Anda di halaman 1dari 14

STRUCTURE BASE DRUG DESIGN

YENI NURAENI

260110110010

Desain obat atau biasa disebut rancangan obat rasional atau hanya desain rasional , adalah proses inventif menemukan obat baru yang didasarkan pada pengetahuan tentang sasaran biologis. Obat ini paling sering merupakan organik molekul kecil yang mengaktifkan atau menghambat fungsi dari biomolekul seperti protein , yang pada gilirannya hasil dalam terapi bermanfaat bagi pasien .Dalam arti yang paling dasar, desain obat melibatkan desain molekul kecil yang saling melengkapi dalam bentuk dan bertanggung jawab terhadap target biomolekuler yang mereka berinteraksi dan karena itu akan mengikat untuk itu. Desain obat sering tetapi belum tentu bergantung pada model komputer teknik. Jenis model sering disebut sebagai desain obat-dibantu komputer. Akhirnya, desain obat yang bergantung pada pengetahuan struktur tiga dimensi dari target biomolekuler dikenal sebagai berbasis-struktur desain obat.

Ada

dua

jenis

utama

dari

desain

obat. Yang pertama disebut

sebagai desain obat berbasis ligan dan yang kedua, berbasis struktur desain obat

(structure base drug design / SBDD)

Berbasis ligan

Desain obat berbasis ligan (atau desain obat tidak langsung) bergantung pada pengetahuan tentang molekul lain yang mengikat target biologis yang menarik. Molekul lainnya dapat digunakan untuk menurunkan pharmacophore model yang mendefinisikan karakteristik struktural yang diperlukan minimal molekul harus memiliki untuk mengikat target. Dengan kata lain, model target biologis dapat dibangun berdasarkan pengetahuan apa mengikat, dan model ini pada gilirannya dapat digunakan untuk merancang entitas molekul baru yang berinteraksi dengan target. Atau, hubungan struktur-aktivitas kuantitatif (QSAR), di mana korelasi antara sifat dihitung molekul dan aktivitas biologis dapat ditentukan. Hubungan QSAR ini pada gilirannya dapat digunakan untuk memprediksi aktivitas analog baru.

Structure base drug design / SBDD

Desain obat-struktur berbasis (atau desain obat langsung) bergantung pada pengetahuan tentang struktur tiga dimensi dari target biologis yang diperoleh melalui metode sepertikristalografi sinar-x atau spektroskopi NMR .Jika struktur eksperimental target tidak tersedia, dimungkinkan untuk membuat model yang homolog dari target berdasarkan struktur eksperimental dari protein terkait. Menggunakan struktur target biologis, obat kandidat yang diperkirakan untuk mengikat dengan tinggi afinitas dan selektivitas untuk target dapat dirancang menggunakan grafis interaktif dan intuisi dari ahli kimia obat . Atau berbagai prosedur komputasi otomatis dapat digunakan untuk menyarankan calon obat baru.

Struktur 3D target biomolekuler diperoleh dari kristalografi sinar-X dan NMR. Secara paralel, informasi tentang dinamika struktural dan sifat elektronik tentang ligan yang diperoleh dari perhitungan. Hal ini telah mendorong perkembangan pesat dari desain obat berbasis struktur. Metode saat ini untuk berbasis struktur desain obat dapat dibagi secara kasar menjadi dua kategori. Kategori pertama adalah tentang "Temuan" ligan untuk reseptor tertentu, yang biasanya disebut sebagai database pencarian. Dalam hal ini, sejumlah besar molekul ligan potensial disaring untuk menemukan orang yang cocok dengan saku mengikat reseptor. Metode ini biasanya disebut sebagai desain obat berbasis ligan. Keuntungan utama dari basis data pencarian adalah bahwa hal itu menghemat upaya sintetis untuk mendapatkan senyawa timbal baru.

Situs Identifikasi Aktif

Situs identifikasi aktif adalah langkah pertama dalam program ini. Ini menganalisis protein untuk menemukan saku mengikat, berasal situs interaksi kunci dalam saku mengikat, dan kemudian menyiapkan data yang diperlukan untuk link fragmen Ligan. Masukan dasar untuk langkah ini adalah struktur 3D dari protein dan ligan pra-merapat dalam format PDB, serta sifat atom mereka. Kedua atom ligan dan protein perlu diklasifikasikan dan sifat atom

mereka harus didefinisikan, pada dasarnya, menjadi empat jenis atom:

Atom

hidrofobik: Semua

karbon

dalam

rantai

hidrokarbon

atau

dalam

kelompok aromatik. Donor H-bond: Oksigen dan nitrogen atom terikat atom hidrogen (s).

Akseptor H-bond: Oksigen dan sp 2 atau sp hibridisasi atom nitrogen dengan pasangan elektron tunggal (s). Atom Polar: Oksigen dan nitrogen atom yang tidak donor H-obligasi atau akseptor H-obligasi, sulfur, fosfor, halogen, logam, dan atom karbon berikatan dengan hetero-atom (s).

Ruang dalam ligan mengikat daerah akan dipelajari dengan atom penyelidikan maya dari empat jenis di atas sehingga lingkungan kimia semua tempat di wilayah mengikat ligan dapat diketahui. Oleh karena itu kita jelas apa jenis fragmen kimia dapat dimasukkan ke dalam tempat yang sesuai mereka di wilayah mengikat ligan reseptor.

Link Fragmen Ligan

Akseptor H-bond: Oksigen dan <a href=sp atau sp hibridisasi atom nitrogen dengan pasangan elektron tunggal (s).  Atom Polar: Oksigen dan nitrogen atom yang tidak donor H-obligasi atau akseptor H-obligasi, sulfur, fosfor, halogen, logam, dan atom karbon berikatan dengan hetero-atom (s).  Ruang dalam ligan mengikat daerah akan dipelajari dengan atom penyelidikan maya dari empat jenis di atas sehingga lingkungan kimia semua tempat di wilayah mengikat ligan dapat diketahui. Oleh karena itu kita jelas apa jenis fragmen kimia dapat dimasukkan ke dalam tempat yang sesuai mereka di wilayah mengikat ligan reseptor. Link Fragmen Ligan Arus grafik untuk struktur berbasis desain obat Database fragmen dapat mengaktifkan desain obat. Istilah "fragment" mengacu pada kelompok-kelompok fungsional atau bagian dari molekul yang mungkin memiliki bioactivitas. Molekul organik dapat didekomposisi menjadi fragmen kimia. Jumlah jenis struktur fragmen terbatas. " id="pdf-obj-2-17" src="pdf-obj-2-17.jpg">

Arus grafik untuk struktur berbasis desain obat

Database fragmen dapat mengaktifkan desain obat. Istilah "fragment" mengacu pada kelompok-kelompok fungsional atau bagian dari molekul yang

mungkin memiliki bioactivitas. Molekul organik dapat didekomposisi menjadi fragmen kimia. Jumlah jenis struktur fragmen terbatas.

Ada sejumlah besar kombinasi fragmen mungkin. Sebuah gangguan kecil fragmen konformasi sebelumnya akan menyebabkan perbedaan besar dalam kegiatan. Dalam rangka untuk mencari energi mengikat terendah di permukaan potensi energi (PES) antara fragmen dan saku reseptor, perhitungan fungsi penilaian akan dilakukan untuk setiap langkah perubahan konformasi dari fragmen yang berasal dari setiap jenis yang mungkin fragmen kombinasi. Karena ini memerlukan sejumlah besar perhitungan, menggunakan trik yang berbeda dapat menggunakan komputasi daya yang lebih kecil dan biarkan program kerja yang lebih efisien. Ketika ligan dimasukkan ke dalam situs saku reseptor, kelompok pada ligan yang mengikat erat dengan reseptor harus memiliki prioritas tertinggi dalam mencari konformasi energi terendah. Hal ini memungkinkan kita untuk menempatkan beberapa biji ke dalam program pada saat yang sama dan mengoptimalkan konformasi benih yang membentuk interaksi yang signifikan dengan reseptor, dan kemudian menghubungkan benih menjadi ligan terus menerus dengan cara yang membuat sisa ligan memiliki energi terendah.Benih pra-ditempatkan memastikan afinitas mengikat tinggi dan konformasi optimal menentukan cara di mana ligan akan dibangun, sehingga menentukan struktur keseluruhan dari ligan akhir. Strategi ini efisien mengurangi beban perhitungan untuk konstruksi fragmen.Di sisi lain, mengurangi kemungkinan kombinasi fragmen, yang mengurangi jumlah kemungkinan ligan yang dapat diturunkan dari program. Kedua strategi di atas secara luas digunakan di sebagian besar berbasis struktur program desain obat. Mereka digambarkan sebagai "Tumbuh" dan "Link". Dua strategi selalu dikombinasikan untuk membuat hasil pembangunan yang lebih dapat diandalkan.

Desain obat-struktur berbasis mencoba untuk menggunakan struktur protein sebagai dasar untuk merancang ligan baru dengan menerapkan prinsip- prinsip yang diterima pengakuan molekul. Asumsi yang mendasari berbasis struktur desain obat dasarnya adalah bahwa molekul ligan yang baik harus mengikat erat target. Dengan demikian, salah satu prinsip yang paling penting untuk merancang atau memperoleh potensi ligan baru untuk memprediksi afinitas pengikatan ligan tertentu untuk target dan menggunakannya sebagai kriteria untuk seleksi.

Salah

satu

metode

awal

dikembangkan oleh Bohm untuk

mengembangkan fungsi penilaian empiris umum bertujuan untuk menggambarkan

energi ikat. Berikut "Guru Persamaan" berasal:

di mana:  desolvation - <a href=entalpi hukuman untuk menghapus ligan dari pelarut  gerak - entropis hukuman untuk mengurangi derajat kebebasan ketika ligan  mengikat reseptor Konfigurasi - energi regangan konformasi diperlukan untuk menempatkan  ligan dalam "aktif" konformasi Interaksi - gain entalpi untuk "resolvating" ligan dengan reseptor Ide dasarnya adalah bahwa energi bebas secara keseluruhan mengikat dapat diuraikan menjadi komponen-komponen independen yang diketahui penting untuk proses mengikat. Masing-masing komponen mencerminkan jenis tertentu perubahan energi bebas selama proses pengikatan antara ligan dan reseptor target. Master Persamaan adalah kombinasi linear dari komponen ini. Menurut persamaan energi bebas Gibbs, hubungan antara kesetimbangan disosiasi konstan, K dan komponen energi bebas dibangun. Berbagai metode komputasi yang digunakan untuk memperkirakan masing- masing komponen dari persamaan utama. Misalnya, perubahan luas permukaan kutub pada ligan mengikat dapat digunakan untuk memperkirakan energi desolvation. Jumlah obligasi yang dapat diputar beku pada ligan mengikat sebanding dengan istilah gerak. Energi configurational atau strain dapat diperkirakan dengan menggunakan mekanika molekul perhitungan. Akhirnya energi interaksi dapat diperkirakan dengan menggunakan metode seperti perubahan permukaan non polar, berasal statistik potensi rata-rata kekuatan , jumlah ikatan hidrogen yang terbentuk, dll Dalam prakteknya, komponen persamaan induk yang sesuai dengan data eksperimen menggunakan beberapa regresi linier. Hal ini dapat dilakukan dengan training set yang beragam termasuk berbagai jenis ligan dan reseptor untuk menghasilkan kurang akurat tetapi lebih umum model yang "global" atau satu set lebih terbatas dari ligan dan reseptor untuk menghasilkan lebih akurat tetapi kurang umum Model " local”. " id="pdf-obj-4-2" src="pdf-obj-4-2.jpg">

di mana:

desolvation - entalpi hukuman untuk menghapus ligan dari pelarut

gerak - entropis hukuman untuk mengurangi derajat kebebasan ketika ligan

mengikat reseptor Konfigurasi - energi regangan konformasi diperlukan untuk menempatkan

ligan dalam "aktif" konformasi Interaksi - gain entalpi untuk "resolvating" ligan dengan reseptor

Ide dasarnya adalah bahwa energi bebas secara keseluruhan mengikat dapat diuraikan menjadi komponen-komponen independen yang diketahui penting untuk proses mengikat. Masing-masing komponen mencerminkan jenis tertentu perubahan energi bebas selama proses pengikatan antara ligan dan reseptor target. Master Persamaan adalah kombinasi linear dari komponen ini. Menurut persamaan energi bebas Gibbs, hubungan antara kesetimbangan disosiasi konstan, K d, dan komponen energi bebas dibangun.

Berbagai metode komputasi yang digunakan untuk memperkirakan masing- masing komponen dari persamaan utama. Misalnya, perubahan luas permukaan kutub pada ligan mengikat dapat digunakan untuk memperkirakan energi desolvation. Jumlah obligasi yang dapat diputar beku pada ligan mengikat sebanding dengan istilah gerak. Energi configurational atau strain dapat diperkirakan dengan menggunakan mekanika molekul perhitungan. Akhirnya energi interaksi dapat diperkirakan dengan menggunakan metode seperti perubahan permukaan non polar, berasal statistik potensi rata-rata kekuatan , jumlah ikatan hidrogen yang terbentuk, dll Dalam prakteknya, komponen persamaan induk yang sesuai dengan data eksperimen menggunakan beberapa regresi linier. Hal ini dapat dilakukan dengan training set yang beragam termasuk berbagai jenis ligan dan reseptor untuk menghasilkan kurang akurat tetapi lebih umum model yang "global" atau satu set lebih terbatas dari ligan dan reseptor untuk menghasilkan lebih akurat tetapi kurang umum Model "local”.

Metode molekuler mekanik juga dapat digunakan untuk memberikan prediksi semi-kuantitatif afinitas pengikatan. Juga, berbasis pengetahuan <afungsi penilaian dapat digunakan untuk memberikan perkiraan afinitas mengikat. Metode ini menggunakan regresi linear , pembelajaran mesin , jaring saraf atau teknik statistik lain untuk memperoleh persamaan afinitas prediksi mengikat dengan afinitas eksperimental pas untuk komputasi energi interaksi berasal antara molekul kecil dan target. Idealnya, metode komputasi akan dapat memprediksi afinitas sebelum senyawa disintesis dan karenanya dalam teori hanya satu senyawa perlu disintesis, menghemat waktu dan biaya yang sangat besar. Kenyataannya adalah bahwa metode komputasi saat ini tidak sempurna dan memberikan, di terbaik, hanya perkiraan kualitatif akurat afinitas. Dalam prakteknya masih membutuhkan beberapa iterasi desain, sintesis, dan pengujian sebelum obat yang optimal ditemukan. Metode komputasi telah mempercepat penemuan dengan mengurangi jumlah iterasi yang diperlukan dan sering disediakan struktur baru. " id="pdf-obj-5-2" src="pdf-obj-5-2.jpg">

Metode molekuler mekanik juga dapat digunakan untuk memberikan prediksi semi-kuantitatif afinitas pengikatan. Juga, berbasis pengetahuan fungsi penilaian dapat digunakan untuk memberikan perkiraan afinitas mengikat. Metode ini menggunakan regresi linear , pembelajaran mesin , jaring saraf atau teknik statistik lain untuk memperoleh persamaan afinitas prediksi mengikat dengan afinitas eksperimental pas untuk komputasi energi interaksi berasal antara molekul kecil dan target.

Idealnya, metode komputasi akan dapat memprediksi afinitas sebelum senyawa disintesis dan karenanya dalam teori hanya satu senyawa perlu disintesis, menghemat waktu dan biaya yang sangat besar. Kenyataannya adalah bahwa metode komputasi saat ini tidak sempurna dan memberikan, di terbaik, hanya perkiraan kualitatif akurat afinitas. Dalam prakteknya masih membutuhkan beberapa iterasi desain, sintesis, dan pengujian sebelum obat yang optimal ditemukan. Metode komputasi telah mempercepat penemuan dengan mengurangi jumlah iterasi yang diperlukan dan sering disediakan struktur baru.

Desain obat dengan bantuan komputer dapat digunakan di salah satu tahapan penemuan obat:

1. hit identifikasi menggunakan screening maya (struktur- atau-ligan berbasis desain)

2. hit-to-lead optimasi

afinitas

dan

selektivitas

(berbasis

struktur

desain, QSAR , dll) 3. optimasi memimpin optimasi sifat farmasi lainnya tetap menjaga afinitas

Alur Analisis Clustering biasa untuk Struktur Berbasis Desain Obat

Alur Analisis Clustering biasa untuk Struktur Berbasis Desain Obat

Untuk mengatasi prediksi cukup afinitas dihitung dengan fungsi scoring baru-baru ini mengikat, interaksi dan struktur 3D senyawa protein-ligan informasi yang digunakan untuk analisis. Untuk struktur berbasis desain obat, beberapa pasca- screening analisis berfokus pada interaksi protein-ligan telah dikembangkan untuk meningkatkan pengayaan dan efektif pertambangan calon potensial:

Konsensus scoring Memilih calon dengan suara beberapa fungsi scoring

Mungkin kehilangan hubungan antara protein-ligan informasi struktural dan kriteria scoring

Analisis geometrik Membandingkan protein-ligan interaksi dengan visual memeriksa struktur individu Menjadi keras ketika jumlah kompleks untuk dianalisis meningkat

Analisis Cluster Mewakili dan calon klaster menurut informasi 3D protein-ligan Kebutuhan representasi berarti protein-ligan interaksi.

Contoh

Sebuah contoh tertentu rancangan obat rasional melibatkan penggunaan informasi tiga dimensi tentang biomolekul yang diperoleh dari teknik seperti kristalografi sinar-X dan spektroskopi NMR. Desain obat dibantu komputer khususnya menjadi lebih penurut ketika ada struktur resolusi tinggi dari protein target terikat ke ligan kuat. Pendekatan untuk penemuan obat kadang-kadang disebut sebagai struktur berbasis desain obat. Contoh tegas pertama penerapan berbasis struktur desain obat yang menyebabkan obat yang disetujui adalah karbonat anhidrase inhibitor dorzolamide , yang disetujui pada tahun 1995.

Studi kasus lain yang penting dalam desain obat rasional adalah imatinib , sebuah tyrosine kinase inhibitor yang dirancang khusus untuk protein fusi bcr-abl

yang merupakan

karakteristik

untuk

kronis dan

kadang-kadang leukemia

Lanskap dari penemuan obat modern Secara historis, ligan endogen bioaktif diidentifikasi sebelum reseptor biomolekuler dapat diisolasi dan sebelum struktur kimianya didirikan. Awal informasi pada struktur ligan kimia adalah dasar dan langka dibandingkan dengan banyak detail yang disediakan oleh eksperimen yang modern kimia dan fungsi gelombang dihitung. Namun, itu awal informasi sering terbukti cukup untuk menyimpulkan pengetahuan dan mengembangkan hipotesis pada relevansi fisiologis ligan ini, bahkan meskipun mekanisme fisiologis yang mendasari tidak diketahui. Saat penemuan obat didorong oleh target biologis, penelitian genetik, model hewan transgenik, biologi molekuler, teknologi gen, dan ilmu protein. Oleh karena itu, struktur molekul target kepentingan praktis dari besar. Dengan synchrotrons dan komputer, desainer obat dapat memvisualisasikan ligan terikat

target mereka menyediakan kekayaan rincian tentang interaksi non-terikat yang mengontrol proses pengikatan (Van der Waals, Hidrogen-obligasi, jembatan garam, dan mediasi oleh molekul air dan ion). Berbagai teknik komputasi (visualisasi, docking, simulasi molekul, kimia kuantum, de novo desain) telah dirancang untuk mencetak interaksi ligan-protein, termasuk upaya untuk memperkirakan afinitas pengikatan entitas molekul novel dengan aktivitas farmakologi.

target mereka menyediakan kekayaan rincian tentang interaksi non-terikat yang mengontrol proses pengikatan (Van der Waals, Hidrogen-obligasi,

Sebagai tanggapan, banyak kelompok penelitian di seluruh dunia memiliki dedikasi terhadap struktur berbasis desain obat (SBDD) dan skrining ligan virtual (VLS), sebagai yang paling ilmiah menjanjikan pendekatan untuk mengidentifikasi ligan untuk target farmasi. SBDD memberikan wawasan dalam interaksi protein-ligan pasangan tertentu, yang memungkinkan ahli kimia obat untuk merancang modifikasi kimia yang sangat akurat sekitar perancah ligan, sedangkan kekuatan dan fleksibilitas dari VLS yang jelas karena dapat digunakan untuk menyaring senyawa yang akan diuji didasarkan pada alasan yang dapat dinyatakan dalam hal sifat molekul (pharmacophores dan / atau deskripsi fisika- kimia). SBDD menawarkan keuntungan tersendiri dibanding dengan teknik berbasis ligan klasik seperti perbandingan analisis molekuler lapangan (CoMFA) dan teknik berbasis pharmacophore, berdasarkan informasi hanya ligan, yang memiliki keterbatasan terkenal. Keuntungan penting lainnya adalah bahwa

perpustakaan elektronik dapat mencakup senyawa yang sudah ada serta senyawa yang belum disintesis belum tapi secara kimiawi relevan.

SBDD dapat secara luas dilihat sebagai salah satu komponen intrinsik dari pendekatan rasional berdasarkan skrining tes yang lebih disesuaikan dengan penemuan obat dari HTS. Misalnya, desain obat berbasis fragmen (FBDD) telah muncul sebagai alat yang sangat kuat untuk membalikkan paradigma probabilitas HTS dengan memanfaatkan fragmen molekul dengan berat molekul <150-250. Fragmen ini dapat dipilih berdasarkan sifat fisiko-kimia yang memadai, dikumpulkan di perpustakaan, diuji dan, dengan menggunakan informasi SBDD diturunkan, disusun kembali menjadi molekul yang lebih besar dengan peningkatan obat seperti karakteristik [25-27]. FBDD adalah cabang asli rancangan obat rasional yang semua prinsip yang kita bahas dalam minireview ini adalah valid dan dapat digunakan. Kita lihat pembaca untuk ulasan baru pada FBDD.

SBDD dapat mengungkapkan informasi penting tentang hubungan aktivitas struktur dari serangkaian kimia, terutama pada fase optimasi memimpin, ketika modifikasi yang sangat akurat yang diperlukan untuk menyesuaikan profil ADME / tox tetap menjaga afinitas mengikat.

Pendekatan berbasis ligan (misalnya, CoMFA dan metode berbasis pharmacophore) dimaksudkan untuk menangkap dan / atau memanfaatkan pola yang luar biasa terdeteksi terutama dari superposisi empiris satu set pengikat dan non-pengikat senyawa eksperimental diidentifikasi. Dengan teknik ini skrining perpustakaan maya cenderung untuk mengambil set besar senyawa (ratusan hingga ribuan) yang biasanya lebih disaring berdasarkan pertimbangan empiris, termasuk senyawa obat dan mengandalkan 'keberuntungan' untuk mengidentifikasi baru pengikat dalam senyawa yang tersisa.

Sebaliknya SBDD bertujuan untuk memberikan gambaran yang lebih kaya dari interaksi reseptor ligan. Namun, SBDD telah berkembang lebih lambat. Banyak struktur X-ray target farmasi co-mengkristal dengan ligan dan / atau inhibitor alami mereka tersedia secara publik, namun masih banyak lagi yang telah diselesaikan oleh industri farmasi tanpa diterbitkan. Dengan demikian, sulit untuk memperkirakan sejauh mana data ini telah memberikan kontribusi dalam hamil obat baru. Situasi ini telah menghambat evaluasi yang adil dari potensi sesungguhnya dari SBDD oleh komunitas ilmiah dan kebaikan SBDD mungkin tidak tampak seperti banyak dipuji sebagai teknik berbasis ligan. Dalam banyak kasus, pada konferensi dan selama diskusi informal antara para ahli, manfaat SBDD dalam desain obat tetap menjadi isu kontroversial. Bagi banyak desainer obat, kurangnya keandalan dalam memprediksi afinitas merupakan apa yang bisa

disebut sebagai 'missing link' yang merusak efektif SBDD. Tapi, jika kita benar- benar percaya bahwa masalahnya maka kita hanya harus mengundurkan diri desainer obat yang rasional karena tidak ada cara yang jelas kesenjangan akurasi akan dijembatani.

disebut sebagai 'missing link' yang merusak efektif SBDD. Tapi, jika kita benar- benar percaya bahwa masalahnya

Meskipun kemajuan yang dicapai dalam struktur berbasis screening ligan virtual dan desain obat-dibantu komputer, prediksi yang handal dan praktis afinitas mengikat tetap menjadi grail suci sulit dipahami. Bahkan ketika mengetahui modus pengikatan ligan untuk reseptor, afinitas mengikat tidak dapat disimpulkan andal meskipun, secara paradoks, dapat diukur sangat akurat dengan titrasi kalorimetri dan permukaan plasmon resonansi.

Afinitas ligan untuk reseptor yang ditentukan tidak hanya oleh kontribusi enthalpic timbul dari jarak dekat interaksi fisik (interaksi Van Der Waals, ikatan hidrogen, pasangan ion), tetapi juga oleh kontribusi entropi yang merupakan ukuran dari gangguan sistem secara keseluruhan. Dalam biologi meskipun, konsep sistem teratur sulit untuk memahami dan kadang-kadang kontra intuitif, sebagai ligan terikat dengan reseptornya mungkin tampak inheren negara lebih teratur daripada ligan terikat dan reseptor ketika hal ini tidak selalu terjadi. Memang, hukuman entropi yang dihasilkan hanya dari pengurangan translasi tubuh secara keseluruhan dan kebebasan rotasi ligan dan reseptor dapat berjumlah sampai 15 kkal / mol sedangkan hukuman entropi karena pengurangan kebebasan

rotasi diperkirakan ca. 0,6 kkal / mol per obligasi diputar. Setelah mengikat, interaksi yang menguntungkan dengan reseptor bersaing dengan istilah-istilah energi tidak menguntungkan. Selain itu, gangguan cluster memerintahkan molekul air di sekitar ligan gugus hidrofobik, suatu proses yang menyebabkan keuntungan dari gangguan dalam pelarut, memberikan kontribusi positif terhadap stabilitas asosiasi ligan-reseptor.

Pengukuran eksperimental menunjukkan bahwa peningkatan luas permukaan nonpolar alkohol alifatik dengan memasukkan kelompok CH2 memiliki kontribusi entropis tidak menguntungkan dari 1,7 kcal.mol-1 dengan energi bebas transfer dalam larutan air, yang hanya sebagian dikompensasi oleh kontribusi enthalpic dari -1,3 kcal.mol-1. Hasilnya adalah dalam energi bebas yang tidak menguntungkan secara keseluruhan 0,4 kcal.mol-1. Jika tidak diimbangi dengan efek lain, perubahan sebesar ini di energetika hidrasi ligan sesuai dengan peningkatan dengan faktor 2 di afinitas pengikatan yang diukur (IC50); dan kita tahu bahwa optimasi timbal sering beroperasi di kisaran kurang dari 1,4 kkal mol -1 (yaitu, kurang dari faktor 10 di IC50s). Meningkatkan hidrofobisitas ligan adalah strategi sering digunakan dalam penemuan obat.

Ada sejumlah besar struktur X-ray kompleks reseptor-ligan untuk target obat, termasuk protease, reverse transcriptase HIV, reseptor nuklir (NR), protein kinase (PK), dan target bahkan RNA. Struktur juga mulai menjadi tersedia untuk beberapa G-protein coupled receptors (GPCR). Beberapa reseptor ini sudah target istimewa untuk SBDD (misalnya, NR, PK) dan beberapa orang lain mungkin juga menyediakan cara lain untuk SBDD pada waktunya (misalnya, GPCR, RNA). Kekayaan informasi struktural akan terus meningkat, juga sebagai akibat dari struktur genomik inisiatif.

Ketika memanfaatkan informasi struktural, desainer obat dihadapkan dengan situasi yang menanggung kemiripan dalam kelas yang sama dari target. Hal ini menimbulkan apa yang kita sebut sebagai prototipe situasi pengakuan ligan-reseptor, tetapi tidak hanya 'situasi rutin' karena setiap proyek membutuhkan perkembangan logis sendiri. Berbagai jenis reseptor memiliki tantangan yang unik untuk SBDD.

Studi akurat yang dilakukan docking dapat digunakan sangat efisien untuk melengkapi teknik QSAR seperti CoMFA dan

Studi akurat yang dilakukan docking dapat digunakan sangat efisien untuk melengkapi teknik QSAR seperti CoMFA dan analisis indeks kesamaan molekuler komparatif (CoMSIA) yang krusial bergantung pada bagaimana senyawa overlay. Namun, validitas metodologi docking harus ditetapkan dengan berhasil mereproduksi mode mengikat beberapa ligan milik set derivatif dipelajari dan yang struktur X-ray yang tersedia di PDB. Senyawa-senyawa yang tersisa merapat mengikuti docking protokol yang sama. Tujuan dari docking adalah untuk memberikan rasional berasal keselarasan struktural (superposisi spasial) dari himpunan dipelajari senyawa, yang pada gilirannya dapat digunakan untuk mendapatkan model QSAR prediksi berdasarkan deskriptor molekul termasuk sterik, elektrostatik, hidrofobik, dan bidang donor ikatan hidrogen serta PKA dan logP.

Kita melihat bagaimana pendekatan multi-stage dan penggunaan dua metode komputasi dapat saling melengkapi dan mengimbangi kelemahan masing-

masing metode, sehingga menciptakan sinergi di SBDD. Skor docking yang bisa diandalkan, dan sebagian besar teknik QSAR tidak dapat diterapkan tanpa baik pengetahuan atau hipotesis yang kuat dari konformasi terikat ligan dan keselarasan spasial. Tetapi jika modus mengikat disukai senyawa kimia yang terkait dapat disimpulkan, docking dapat memberikan konformasi ligan yang benar dan keselarasan struktural yang akurat yang dibutuhkan untuk membangun prediksi sebuah model QSAR.

Sumber :

Anonymous, 2013. Desain Obat. Tersedia Online di http://translate.google.com/translate?hl=id&sl=en&u=http://en.wikipedia.o rg/wiki/Drug_design&prev=search [diakses tanggal 17 November 2014]

Valère Lounnas , Tina Ritschel, Jan Kelder, Ross McGuire, Robert P. Bywater, Nicolas Foloppe. 2013. Computational And Structural Biotechnology Journal. Current Progress In Structure-Based Rational Drug Design Marks A New Mindset In Drug Discovery.