neumococo (penicilinas G, V,clemizol). Gabe recordar que en el Perd la resistencia al neumoceco as todavia baja, aunque, segtin reportes de Ochoa, se ha incrementado hasta mas de un 20%, lo que serfa motivo de preocupacién. Se desarrollaron penicilinas — semisintéticas, tales como isoxalilpenicilinas, que poseen una importante actividad antiestafilocécica, destacando en este grupo los siguientes compuestos: cloxacilina, dicloxacilina, oxacilina, meticilina y nafeilina, los cuales siguen siendo antibidticos de eleccién para el tratamiento de las infecciones leves 0 maderadas como las piodermitis, celulitis, artritis pidgena aguda y osteomielitis aguda pidgena causadas por el estafilococo dorado coagutasa positive meticilino sensible. Y por otro lado, las penicilinas antipseudomona como carbenicilina, ticarcilina, piperacilina, azlocilina y meziocilina especificamente sintetizadas para tratar infecciones moderadas a severas por tales microorganismas. Cloramfenicol es una droga bacteriostatica que sigue siendo ctil en los tratamientos de la enfermedad de Carrién o bartonelosis (fase aguda), fiebre tifoidea (actualmante se prefierea las fluoroquinolonas), meningitis aguda purulenta {combinado con ampicilina) y paraalgunas casos de sepsis abdominal (combinada con otros antibiéticos) y peste. Clindamicina es Util en el tratamiento del acné; abscesos (pulmonar, cerebral, pélvico y abdominal), siempre combinado con otros antibidticos; también en tos casos de toxoplasmosis ocular y cerebral en VIH (combinada con sulfas), piodermitis mixta por estafilococo y estreptococo, infecciones en pie diabético (combinado con Ciprofloxacina u otra fluoroquinolona); malaria por Plasmodium falciparum {combinado con quinina) y enfermedad inflamatoria pélvica (combinado con ciprofloxacina u ofloxacina). Amoxicilina (antibidtico de amplio espectro) es probablemente el antibidtico mas utilizado en forma global. En comparacién con ampicilina, posee una mejor absorcion, duplica sus niveles circulantes y tiene una mayor vida media. Por ello se administra cada 8 horas e, incluso, se puede aumentar la dosis y usarla dos veces la dia, con ello los gérmenes que tienen cierta resistencia (nsumococos, por ejemplo} responden adecuadamente. A pesar de su amplio uso, sigue siendo un antibidtico de importancia y elecci6n para muchas infecciones comunitarias, se le considera como droga de eleccién para el tratamiento de otitis media aguda, de la uretritis purulenta y fas formas diseminadas (artritis) de infecciones gonocécicas, bronquitis aguda, sinusitis aguda, es alternativa para fiebre tifoidea y fiebre reffica, fase aguda de la enfermedad de Carrién, infeccién urinaria complicada (gestantes 0 no), meningitis aguda purulenta del | tecién nacido combinado con gentamicina y/o amikacina, infecciones fabdominales con sospecha de enterococo en combinacién con fluoroquinolonas o aminoglicésidos (colangitis, etc) e infecciones por listeria. La combinaci6n de amoxicilina-acido clavulanico tiene las mismas indicaciones que amoxicilina y es Util para profilaxis en cirugia y para algunas infecciones por anaerobios en mordeduras de humanos 0 animales, en patologfa odontoestomatolégica y tuberculosis multidrogorresistente, entre otras. La ventaja que ofrece es la presencia de acido clavulanico, lo cual hace que el antibidtico no sea susceptible a la degradacién por las betalactamasas bacterianas. Algo similar sucede con la combinacién de ampicitina sulbactam, en que sulbactam protege a la ampicilina de la degradacién por betalactamasas Tetraciclina sigue siendo droga de eleccién en el tratamiento del acné, c6lera aguda, balantidiasis, brucelosis (combinado con estreptomicina/rifampicina}, clamidiasis, linfogranuloma venéreo, peste, neumonia comunitaria leve a moderada, enfermedad inflamatoria pélvica (combinada con metronidazol o clindamicina), angiomatosis bacilar, etc. Rifampicina, droga de eleccién en el tratamiento de la tuberculosis {junto con otros antibidticos), es util en la brucelosis (combinada con tetraciclina), infecciones severas por Staphylococcus aureus, endo- carditis (combinado con oxacilina), verruga peruana (monoterapia), MRSA-CA quimioprofilaxis de infecciones por meningococo (en caso de resistencia a las sulfas). No se recomienda su empleo por la via t6pica y se prefiere usarla en combinacién con otros antibidticos para evitar la resistencia. En el grupo de las sulfas, la mas usada es el cotrimoxazol, antibiético muy util para diversas infecciones respiratorias, diarrea por shigelosis (resistencia en aumento), infeccién por Pneumocystis firoveci, infeccién urinaria baja no complicada (alta resistencia) , isosporidiasis, MRSA-CA toxoplasmosis ocular y cerebral (combinado}, infeccién por Paracoccidieides brasiliensis (alternativa antigua). Los aminoglucésidos siguen siendo Utiles en el tratamiento de las infecciones urinarias altas complicadas (pielonefritis aguda), sepsis (en combinacidén con otros antibidticos), endocarditis por Streptococcus viridans (junto con penicilina), meningitis tuberculosa, ee ‘|brucelosis (tetraciclina mas estreptomicina o amikacina), meningitis del recién nacido (combinado con ampicilina o amoxicilina), infecciones en neutropénicos (especialmente amikacina), tuberculosis Multirresistente (kanamicina, estreptomicina o amikacina junto a otros antibiéticos) y como complemento en_ infecciones estafilocécicas (asociados a betalactamicos) porque tienen actividad contra Staphylococcus aureus coagulosa positivo. Amikacina es un antibidtico potente que cubre gérmenes gramnegativos usuales y contra Pseudomonas aeruginosa, enterobacter y acynetobacter. Por ello, eS Util para el tratamiento (combinado) de algunas infecciones nosocomiales moderadas a graves (neumonia, sepsis, pielonefritis, infecciones abdominales, neutropenia). Una nueva ventaja farmacocinética de los aminoglucdsidos es que con una sola dosis pueden tener una eficacia muy similar a las tres dosis empleadas cldsicamente, asi disminuye la nefrotoxicidad y la ototoxicidad. Las fluoroquinolonas (norfloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina) son potentes antibidticos de amplio espectro, de facil uso y bactericidas de gran penetracién intracelular, que han demostrado éxito en ef tratamiento de infecciones leves, moderadas y severas. En este grupo destaca ciprofloxacina, un potente antibidtico que se concentra muy bien en casi todos los tejidos del cuerpo (piel, huesos, préstata, pulmén, bronquios), y muchos la recomiendan como droga de eleccidn en fiebre tifoidea y paratifica, enfermedad de Carrién (ambas fases). Otras indicaciones son las siguientes: osteomielitis cronica por Pseudomonas aeruginosa (solo ciprofloxacina y pefloxacina), ITU multirresistente, tuberculosis Mmultidrogorresistente, pie diabético (combinado con amoxicilina- acido clavuldnico, metronidazol o clindamicina), otitis media crénica (nifios y adultos} y enfermedad fibroquistica pulmonar. Ademas, en gonorrea no complicada (dosis inica), sepsis (combinada con otros), profilaxis y tratamiento en neutropénicos, cdlera (de segunda eleccién), diarrea del viajero, prostatitis aguda y cronica (similar efecto tiene la ofloxacina y levofloxacina), enfermedad inflamatoria pélvica (combinado con otros), exacerbacidn aguda de bronquitis cronica bacteriana (ciprofloxacina, ofloxacina). Eritromicina, descubierta en 1952, se ha usado como droga de elecci6n para la tos convulsiva y como tratarniento alternativo en los pacientes alérgicos a penicilina, también como alternativa al acné (en forma t6pica), en las infecciones respiratorias causadas por gérmenes atipicos, como mycoplasma, legionella y Chiamydia pneumoniae, entre otros (poco frecuentes en el Peri); y en las infecciones en gestantes (no la forma estolato). La Vancomicina, el primer glicopéptido en salir al mercado, esta 2.indicada en las infecciones por estafilococos meticilinoresistentes por enterococos multiresistentes. Se emplea Unicamente por via endovenosa y debe administrarse lentamente por la posibilidad de producir la reaccién conocida como red man sindrome (sindrome del hombre rojo), no relacionada a dosis sino mas bien a la velocidad de infusion. Se puede emplear asociado con aminoglicésidos, con rifampicina, con penicilinas antiestafilococicas en casos de endocarditis infecciosa. Las cefalosporinas son un amplio grupo de antibiéticas, las cuales an sido divididas en “generaciones”, entendiéndose el progreso a segunda y/o tercera generaci6én como una restriccién del espectro con énfasis en los microorganismos gramnegativos. Asi, las cefalosporinas de primera generaci6n tiene buena actividad contra los grampositivos incluyendo antiestatilocécica, la cual no esta presente en las cefalosporinas de tercera generacion, Adicionalmente las cefalosporinas de tercera atraviesan muy bien la barrera hematoencefalica a diferencia de las de primera. Las cefalosporinas de primera generacidn de uso oral (cefadroxil, cefadrina, cefalexina} que cubren bien a gérmenes comunes de la practica diaria y algunas infecciones hospitalarias; son utiles en infecciones de piel causadas por estafilococos y estreptococos. De las cefalosporinas orales de primera generacién, cefadroxil tiene la ventaja de usarse dos veces al dia y la ingesta de alimentos no interfiere con su administracién; ha sido usado con gran éxito en faringoamigdalitis aguda (similar a la penicilina), celulitis comunitaria por Staphylococcus aureus y estreptococo e ITU no complicada. Las cefalosporinas parenterales de primera generacion (cefalotina, cefazolina, cefradina, cefacidal} son medicamentos ttiles én infecciones urinarias complicadas e infecciones abdominales, pélvicas (combinadas con otros). Cefazolina sigue siendo de eleccién en la profilaxis en cirugia (histerectomia, cirugia valvular, cirugia cardiaca, reemplazo de articulaciones, cesdrea, colecistectomia). Cefradina también ha demostrado gran éxito en profilaxis en cirugia y en el tratamiento de muchas intecciones abdominales y ginecolégicas. Posee la ventaja de tener dos presentaciones, parenteral y oral. Cefoxitina es la Gnica cefalosporina de segunda generacién con accién contra los anaerobios y es Util en la profilaxis en ta cirugia de apendicitis aguda. Las cefalosporinas de segunda, tercera generacidn, asi como otros antibidticos no son superiores a cefazolina en quimioprofilaxia quirtirgica y, por tanto, no se justitica su empleo en dicha indicacién. Gefuroxima y cefaclor (cefalosporinas de segunda generacién) son utiles en las infecciones causadas por Haemophilus influenzae. En general, las cefalosporinas de segunda a .. |