JOURNAL READING

Combination Antibiotic Therapy for Multidrugresistant Gram-negative Bacteria

Dina Astri Permatasari

1061050163

Dosen pembimbing:
Dr. Eleazar Permana, Sp.An

KEPANITRAAN KLINIK ILMU ANESTESI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA
JAKARTA
2014

Terapi Kombinasi Antibiotik pada Bakteri

Gram negatif dengan Multidrug-Resistant
Thomas Tangden
Department of Medical Sciences, Section of Infectious Diseases, Uppsala University,
Sweden

Abstrak
Terapi kombinasi antibiotik pada sepsis Gram-negative cukup kontroversial. Pada
tinjauan sebelumnya menjelaskan secara singkat mengenai terapi kombinasi pada
infeksi berat Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, dan Enterobacteriaceae dengan
Multidrug-resistant (MDR). Terapi dengan kombinasi antibiotik secara empiris
disarankan pada kasus sepsis berat dan syok septik untuk menurunkan angka
mortalitas terkait pengobatan yang tidak tepat. Terapi kombinasi definitif disarankan
pada carbapenemase-yang memproduksi Enterobacteriaceae dan juga harus
dipertimbangkan pada kasus infeksi berat dengan Pseudomonas dan Acinetobacter
spp, pada keadaan dimana beta-laktam tidak dapat digunakan. Karena resistensi
terhadap beta-laktam spectrum-luas meningkat pada bakteri Gram-negative dan
dikarenakan tidak adanya antibiotik baru yang dapat tersedia dalam waktu dekat,
maka potensi antibakteri dari terapi kombinasi harus lebih dieksplorasi. Pada
keadaan dimana tidak ada bukti klinis, data in vitro dapat berguna untuk mendukung
keputusan terapi pada infeksi berat bakteri Gram-negatif dengan Multidrug-resistant
(MDR).
Kata kunci : Acinetobacter, terapi kombinasi, enterobactericeae, in vitro, multidrugresistant, pseudomonas, sepsi, sinergi.

Pendahuluan
Terapi kombinasi antibiotik cukup sering digunakan untuk mengatasi infeksi bakteri
Gram-negative berat, namun masih kontroversi dan masih dalam perdebatan.
Pencapaian kombinasi yang potensial dapat dipadukan dengan monoterapi
termasuk antibakteri spectrum-luas, efek sinergistik dan mengurangi resiko
resistensi selama terapi. Pada pillhan terapi yang tidak terdapat bukti dasar,
kombinasi ini dapat menyebabkan semakin bertambahnya efek antibakteri dalam
obat yang tersedia terhadap strain multidrug-resistant (MDR). Bagaimanapun juga,
penggunaan kombinasi terapi yang berlebihan harus dihindari, karena dapat
meningkatkan resiko toksisitas, superinfeksi, seleksi terhadap strain resisten dan
biaya yang mahal.

Terapi kombinasi secara empiris pada sepsis dengan bakteri gram negative
Pada ulasan artikel, terapi kombinasi yang dikaitkan dengan penurunan mortalitas
hanya pada bakteremia dengan subgroup Pseudomonas aeruginosa.
Dari banyaknya hasil yang bertentangan dapat disebabkan oleh berbagai
variasi, diantaranya penelitian yang berkaitan dengan karakteristik pasien, beratnya
infeksi, bakteri penyebab dan pengobatan dengan antibiotik. Tertundanya terapi
antibiotik yang tepat sangat berkaitan dengan meningkatnya angka mortalitas pada
pasien dengan syok septik dan terapi kombinasi spektrum luas akan meningkatkan
kemungkinan ketepatan terapi jika dipadukan dengan antibiotik tunggal. Oleh sebab
itu, terapi kombinasi secara empiris sangat disarankan pada sepsis berat dan syok
septik dengan bakteri gram-negative, khususnya pada pasien dengan neutropenia
dan pasien dengan resiko tinggi terinfeksi starin multidrug-resistant (MDR). Pilihan
yang optimal dari antibiotik tergantung pada daya tahan serta faktor resiko individu
terhadap perlawanan, termasuk pengunaan antibiotik sebelumnya, rawat inap dan
kolonisasi atau infeksi dengan strain resisten sebelumnya.

Terapi Kombinasi Definitif pada Sepsis Gram-negative

Terapi kombinsi definitif termasuk dua antibiotik disarankan untuk meningkatkan
hasil klinis dibandingkan dengan monoterapi pada sakit kritis atau pasien dengan
neutropeni dan infeksi berat dengan Pseudomonas spp.
Namun, non inferioritas dengan monoterapi dilaporkan pada meta-analisis
mengacu pada terapi dengan beta-laktam spectrum-luas dan mungkin tidak valid
untuk infeksi Gram-negatif berat, ketika antibiotik tidak dapat digunakan karena
resistensi atau intoleransi. Sebagai contoh, studi klinis sangat menyarankan bahwa
terapi kombinasi lebih unggul dari monoterapi pada carbapenemase-yang
memproduksi Enterobactericeae. Monoterapi dengan aminoglikosida memiliki
efektivitas yang sama dengan antibiotik beta-laktam pada infeksi saluran kemih,
tetapi tidak pada infeksi lainnya, sepsis berat atau syok septik. Berdasarkan data
klinis dan risiko tinggi untuk pengembangan resistensi ketika digunakan secara
tunggal, monoterapi tidak dianjurkan untuk kolistin atau fosfomycin parenteral.

Kombinasi antibiotik yang disarankan

Terapi kombinasi untuk sepsi Gram-negatif dan infeksi berat dengan Pseudomonas
spp, meliputi beta-laktam spektrum-luas dan aminoglikosida atau fluoroquinolone.
Namun kombinasi kolistin semakin banyak digunakan sebagai pengobatan terakhir
pada strain multi-drug resistant (MDR). Kombinasi tersebut meliputi aminoglikosida,
ampicillin/sulbactam, carbapenem, kolistin, atau rifampin, berhasil melawan
Acinetobacter spp yang multidrug-resistant. Kolistin-tigecycline dan kombinasi
lainnya termasuk aminoglycoside, carbapenem, kolistin, fosfomycin, rifampisin atau
tigecycline dianjurkan untuk carbapenemase-yang memproduksi Enterobactericeae.

Berdasarkan analisis retrospektif termasuk carbapenem untuk jenis bakteri ini

dengan minimum inhibitory concentration (MIC) 4 mg/L
Kombinasi efektif in vitro
Dari hasil studi in vitro yang diterbitkan cukup bertetantangan, mungkin dikarenakan
perbedaan dalam metode penelitian, konsentrasi antibiotik, inokulum bakteri dan
faktor regangan strain. Namun, dari banyak studi kombinasi antibiotik telah
menunjukkan sinergisitas atau efek bakterisidal terhadap bakteri yang telah resisten
terhadap obat tunggal.
Sebagai contoh, efek sinergisitas dibuktikan pada kombinasi dua dan tiga
antibiotik termasuk aminoglicosid, anti-pseudomonal beta-laktam, kolistin,
fluoroquinolon, makrolid atau rifampisin terhadap Pseudomonas spp dengan
multidrug-resistant (MDR). Kombinasi dua dan tiga antibiotik termasuk
aminoglicosid, ampicillin/sulbactam, carbapenem, kolistin, rifampisin, tigecycline atau
vancomycin telah terbukti efektif terhadap Acinetobacter spp dengan multidrugresistant (MDR). Untuk carbapenemase-yang memproduksi Enterobactericeae,
kombinasi dua dan tiga antibiotik yang di dalamnya termasuk aminoglicosid,
aztreonam, carbapenem, kolistin, rifampisin, tigecycline atau fosfomycin
menunjukkan sinergisitas atau efek bakterisidal in vitro.

Mekanisme sinergi.
Kolistin, meningkatkan permeabilitas dari antibiotik lainnya melalui membran luar.
Mekanisme ini dapat melawan resistensi yang didapat dengan menurunkan
permebailitas antibiotik yang pada umumnya tidak dianggap sebagai pilihan
pengobatan pada bakteri Gram-negative. Misalnya, penambahan rifampisin untuk
kolistin dan meropenem/doripenem telah menghasilkan efek sinergis in vitro
terhadap Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, dan carbepenemase-yang
memproduksi Enterobactericeae dengan multidrug-resitant (MDR) dilaporkan
sebagai pengobatan yang berhasil pada laporan kasus. Sinergisitas kadang-kadang
ditunjukkan pada terapi kombinasi yang terdiri dari beberapa beta-laktam. Seperti,
ertapenem-doripenem
telah
digunakan
terhadap
carbapenemase-yang
memproduksi Klebsiella penumoniae.

Diskusi dan kesimpulan

Terapi kombinasi antibiotik secara empiris dianjurkan pada sepsis berat dan syok
septik yang disebabkan oleh bakteri Gram-negative untuk menurunkan mortalitas
yang diakibatkan ketidaktepatan terapi antibiotik.
Terapi kombanisi definitf dianjurkan untuk carbapenemase-yang memproduksi
Enterobactericeae dan juga untuk Pseudomonas dan Acinetobacter spp pada
keadaan di mana monoterapi beta-laktam tidak dapat digunakan karena antibiotik
tunggal alternative seringkali tidak cukup untuk infeksi berat.

Dikarenakan resistensi terhadap carbapenem dan beta-laktam spektrum-luas

lainnya meningkat dan karena kurangnya antibiotik baru, maka penting untuk
memeriksa potensi dari terapi kombinasi untuk meningkatkan efek antibakterial dari
obat yang tersedia. Data in vitro menyarankan terapi kombinasi dapat efektif
sekalipun bakteri resiten pada obat-obat tunggal. Tetapi hasilnya sangat bervariasi
diantara beberapa penelitan. Sebagai contoh, kolistin lebih memungkinkan untuk
mengatasi impermeabilitas dari perubahan molekul target dan ertapenem dapat
bertindak sebagai inhibitor carbapenemase kompetitif di ruang periplasma hanya
jika molekul antibiotik dapat berpenetrasi pada membran terluar bakteri.
Sebagai tambahan, pada situasi di mana tidak teradapat bukti dasar pilihan
pengobatan, data in vitro dapat berguna untuk mendukung keputusan terapi pada
infeksi berat pada bakteri Gram-negative dengan multi-drug resistant (MDR).