Anda di halaman 1dari 11

LAPORAN RESMI PRAKTIKUM

FARMAKOLOGI EKSPRIMENTAL II
PERCOBAAN I
RESEPTOR SEBAGAI TARGET AKSI OBAT
(RESEPTOR HISTAMIN)

Disusun oleh :
Kelas : C
Golongan/Kelompok : IV /
Nama
1)
2)
3)

NIM

Hari/Tanggal Praktikum
Dosen Jaga
Asisten Jaga
Asisten Koreksi

Tanda Tangan

: SENIN /29 OKTOBER 2014


:
:
:

LABORATORIUM FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI


BAGIAN FARMAKOLOGI DAN FARMASI KLINIK
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2014
PERCOBAAN I

RESEPTOR SEBAGAI TARGET AKSI OBAT


(RESEPTOR HISTAMIN)
A.

TUJUAN

1. Mengenal dan menjelaskan mengenai reseptor histamin.


2. Mengenal,mempraktekkan dan melaksanakan percobaan yang melibatkan reseptor histamin.
3. Menentukan nilai pD2 dari antihistamin.

B.

DASAR TEORI

Histamin merupakan amin biogenik yang tersebar di seluruh tubuh dan berfungsi sebagai mediator
utama reaksi inflamasi dan alergi, sebagai pengatur fisiologis sekresi asam lambung, sebagai
neurotransmiter di sistem saraf pusat , serta juga berperan dalam pertumbuhan dan perbaikan jaringan.
Histamin disimpan dalam granul sel mast di hampir semua jaringan dalam tubuh, ditemukan pada
konsentrasi tinggi di sel mast pada paru-paru, kulit dan saluran cerna. Alergen dan antigen berikatan
pada antibodi IgE pada permukaan sel mast menyebabkan IgE berubah konformasi dan menstimulasi
pelepasan histamin tersimpan dari sel mast (degranulasi). Histamin dari sel mast dalam mukosa lambung
mempunyai peran fisiologi penting dalam sekresi asam lambung. Stimulasi saraf parasimpatik dan
pelepasan gastrin dari sel G keduanya mengaktifkan sel mast lambung, mengakibatkan lepasnya
histamin. Selain dalam sel mast dan basofil (lebih dari 90%), histamin juga ada di sel platelet,
enterochromaffin-like cells, sel endotelial dan neuron. Histamin juga dapat bekerja sebagai
neurotransmiter di otak. Sistem histaminergik ditunjukkan pada gambar 15. Histamin disintesis dari
asam amino histidin melalui aktivitas enzim dekarboksilasi dan dapat dimetabolisme oleh histamin-Nmetil transferase atau diamine oksidase. Aksi histamin sebagai neurotransmitter lebih cenderung diakhiri
oleh metabolisme dari pada uptake ke dalam ujung saraf pre-sinaps.

Histamin pertama kali ditemukan oleh Sir Henry Dale. Histamin disintesis
NH2

dari dekarboksiasi asam amino L-histidin, yang terdapat dalam jaringan yang
dikatalisis oleh enzim histidin dekarboksilase, dimana piridoksal fosfat diperlukan
sebagai kofaktor. Segera setelah terbentuk histamin disimpan atau langsung
dinonaktifkan. Histamin mengalami inaktivasi atau dimetabolisme oleh jalur
N-metilasi dan oksidasi.tahapan inaktivasi pertama adalah konversi ke metilhistamin
dengan katalisator imidazol-N-transferase dan kemudian dioksidasi menjadi asam
metilimidazolastat dengan katalisator diamin oksidase. Cara kedua dalam
metabolisme ialah konversi histamin langsung ke asam imidazolasetat oleh d
iamin oksidase.
Histamin memiliki nama kimia 1-H-imidazol-4-etanamin yang merupakan hasil dekarboksilasi
histidin (C5H9N3) bersifat basa dimana gugus amino rantai samping mempunyai pKa 9,70 sedangkan
cincin imidazol mempunyai pKa 5,80. Berikut ini adalah reaksi sintesis histidine :

Histamin disimpan dalam bentuk inaktif di basofil dan granul sel mast di hampir semua jaringan
dalam tubuh, ditemukan pada konsentrasi tinggi di sel mast pada paru-paru, kulit dan saluran cerna. Sel

mast banyak terdapat di sekitar jaringan yang berpotensi mudah mengalami kerusakan misalnya hidung,
mulut dan kaki, permukaan dalam alat tubuh, dan pembuluh darah terutama pada bagian yang mendapat
tekanan atau percabangan. Selain dalam sel mast dan basofil (lebih dari 90%), histamin juga ada di sel
platelet enterochromaffin-like cells, sel endotelial dan neuron. Selain itu dikenal pula bahan-bahan
dengan daya membebaskan histamine seperti racun ular, enzim proteolitis,dan obat tertentu (morfin,
kodein dll).
Pelepasan histamin dapat dipicu oleh reaksi antigen dan antibodi (immunologis) dan nonimmunologis yang menyebabkan degranulasi sel mast/basofil. Alergen dan antigen berikatan pada
antibodi IgE pada permukaan sel mast menyebabkan IgE berubah konformasi dan menstimulasi
pelepasan histamin tersimpan dari sel mast (degranulasi). Setelah terlepas kemudian histamin beraksi
pada reseptornya sehingga memacu berbagai efek biologis yang tergantung kadarnya dalam darah.
Pelepasannya dapat pula disebabkan oleh interaksi C3a atau C5a dengan reseptornya pada sel mast. Aksi
histamin dapat diinhibisi oleh derivate arginin, histidin dan guanidine.

Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar UV, cuaca, racun, tripsin, dan enzim
proteolitik lain, deterjen, zat warna, obat makanan dan beberapa turunan amina. Pelepasan histamine
terjadi akibat :

Rusaknya sel
Histamine banyak dibentuk di jaringan yang sedang berkembang dengan cepat atau sedang dalam
proses perbaikan, misalnya luka

Senyawa kimia
Banyak obat atau zat kimia bersifat antigenic,sehingga akan melepaskan histamine dari sel mast
dan basofil. Contohnya adalah enzim kemotripsin, fosfolipase, dan tripsin.

Reaksi hipersensitivitas
Pada orang normal, histamine yang keluar dirusak oleh enzim histamin dan diamin oksidase
sehingga histamine tidak mencapai reseptor Histamin. Sedangkan pada penderita yang sensitif

terhadap histamine atau mudah terkena alergi jumlah enzim-enzim tersebut lebih rendah daripada
keadaan normal.

Sebab lain
Proses fisik seperti mekanik, thermal, atau radiasi cukup untuk merusak sel terutama sel mast yang
akan melepaskan histamin.
(Anonim, 2011)
Pada pH fisiologi, senyawa ini berada sebagai kation bervalensi tunggal, di mana atom nitrogen

amino dari rantai samping terprotonasi, yang membentuk ikatan hidrogen intramolekular antara gugus
amino rantai samping dan nitrogen cincin imidazol. Histamin merupakan senyawa amin aktif secara
biologis yang dijumpai diberbagai jaringan, mempunyai efek fisiologik dan patologik yang kompleks
dan biasanya dilepas setempat. Bersama dengan polipeptida endogen serta prostaglandin dan leukotrin
disebut sebagai hormone local sesuai dengan sifat-sifatnya tersebut.
Histamin memberikan efek yang kuat pada otot polos dan otot jantung, pada sel endotel dan sel
saraf, dan pada sel sekrotik lambung. Diantaranya efek histamin terhadap beberapa organ tubuh adalah
sebagai berikut :
1. Sistem kardiovaskuler
Histamin dapat menyebabkan penurunan tekanan darah sistemik sistolik dan diastolic serta
meningkatkan curah jantung. Perubahan tekanan darah akut disebabkan oleh pengaruh langsung
vasodilator histamin pada arteriola dan sfinger prekapiler; peningkatan curah jantung disebabkan
oleh rangsangan histamin pada jantung dan reflex takikardia. Muka merah, perasaan panas, dan
sakit kepala dapat terjadi pada pemberian histamin, sesuai dengan terjadinya vasodilatasi.
Vasodilatasi yang disebabkan histamin setidaknya diperantarai oleh lepasnya EDRF (endotheliumderived relaxing factor).
Efek langsung histamin pada jantung adalah meningkatkan kontraktilitas dan kecepatan paju
jantung. Efek tersebut diperantarai oleh reseptor H2. Pada otot atrium manusia, histamin apat
menurunkan kontraksilitas; pengaruh ini diperantarai oleh reseptor histamin H1. Efek
kardiovaskuler ini dapat juga diperoleh dari lepasnya histamin endogen dari sel mast.
2. Otot polos saluran gastrointestinal
Histamin menyebabkan kontraksi otot polos usus dan kontriksi ileum marmut akibat histamin
merupakan bioasai baku untuk histamin. Kerja histamin tersebut melalui reseptor H1.
3. Otot polos bronki
Histamin menyebabkan bronkokonstriksi yang diperantarai oleh reseptor H1.
4. Otot polos lainnya

Pada manusia, umumnya histamin mempunyai efek kurang penting pada otot polos mata dan
saluran genitourin.
5. Ujung-ujung saraf
Histamin merupakan perangsang kuat untuk ujung saraf sensorik terutama yang memperantarai
perasaan sakit dan gatal. Efek yang diperantarai oleh reseptor H1 ini merupakan komponen penting
dari respon urtikaria dan reaksi terhadap sengatan insekta.
6. Jaringan sekretorik
Histamin dapat berperan sebagai perangsang kuat untuk sekresi asam lambung, pepsin lambung,
dan produksi faktor intrinsik. Efek ini disebabkan aktifitas resptor H2pada sel pariental lambung
atau sel jaringan yang berdekatan serta dikaitkan dengan peningkatan aktivitas adenil siklase,
konsentrasi cAMP, dan konsentrasi Ca2+ dalam sel perangsangan lain dari sekresi lambung seperti
asetilkolin dan gastrin tidak meningkatakan cAMP walaupun efek maksimalnya dalam
pengeluaran asam dapat dikurangi oleh agonis H2. Histamin juga merangsang sekresi dalam usus
halus dan besar.

Menurut Silva cit Korolkovas (1976), histamin menduduki atau berikatan dengan reseptor melalui dua
kutub yaitu gugus imino cincin imidazol dan gugus amino bebas rantai samping. Interaksi pertama yaitu,
gugus imino cincin imidazol membentuk ikatan reversible dengan gugus karbonil terpolarisasi dari
peptide reseptor dan interaksi kedua melibatkan gugus amino bebas rantai samping membentuk ikatan
hidrogen dengan residu protein histidin atau arginin. Interaksi lain dapat melibatkan ikatan hidrofobik.

RESEPTOR HISTAMIN

Histamin berikatan dan mengaktifkan permukaan sel reseptor. Telah diidentifikasi


empat jenis reseptor histamin, yaitu H1, H2, H3, dan H4. Keempat jenis reseptor histamin
merupakan reseptor terkopling protein-G dan respon fungsionalnya dihasilkan dari aktivasi
spesifik protein-G.

a. Reseptor H1
Reseptor H1 terkopel dengan protein Gq/11, respon terjadi terutama melalui aktivasi
posforilase C yang menghidrolisis membran posfolipid menjadi second messenger
intrasel inositol 1,4,5-tris phosphate (IP3) dan diasilgliserol. IP3 dilepaskan ke dalam
sitosol dan menstimulasi pelepasan ion Ca2+ dari cadangan intrasel. Reseptor ini
ditemukan di otot polos perifer dan SSP, berperan memediasi permeabilitas vaskuler
terinduksi histamin. Residu asam amino yang terlibat dalam interaksi dengan histamin
adalah Aspartat, Asparagin, dan Lisin. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan :
1. Penurunan tahanan vaskuler perifer
2. permeabilitas venula post kapiler naik.
3. Vasokonstriksi arteri koroner dan basilaris
4. Bronkospasme
5. Konstraksi otot polos gastrointestinal
6. Rasa sakit dan gatal pd ujung syaraf kulit
7. Pada dosis tinggi menyebabkan pelepasan katekolamin dari medulla adrenalis.

(Widodo dan Herowati, 2012)

b. Reseptor H2

Reseptor H2 tersebar pada sel parietal lambung dan berperan dalam sekresi asam lambung.
Aktivasi reseptor H2, bersama dengan gastrin dan asetilkolin dari vagus, potensial menstimulasi
sekresi asam dari sel parietal. Histamin dalam jumlah tinggi juga ditemukan di jaringan kardiak
dan dapat menstimulasi efek kronotropik dan inotropik melalui stimulasi reseptor H2. Produksi
asam lambung disebabkan oleh penurunan cGMP dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi
asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Interaksi histamin dengan reseptor H1 juga dapat
menyebabkan :
1. Penurunan tahanan vaskuler perifer,
2. Vasodilatasi kulit muka,
3. Dilatasi arteri karotis dan pulmonaris
4. Frekuensi dan kontraksi jantung naik
5. Otomatisitas atrium dan ventrikal naik
6. Bronkodilatasi
7. Sekresi asam lambung dan pepsin
8. Hambatan terhadap Ig E-dependen degranulation dari pada basofil.
Residu asam amino yang terlibat dalam interaksi dengan histamin adalah Aspartat dan Threonin.
Berikut ini adalah interkasi histamin dengan reseptor H2 :

(Widodo dan Herowati, 2012)


Interaksi histamin dan reseptor ini dapat diblok oleh antagonis H2 dengan mekanisme
memblok reseptor histamin H2 pada sel parietal lambung sehingga mencegah histamin berikatan
dengan reseptornya, yang kemudian dapat mencegah sekresi asam lambung. Obat yang termasuk
dalam antihistamin H2 adalah ranitidin, simetidin, famotidin, dan lafutidin (Nugroho,2012).

FARMAKOLOGI

a. Antagonis H1
Sejumlah besar obat telah dikembangkan sebagai antagonis H1, antara lain mepyramine,
chlorpheniramine, promethazine, triprolidine, diphenhydramine, cyclizine dan cyproheptadine, dan
digunakan untuk terapi alergi sistemik dan topikal serta penyakit inflamasi (hay fever, rinitis alergi,
gigitas serangga, anafilaksis, dan lain-lain). Beberapa antihistamin menyebabkan efek sedasi pada dosis
terapetik karena penghambatan reseptor H1 di otak. Antihistamin H1 generasi kedua seperti temelastine,
acrivastine, astemizole, cetirizine and loratidine, kurang dapat menembus sawar darah otak sehingga
efek sedatifnya lebih lemah. Beberapa antihistamin H1 juga mempunyai sifat antagonis reseptor
muskarinik (contoh promethazine, diphenhydramine, cyclizine), dan efek ini digunakan untuk terapi
mual dan motion sickness. Beberapa golongan lain seperti doxepin, amitriptyline dan mianserin, serta
obat antipsikotik chlorpromazine, juga merupakan antihistamin H-1 poten.
b. Antagonis H2
Antagonis H2 pertama yang mempunyai selektivitas terhadap H2, tidak terhadap H1 adalah burimamide.
Setelah itu ditemukan simetidin yang terbukti efektif untuk terapi tukak lambung karena kemampuannya
menghambat sekresi asam lambung. Antagonis H2 lain yang digunakan klinis adalah ranitidine,
titotidine, nizatidine, famotidine dan mifentidine. ( Gunawan dan Rina,2012)
(Sofia)

LAMPIRAN

Transduser isotonik

Termostat dan heater

Organ trakea yang telah dipreparasi

Amplifier dan rekorder