Retno Dwi Wulandari

Genetika - UWKS

Hemoglobinopathies
atau kelainan pada hemoglobin memiliki posisi unik pada genetika
medik karena berbagai alasan :

Merupakan kelainan genetik yang umum dijumpai

diseluruh dunia
Dapat menyebabkan kematian
WHO (1982) memperkirakan sekitar 5% penduduk
dunia merupakan carrier penyakit ini
sekitar 300 ribu bayi homosigot atau heterosigot lahir
tiap tahun

Struktur dan fungsi hemoglobin

Hemoglobin merupakan pembawa oksigen (oxygen

carrier) pada sel darah merah.
Molekulnya tetramerik, dimana tiap-tiap subunit-nya
terdiri dari rantai polipeptida, yang disebut globin,
dan heme yang merupakan pigment berisi besi (Fe)
yang berikatan dengan oksigen.

Hemoglobin dan gen2-nya pada manusia

Molekul hemoglobin pada orang dewasa normal

(hemoglobin A atau Hb A) terdiri dari rantai-rantai protein:
2 rantai alpha dan 2 rantai beta. Ke empat rantai ini
bergabung bersama-sama membentuk globular tetramer
dengan berat molekul 64.500.
1

Struktur untuk Hb A ini disingkat 22,

dimana :
Rantai terdiri dari 141 asam amino dan
Rantai terdiri dari 146 asam amino.

Sambungan...

Selain Hb A, ada 5 hemoglobin lain :

- masa embryonik : Hb Gower1, Hb Gower 2, Hb Portland
- fetal

: Hb F (22) : 70% Hb saat lahir dan

1% saat dewasa

- Dewasa : Hb A (22) : 95%

Hb A2 (22) : 2%

Sambungan...........
Gen-gen yang mengkode globin terletak pada
kromosom 16 (gen alpha globin) dan kromosom 11
( gen beta, gamma dan delta globin)
Ada 2 gen -globin : 1 dan 2
Adanya perbedaan dalam dosis gen ini (4 alpha dan
2 beta globin gen per genom diploid) menjadi hal
penting
untuk
mengetahui
patogenesa
hemoglobinopathies.

Sambungan....
Mutasi pada beta-globin gen lebih mudah menimbulkan
kelainan karena mutasi tunggal dapat mempengaruhi 50%
rantai beta, sedang mutasi pada gen alpha tunggal hanya
mempengaruhi 25% dari rantai alpha.
Mutasi pada beta-globin tidak memiliki konsekuensi pada prenatal,
karena globin merupakan beta-like globin utama saat prenatal.
Saat lahir, 70% hemoglobin adalah Hb F. Dan karena rantai alpha
merupakan komponen alpha-like untuk semua hemoglobin
sejak 6 minggu setelah konsepsi, maka mutasi pada alphaglobin dapat menyebabkan kelainan yang parah pada fetus dan
postnatal life.

SICKLE CELL DISEASE

Hemoglobin sickle cell (Hb S) merupakan
hemoglobin
abnormal
pertama
yang
dideteksi, yang disebabkan perubahan asam
amino ke-6 dari 146 asam amino pada rantai
beta globin, dimana glutamic acid menjadi
valine atau disingkat 6 glu val yang
dihasilkan dari perubahan nukleotida A T.

Gambar sel sickle

Pada keadaan dimana

kadar O2 rendah, maka
sel darah merah-nya akan
berbentuk
abnormal
(seperti bulan sabit).

Sambungan..................

Mutasi homosigot menyebabkan sickle cell disease,

kelainan yang umum ditemukan di bagian tertentu
di dunia
Penyakit ini memiliki distribusi geographis yang
karakteristik, terutama ditemukan di Afrika,
Mediterania dan India dan di negara-negara yang
memiliki penduduk yang berasal dari wilayah sda.
1 : 600 Black American lahir dengan kelainan ini,
yang kadang bersifat fatal pada awal masa kanakkanak, meskipun ada juga yang berusia panjang.

Sambungan.................
Sickle cell disease adalah penyakit yang
diturunkan (inherited disease).
lt is not infectious, and cannot be caught
from blood of someone with the disease (e.g.
from a blood transfusion).

Simptom
Anemia :
mudah lelah,tidak bergairah, tidak berenersi dan
telinga mendenging. Kerusakan sdm menyebabkan
keluarnya bilirubin . Kulit dan mata berwarna
kuning disebut jaundice (icterus).
Mudah terkena infeksi kerusakan sdm
berlangsung lebih cepat dan menyebabkan gejala-2
: sangat pucat dan lebih jaundice, urine berwarna
gelap (seperti cola), palpitasi jantung, pusing,
pingsan dan napas pendek. Disebut anemic crisis.

Sambungan..............
Sel darah merah menjadi bentuk bulan sabit, bila :
1. Sel kekurangan O2 : terjadi di puncak gunung atau
selama
penerbangan
bila
pada
kabin
tidak
pressurised.
2. Tubuh membutuhkan banyak O2 mis. olah raga (keras
dan lama), bila ada infeksi, kelelahan atau kurang tidur
3. Tubuh mengalami dehidrasi.
4. Temperatur di luar tubuh rendah.

Gambaran klinis
-Kadar Hb dalam darah bervariasi antara 6-10 g/dL,
-Splenomegaly,
-Infeksi berulang,
-hand-foot syndrome :painfull swelling pada tangan dan kaki
Pengaruh penyakit ini pada usia harapan hidup penderita
bervariasi, dan tingkat mortalitas tidak mengalami
peningkatan bila penderita memperoleh pengobatan yang
baik, sedangkan infeksi merupakan penyebab kematian untuk
semua usia.
Penderita yang heterosigot dikatakan memiliki sickle cell trait
dan secara klinis normal, walaupun pada keadaan dimana
kadar O2 rendah, sel darah merahnya akan berbentuk bulan
sabit.

hand-foot syndrome
The Bones:
Tulang lengan dan tungkai bawah terasa
amat nyeri atau pada punggung (anak2
sering nyeri pada lengan dan tungkai
bawah).
Muncul tiba2 dan berakhir dalam bbrp hari.
Di satu tempat atau berpindah ke bag
tubuh lain (mis. dari lutut ke siku).
Kulit dan jaringan yg terkena bengkak dan
merah. Disebut painful bone crisis (anak2
sering menunjukkan hand-foot syndrome).

Common Symptoms
* Easily tired, no energy, listless
* Slight yellow coloration of the eyes
* Passing a lot of urine
* Slow growth in children (due to anemia)

Serious Acute Symptoms

* Fever (temperature higher than 38.5'C for longer than
24hrs)
* Headache, powerless feeling or impaired perception in arms
or legs, fits
* A painful crisis
* A sudden increase in paleness or jaundice (anemic crisis), with
or without sudden swelling of the spleen
* Swollen painful hands and feet (hand-foot syndrome)
* Suddenly worsening eyesight
* Sudden breathlessness or tightness of the chest
* Sudden pain in the high right-hand side of the belly causing
inability to either sit or lie down. This could mean gallstones.
* Painful erection of the penis
* Passing blood in the urine
* Leg ulcers

treatment
Sampai saat ini, tidak ada pengobatan
untuk sickle cell disease, treatment
utama adalah transfusi darah, yang
dapat
secara
efektif
menurunkan
konsentrasi Hb S pada darah.

Tabel1.Status klinis, type hemoglobin dan genotype

Clinical status

hemoglobin

Hemoglobin
composition

genotype

normal

Hb A

2 A 2 A

/
/

Sickle cell trait

Hb A, Hb S

2 A 2 A
2 A 2 S

/
/S

Sickle cell
disease

Hb S

2 A 2 S

/
S/S

Thalassemia
What is Thalassemia ?
Thalassemia adalah kelainan pada produksi
hemoglobin yg diwariskan. Produksi protein
(globin) pada Hb menurun dan bentuknya
abnormal. Sehingga sel darah merah menjadi
lebih kecil (microcytic) dan lebih pucat
(hypochromic)
Thalassemia berasal dari Yunani Thalasso yang
berarti laut dan hemia yang berarti darah.
Pada penderita thalassemia, gen-gen yang
mengkode hemoglobin berubah (mutasi) atau
delesi

10

2 type thalassemia
thalassemia alpha dan beta dinamakan dari 2 rantai
protein yang menyusun hemoglobin. Gen-gen ini
diwariskan dari orang tua ke anaknya. Penyakit ini ada
yang ringan dan yang berat (Cooleys anemia).
Thalassemia alpha terjadi bila 1 atau lebih gen penyusun
rantai alpha-globin dari hemoglobin berubah atau
hilang. Bila ada lebih dari 2 gen yang terpengaruh, maka
akan terjadi anemia sedang hingga berat. Alpha
thalassemia major dapat menyebabkan terjadinya
keguguran.
Thalassemia beta terjadi bila 1 atau ke 2 gen penyusun
rantai beta-globin dari hemoglobin berubah. Derajat
keparahannya tergantung berapa gen yang terlibat.
Bila ke2 gennya berubah, dapat terjadi anemia sedang
hingga berat.

Sambungan....
Mutasi pada gen-gen ini menyebabkan berkurangnya sintesa
dari rantai alpha atau beta yang menyebabkan perubahan
ratio perbandingan di antara keduanya. Jumlah produksi
dari gen normal akan berlebihan , merusak membran sel
dan menyebabkan kehancuran sel darah, menyebabkan
terjadinya anemia.
Carrier thalassemia yg ditandai dg anemia ringan sering
diduga sbg defisiensi Fe , ttp px tidak memberikan respon
thd terapi Fe.
Thalassemia major (Cooleys anemia) derajat penyakit
lebih parah, dimana px membutuhkan tx transfusi seumur
hidup dan iron chelation utk mengurangi timbunan Fe dari
transfusi yg berulang

11

Thalassemia Alpha
Ok penurunan produksi rantai alpha globin yg
disebabkan delesi atau mutasi 1 atau lebih gen
alpha globin pada kromosom 16.
Alpha thalassemia dapat dikategorikan :
Alpha thalassemia silent carrier
Mild alpha thalassemia (thalassemia minor /
alpha thalassemia trait)
Hemoglobin H disease
Hydrops fetalis, or alpha thalassemia

major

Sambungan..............

Ada 4 gen yang membentuk alpha globin. Masingmasing orang tua mewariskan 2 gen ini.
Thalassemia alpha terjadi bila 1 atau lebih gen
mengalami mutasi atau hilang/delesi(>>).
(1) seseorang dengan 1 gen affected disebut
silent carriers dan tidak menunjukkan
adanya kelainan.
(2) seseorang dengan 2 gen affected disebut
alpha thalassemia trait atau alpha
thalassemia minor menunjukkan anemia
ringan yg tidak dapat diterapi dg Fe.

12

Sambungan.............

seseorang dengan 3 gen affected disebut

hemoglobin H disease dan menunjukkan anemia
sedang hingga berat yg membutuhkan
transfusi darah. Hb H tidak dapat membawa
O2 cukup dan protein pada Hb H dapat
merusak
membran
sel
darah
merahkerusakan sdm. Px terlihat kecil dan
kurus, dan bila tidak mendapat tx dpat
meninggal saat anak2 atau dws muda.
(4) Bayi dengan 4 gen affected (alpha
thalassemia major atau hydrops fetalis)
tidak dapat survive, biasanya mati sebelum
atau sesaat setelah lahir. Saat ini, banyak bayi
dengan kelainan ini menjalani transfusi in
utero dan dapat bertahan hidup dengan
transfusi seumur hidup dan pengobatan
suportif.
(3)

what causes thalassemia

Thalassemia adalah suatu kelainan genetik
seseorang menderita thalassemia ok mewarisi
gen utk thalassemia dari orang tuanya.
Seseorang yang mewarisi gen thalassemia dari
salah satu orang tuanya dan gen normal
adalah seorang karier (thalassemia trait).
Seorang karier tidak menunjukkan gejala,
kecuali anemia ringan, tetapi dapat mewariskan
gen thalassemia ke anaknya.
Bila 2 orang karier menikah, kemungkinan anaknya
menderita thalassemia mild hingga severe atau
mungkin sehat/normal.

13

clinical states of Alpha Thalassemia

Genotypes
Clinical
condition

Number of
functional
genes

genotype

-chain
production

normal

100%

Silent carrier

/ -

75%

-thalassemia
trait (mild
anemia)

-/ - or
/- -

50%

Hb H (4)

-/- -

25%

Hydrops
fetalis (Hb
Barts) (4)

--/--

0%

Hydrops fetalis

14

Thalassemia Beta
Disebabkan adanya mutasi pada kromosom 11 yg
mempengaruhi produksi beta globin
Ada 2 gen penyusun beta globin dari hemoglobin,
masing2 gen berasal dari salah satu orang
tuanya. Thalassemia beta terjadi bila 1 atau ke 2
gen berubah.
Ada 3 kategori :
beta thalassemia minor ( thalassemia
minor/thalassemia trait)
beta thalassemia intermedia (thalassemia
intermedia/mild cooleys anemia)
Beta thalassemia major (thalassemia
major/Cooleys anemia)
Cooleys anemia kadang-kadang digunakan untuk
type thalassemia yang membutuhkan transfusi
darah berkala.

sambungan....

Menurunnya
produksi
gen
beta
globin
menyebabkan
anemia
hypochromic
dan
microcytic, dan ketidakseimbangan produksi
globin menyebabkan berlebihannya produksi
alpha globin, yang pada akhirnya menyebabkan
kerusakan membran sel.
Rantai beta hanya penting pada kehidupan
setelah lahir, sehingga thalassemia beta
tampak setelah bayi berusia beberapa bulan,
ketika beta globin menggantikan gamma
globin(), sehingga terjadi penurunan Hb A.
Karena gen tetap normal, maka produksi Hb A2
tetap normal. Peningkatan produksi Hb A2 ini

15

sambungan...
Berbeda dari alpha thalassemia, beta thalassemia
disebabkan adanya substitusi 1 pasangan basa
(bp), bukan delesi.
individu dengan beta-thalassemia alel (homosigot)
disebut thalassemia major, suatu kondisi dimana
penderitanya menderita anemia berat dan
membutuhkan terapi seumur hidup.
bila beta-thalassemia alel menunjukkan adanya
sedikit produksi beta globin, tetapi tidak ada Hb
A, kondisi ini disebut 0-thalassemia. Bila ada
sedikit Hb A, maka disebut +-thalassemia

sambungan....

Gambaran klinis :
Bayi yang menderita thalassemia beta (homosigot) akan
menunjukkan gejala anemia setelah ada penurunan
produksi Hb F, pada umumnya sebelum usia 2 tahun.
kadar
Hb < 5gm/L menyebabkan adanya jaundice,
hepatosplenomegaly, expansion of the bone marrow
yang menyebabkan perubahan skeletal yang jelas.
sel-sel darah merah hypochromic dan memiliki ukuran
dan bentuk bervariasi.
Karier beta-thalassemia alel, secara klinis normal dan
dikatakan menderita thalassemia minor. Individu ini
menunjukkan anemia ringan, yang pada awalnya
didiagnosa sebagai anemia besi.

16

sambungan .....
Bila 2 orang karier thalassemia beta menikah,
maka ada 3 kemungkinan :
-anaknya mewarisi 2 gen normal (masing-masing
gen normal berasal dari salah satu orang tua) =
25%
-anaknya mewarisi gen normal dan gen mutan dari
orang tuanya (thalassemia trait) = 50%
-anaknya mewarisi 2 gen mutan dari orang tuanya
(masing-masing dari salah satu orang tuanya)
dan menderita thalassemia sedang sampai berat
= 25%

wajah seorang anak yang menderita thalassemia

17

Who gets Thalassemia ?

Alpha thalassemia kebanyakan diderita oleh
orang Asia Tenggara, India, Cina atau
Pilipina.
Beta thalassemia banyak diderita orangorang mediterania (Yunani, Italia dan
Timur Tengah) dan keturunan Asia dan
Afrika.
Thalassemia dapat
maupun pria

menyerang

wanita

What are the sign and symptoms of

thalassemia ?
Gejala thalassemia tergantung
keparahan penyakitnya.

type

dan

Gejala muncul bila bagian-bagian tubuh tidak

mendapat cukup oksigen karena rendahnya
kadar Hb dan adanya anemia (kekurangan sel
darah merah).
Silent carriers dan individu dengan alpha atau
beta Thalassemia trait (disebut juga karier)
tidak menunjukkan gejala. Alpha atau beta
Thalassemia trait hanya menunjukkan anemia
ringan yang diketahui saat periksa darah.

18

Sambungan...........
Bentuk yang parah seperti Cooleys anemia
tanda-tanda anemia parah diketahui di
awal masa kanak-kanak :
-fatigue dan lemah
-pucat atau jaundice
-protruding abdomen dengan pembesaran
spleen dan liver
-dark urine
-Abnormal facial bones dan poor growth.

How is thalassemia diagnosed ?

Thalassemia diketahui melalui pemeriksaan darah,

termasuk complete blood count (CBC) dan pemeriksaan
hemoglobin khusus (Hb elektroforesis)
Complete blood count memberikan informasi jumlah Hb
dan macam sel-sel darah, misalnya sel darah merah.
Penderita Thalassemia menunjukkan jumlah Hb dan sel
darah merah kurang dari normal. Seorang karier
hanya menunjukkan jumlah sel darah merah sedikit
berkurang.
Cooleys anemia pada umumnya didiagnosa pada awal
kanak-kanak dari tanda-tanda dan gejalanya serta
anemia parah. Sedang tipe ringan didiagnosa setelah
pemeriksaan darah rutin. Dokter mencurigai adanya
thalassemia bila seorang anak menderita anemia dan
berasal dari etnis tertentu yang memiliki resiko tinggi
untuk menderita thalassemia.

19

Sambungan..............
Untuk membedakan anemia kurang besi dan
thalassemia,
dapat
dilakukan
tes
untuk
mengetahui jumlah Fe dalam darah.
Studi family genetik juga membantu dalam
mendiagnosa Thalassemia, termasuk family
history dan melakukan tes darah pada anggota
keluarga yang lain.
Prenatal diagnosis dapat mengetahui bayi yang
dikanding menderita thalasemia atau tidak serta
derajat keparahannya.

Thalassemia
How is thalassemia treated ?
Treatment tergantung type dan tingkat
keparahan dari thalassemia
individu karier tidak menunjukkan gejala dan
tidak membutuhkan terapi.
thalassemia
intermedia
membutuhkan
transfusi darah saat-saat tertentu.
severe
thalassemia
harus
menerima
transfusi darah rutin (tiap 2-4 minggu), iron
chelation therapy dan transplantasi sum-sum
tulang. Tanpa transfusi, anak-anak tidak
dapat bertahan hidup lama.

20

How is thalassemia treated ?

Transfusi darah
Transfusi darah memberikan darah yang berisi
sel-sel darah merah normal dari donor
sehat. Untuk terapi thalassemia, transfusi
diberikan secara berkala setiap 2-4 minggu
untuk menjaga kadar Hb dan jumlah sdm
yang
normal.
Transfusi
memungkinkan
penderita
(severe)
merasa
nyaman,
beraktifitas normal dan hidup lebih lama.
Meskipun dmk, transfusi juga beresiko untuk
timbulnya infeksi virus dan bakteri (misal
hepatitis), juga menyebabkan penumpukan besi
pada darah yang dapat merusak liver, heart
dan bagian tubuh yang lain. Untuk mencegah
kerusakan dibutuhkan iron chelation therapy

Sambungan...........
Iron chelation therapy
Iron chelation therapy menggunakan obat
(deferoxamine) untuk membuang kelebihan
iron
pada
tubuh
ketika
penderita
mendapatkan transfusi darah rutin.
Penderita dengan iron overload sebaiknya
tidak mendapatkan vitamin atau suplemen
yang mengandung iron.

21

Sambungan...........
Surgery
Dibutuhkan bila organ tubuh seperti
spleen mengalami inflamasi dan
membesar. Dmk pula bila terbentuk
gallstones, maka organ ini harus dibuang.
Bone marrow or stem cell transplants
Other treatments : gene therapy
fetal hemoglobin

Can thalassemia be prevented

Walaupun
thalassemia
tidak
dapat
dicegah, kelainan ini dapat diidentifikasi
sebelum
lahir
melalui
prenatal
diagnosis.
Individu-individu
yang
memiliki
atau
dicurigai membawa gen thalassemia
dapat meminta konseling genetik untuk
mencegah mewariskan kelainan ini ke
keturunannya.

22

 Individu dg thalassemia trait tidak akan

pernah menjadi penderita thalassemia,
dan
tidak
menimbulkan
masalah
kesehatan (sdm lebih kecil d/p normal)
Individu2 ini memiliki ketahanan thd
malaria. Oleh karena itu, meskipun
kelainan ini dapat ditemukan di berbagai
belahan dunia, tetapi umumnya diderita
oleh orang2 yang bertempat tinggal pada
tempat yang endemis malaria.

Daftar pustaka
Thompson Margaret W, McInnes Roderick R,
Willard Huntington F (1991) Genetics in Medicine,
5th ed., W.B.Saunders Company
National Heart, Lung, and Blood Institute
Diseases and Conditions Index
http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/Thal
assemia/

23

24