LAPORAN AKHIR

PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA

FITTING DATA DARAH SECARA INTRAVENA MELALUI APLIKASI
SOFTWARE

OLEH :
GOLONGAN II / KELOMPOK 2
Dewa Ayu Ferianta Sari
(1208505040)
Diah Antaryami H.P.R Pande
(1208505041)
I Putu Riska Ardinata
(1208505042)
Ni Putu Wiwik Indriani
(1208505043)
Komang Alan Ariadi
(1208505045)
Ngakan Made Rudiarta
(1208505047)

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS UDAYANA
2014

TOPIK

: FITTING

DATA

INTRAVENA

MELALUI

SOFTWARE
TANGGAL PRAKTIKUM : 20 OKTOBER 2014
GOL./KLP.
I. TUJUAN

: II / II

DARAH

SECARA
APLIKASI

Untuk dapat melakukan perhitungan yang cepat dan akurat terhadap data
farmakokinetik dengan pemberian secara intravena yang ditentukan dari suatu
percobaan atau penelitian.
II.DASAR TEORI
II.1 Farmakokinetik
Farmakokinetik adalah ilmu yang mempelajari dinamika obat dan
jumlah metabolit pada cairan, jaringan dan organ-organ pelepasan tubuh
serta

hubungannya

dengan

matematika

yang

dibutuhkan

guna

pengembangan model farmakokinetik hingga diperoleh interpretasi dari

data yang ada. Analisis farmakokinetik obat dibutuhkan untuk memperoleh
informasi tentang kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi obat. Selain
itu, analisis ini juga merupakan pendekatan untuk mengoptimalkan
penggunaan obat dalam pengobatan pasien secara individual (Handari
dkk., 2006).
Obat didalam tubuh setelah mengalami proses absorpsi akan
mengalami proses distribusi dan dieliminasikan dari tubuh, tetapi kita tidak
dapat mengetahui dengan pasti kemana dan berapa jumlahnya pada
jaringan penerima distribusi. Penelitian farmakokinetik suatu zat aktif
merupakan penelitian identifikasi dan penetapan konsentrasi obat dalam
tubuh sebagai fungsi waktu sehingga dapat menggambarkan model
parametrik yang khas. Untuk mengirakan hal tersebut, maka secara
farmakokinetika dibuatlah model-model yang melihat tubuh sebagai
kompartemen. Tubuh manusia dapat diwakili sebagai suatu jaringan yang
tersusun secara sistem seri dari kompartemen-kompartemen yang
berhubungan secara reversibel antara organ yang satu dengan yang lainnya
(Shargel dan Yu, 2005).
II.2 Pemodelan Farmakokinetik
Model farmakokinetik
menggambarkan

dinamika

adalah
obat

model
di

yang

dalam

dirancang

tubuh.

Dari

untuk
model

farmakokinetik dapat dikembangkan model matematika berupa persamaan

differensial yang dapat mendeskripsikan dinamika obat di dalam tubuh.
Namun demikian, tubuh manusia terdiri dari jaringan-jaringan yang sangat

kompleks sehingga sangat sulit untuk dimodelkan. Karena itu dalam model
farmakokinetik dibutuhkan suatu penyederhanaan model yang cukup
representatif untuk menggambarkan dinamika tersebut, antara lain model
kompartemen (Handari dkk., 2006). Model farmakokinetik berguna untuk:
1. Memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan dan urin pada
berbagai pengaturan dosis.
2. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
individual.
3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan/atau metabolitmetabolit.
4. Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau
5.

toksikologik.
Menilai perubahan laju atau tingkat availabilitas antar formulasi

(bioekivalensi).
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi
absorpsi, distribusi atau eliminasi obat.
7. Menjelaskan interaksi obat.
(Shargel dan Yu , 2005)

a. Model satu kompartemen

K
IV
Gambar 1. Model satu kompartemen untuk obat yang diberikan dengan
injeksi intravena cepat.
= obat dalam tubuh,

= volume distribusi, K = tetapan

laju, eliminasi
Model kompartemen satu sangat sering digunakan sebagai model
dalam praktek klinik. Kompartemen ini digambarkan dengan persegi atau
persegi panjang tertutup dan perpindahan laju obat digambarkan dengan
tanda panah lurus. Tanda panah yang menunjuk ke dalam persegi
menunjukkan obat masuk ke dalam kompartemen dan tanda panah yang

menunjuk keluar persegi menunjukkan obat meninggalkan kompartemen.

Model ini sangat sederhana karena hanya ada satu kompartemen. Semua
jaringan tubuh dan aliran dianggap satu bagian kompartemen.
Selanjutnya diasumsikan bahwa setelah obat diberikan, obat terdistribusi
seketika ke seluruh tubuh (Spruill and William, 2010).
Persamaan yang terkait dengan model satu kompartemen adalah:

dimana Cp menyatakan konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t,

menyatakan konsentrasi obat dalam plasma pada t=0, Ke menyatakan
konstanta kecepatan eliminasi dari kompartemen pusat (Sukmadjaja dkk.,
2006).
b. Model dua kompartemen

Gambar 2. Model dua kompartemen terbuka, injeksi intravena (Shargel

dan Yu, 2005)
Dalam model kompartemen dua dianggap bahwa obat terdistribusi
ke dalam dua kompartemen. Kompartemen kesatu dikenal dengan
kompartemen sentral, yaitu darah, cairan ekstra-selular, dan jaringan
jaringan dengan perfusi tinggi, kompartemen kompartemen ini secara
cepat terdifusi oleh obat. Kompartemen kedua merupakan kompartemen
jaringan, yang berisi jaringan jaringan yang berkesetimbangan secara
lebih lambat dengan obat. Model ini menganggap obat dieliminasi dari
kompartemen sentral.
Model kompartemen dua beranggapan bahwa pada t = 0 tidak ada
obat dalam kompartemen jaringan. Setelah dosis IV, obat secara cepat
dipindahkan ke dalam kompartemen jaringan, sedangkan kadar dalam
darah menurun secara cepat sehubungan dengan eliminasi obat dan

pemindahan obat keluar dari kompartemen sentral ke dalam berbagai

jaringan (Shargel dan Yu, 2005).
Persamaan farmakokinetik dua kompartemen setelah pemberian
intravena adalah:
dimana Cp adalah konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t, A adalah
perpanjangan y-axis pada ekstrapolasi fase distribusi, B adalah
perpanjangan y-axis ekstrapolasi fase eliminasi, adalah tetapan laju
reaksi untuk fase distribusi, adalah tetapan laju reaksi untuk fase
eliminasi (Sukmadjaja dkk., 2006).
II.3 Transformasi Laplace
Banyak xenobiotika di dalam tubuh tidak mengikuti model satu
kompartemen, sehingga dalam melakukan analisis matematik metabolit
kinetik xenobiotika seperti ini akan sangat kompleks. Masalah ini akan
lebih

mudah

dipecahkan

apabila

analisa

matematisnya

dengan

menggunakan model kompartimen terbuka, dimana persamaan matematis

diselesaikan dengan menggunakan Transformasi Laplace (Weiss, 1998).
Transformasi Laplace merupakan kelas dari transformasi integral
yang dimanfaatkan untuk merubah bentuk persamaan diferensial biasa
menjadi bentuk persamaan aljabar serta untuk merubah persamaan
diferensial parsial menjadi persamaan diferensial biasa (Nartika dkk,
2010). Konsep dari model ini didasarkan pada asumsi bahwa perubahan
konsentrasi xenobiotika dan metabolitnya di dalam tubuh mengikuti
hukum kinetik orde pertama, sehingga profil konsentrasi suatu xenobiotika
dapat digambarkan sebagai jumlah persamaan eksponential. Jika
xenobiotika senyawa induk p diberikan secara intravenus maka profil
konsentrasinya:

Tranformasi

persamaan

persamaan berikut ini:

tersebut ke

daerah Laplace

memberikan

Transformasi Laplace juga dapat dikatakan sebagai transformasi

dari suatu fungsi waktu f(t) dengan frekuensi kompleks menjadi fungsi
frekuensi F(s) yang dapat digunakan digunakan untuk memecahkan
fungsi-fungsi seperti periodik dan aperiodik, Kontinyu dan diskontinyu,
Eksponensial, Membentuk persamaan diferensial dan Fungsi yang tak
dapat ditulis dengan pernyataan matematik.
Bila f(t) kontinyu, maka F(s) juga kontinyu. Persamaan ini dapat
membuat fungsi menjadi konvergen. Bila f(t) ; t >0 , maka transformasi
Laplace f(t) adalah F(s).

Dengan

e = 2.71828
s = frekuensi kompleks
s = + j
Faktor perkalian e-st membuat fungsi F(s) konvergen.
Persamaan farmakokinetik intravenous bolus:
C (t) = D (1 e 1t + 2 e 2t)
ditransformasi ke persamaan Laplace menjadi :
C (s) = D. {

}
(Utomo,2010)

II.4 Curve Fitting

Metode menentukan rumus dari data yang ada dalam analisa
numeric disebut sebagai curve fitting. Pendekatan dalam curve fitting
dibagi menjadi 2 bagian, yaitu least square line dan clamped cubic spline.
2.4.1 Least Square Line
Data-data yang bersifat diskrit dapat dibuat continuum
melalui proses curve-fitting. Curve-fitting merupakan proses datasmoothing, yakni proses pendekatan terhadap kecenderungan datadata dalam bentuk persamaan model matematika. Proses ini juga
dapat digunakan untuk keperluan interpolasi data. Misalkan tersedia

data-data y pada berbagai x (sejumlah n pasang), maka dapat dicari

suatu persamaan y = f(x) yang memberikan hubungan y dengan x
yang mendekati data. Proses ini disebut curve fitting .
Dalam menentukan curve fitting, program apapun digunakan
maka pendekatan yang digunakan adalah garis kuadrat terkecil.
Masalah yang diperhatikan dalam curve fitting adalah garis yang
paling representative untuk sekumpulan data yang diberikan. Dalam
pendekatan garis kuadrat terkecil maka yang dilihat adalah root men
square error dari data-data dengan persamaan yang didapat dari
curve fitting (Limbong, 2007).
2.3.2 Clamped Cubic Spline.
Metode interpolasi spline kubik adalah salah satu cara untuk
fitting kurva pada data eksperimental yang bentuk dari fungsinya
maupun turunannya tidak diketahui. Fungsi yang bersangkutan
kemudian diaplikasikan pada semua titik-titik data yang ada,
sehingga didapatkan persamaan simultan, yang selanjutnya dapat
diselesaikan dengan menggunakan metode matriks. Metode ini dapat
pula dipergunakan untuk menentukan turunan dari fungsinya pada
titik-titik yang terletak di dalam daerah yang diinterpolasi
(Limbong,2007).
Scientist adalah suatu aplikasi komputer yang dirancang
memiliki kemampuan mengolah data konsentrasi obat dalam plasma
menjadi parameter farmakokinetik dengan pendekatan permodelan
satu dan multi kompartemen terbuka untuk dosis tunggal. Aplikasi
Scientist memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dengan
perhitungan yang menggunakan cara manual, antara lain :
1. Waktu pemrosesan yang lebih singkat (output dapat dihasilkan
dalam waktu yang singkat setelah input data dimasukkan)
2. Menghilangkan kesalahan perhitungan yang diakibatkan oleh
pembulatan

selama

keterbatasan alat

proses

perhitungan

manual

karena

3. Menghilangkan

kesalahan

perhitungan

yang

diakibatkan

kesalahan dalam melalui tahapan-tahapan dalam melakukan suatu

pendekatan permodelan
4. Apabila terjadi kesalahan maupun kekurangan pada saat menginput parameter-parameter persamaan maupun memasukkan nilai
dari masing-masing parameter tersebut, maka akan muncul kotak
dialog Error sehingga pengguna dapat mengetahui letak kesalahan
yang dilakukan
5. Tampilan yang telah didesain agar mudah digunakan dan
dimengerti oleh operator
6. Dengan tampilan grafik profil konsentrasi obat dalam plasma,
maka pengguna akan terbantu dalam menganalisa data
7. Output aplikasi ini dapat dicetak dalam bentuk hardcopy maupun
dieksport ke aplikasi lain seperti Microsoft Word dan Microsoft
Excel untuk keperluan pelaporan
8. Dapat menyimpan hasil pengolahan data yang dapat dibuka oleh
aplikasi Scientist.
(Limbong, 2007)
III. BAHAN
Data kadar obat dalam darah pada waktu tertentu.
IV.

ALAT
Seperangkat komputer personal dengan menggunakan software
Farmakomatic 1.0

V.

CARA KERJA
V.1 Data 1 Secara Manual

V.2 Data 2 Secara Manual

V.3 Data 3 Secara Manual

V.4 Pengerjaan Secara Aplikasi Software

VI. DATA
6.1 DATA 1
KOMPARTEMEN 1
Soal:
Metilprednisolon merupakan

kortikoeroid

yang

digunakan

pada

kemoterapi kombinasi untuk terapi myeloma dan leukimia limfoblastik.

Pada suatu studi untuk mengetahui profil farmakokinetik dari
metilprednisolon, 8 pasien dengan berat rata-rata 63,4 kg dan rentang
usia 21-25 tahun diberikan metilprednisolon iv dosis tinggi. larutan
injeksi metil prednisolon dibuat dengan cara melarutkan 4 gram serbuk
metilprednisolon dalam 25 mL aquadest. sampel darah diambil setiap
interval waktu tertentu dan diperoleh data sebagai berikut:

Waktu
(jam)
0.5
1
1.8
4
5.8
8
12
18
24

Konsentrasi
rata-rata
(g/dL)
1929
1756
1510
998
710
470
221
71
23

Apabila volume larutan metilprednisolon yang diinjenksikan pada ke

delapan pasien adalah 5 cc, maka tentukan persamaan dan besaran
parameter farmakokinetika prednisolone!
6.2 DATA 2
KOMPARTEMEN 2
Soal:
Obidoxime adalah suatu senyawa yang digunakan sebagai antidot pada
kasus keracunan organoposfat. Pada studi ini farmakokinetika dari
obidoxime diteliti pada pasien (20 tahun, 60 kg) yang mencoba
melakukan usaha bunuh diri dengan cara menelan tamaron yang
mengandung 60% methanidophos (suatu senyawa organofospat) dalam
etilen glikol monoetil eter. Pasien ini diberikan 3 mL obidoxime iv
dengan dosis 5 dan diperoleh data sebagai berikut:
Waktu

Waktu

Konsentrasi

Konsentrasi rata-

(menit)
0
3
6
12

(jam)
0

rata-rata (ug/L)
5000
4499.4
4066.6
3365.9

rata (ug/mL)
5,00

15

3082.2

30

0.25
0.5

2104.9

3.0822
2.1049

45

0.75

1555.5

1.5555

60

1214.4

1.2144

120
180
240
300
360
420
480

2
3
4
5

552.7
350.3
247.8
174.5
126.6
93.7
70.26

0.5527
0.3503
0.2478
0.1745

0.05
0.1
0.2

6
7
8

4.4994
4.0666
3.3659

0.1266
0.0937
0.07026

Pertanyaan:
1. Gambarlah kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu pada kertas
semilog dan apa arti dari bentuk kurva tersebut ?
2. Tulislah persamaan yang menerangkan perubahan kadar darah terhadap
waktu ?
3. Hitunglah semua nilai parameter yang menerangkan disposisi obat pada
subjek
VII. PERHITUNGAN
VII.1
DATA 1
VII.1.1
Penggunaan Metode residual
Tabel 1. Pengolahan data 1 dalam tabel dengan metode residual,
Waktu
(jam)

Konsentr
Konsentra
asi ratasi dalam
rata
mg/mL
(mg/dL)

Eliminasi
ln cp

ln cp vs t

0.5

1929

19.29

2.959587

slope

1756

17.56

2.865624

0.189

1.8

1510

15.1

2.714695

intercept

998

9.98

2.300583

3.054

5.8

710

7.1

1.960095

Celiminasi

470

4.7

1.547563

21.207

12

221

2.21

0.792993

18

71

0.71

-0.34249

24

23

0.23

-1.46968

cp ext
19.2990
8
17.5628
15.1037
6
9.97554
5
7.10464
5
4.69238
7
2.20724
8
0.71209
3
0.22973
3

delta cp
0.009079
0.002799
0.003763
-0.00445
0.004645
-0.00761
-0.00275
0.002093
-0.00027

Penentuan Keliminasi
Eliminasi
- Keliminasi
Penentuan Keliminasi digunakan seluruh data, karena pada seluruh data
memberikan nilai R2=0,999

Nilai K ditentukan dengan menggunakan rumus :

= -SLOPE(D7:D15,A7:A15)
Keterangan : D7:D15 = nilai ln Cp
A7:A15 = waktu
Nilai Keliminasi = 0,189/jam
- Intercept (Nilai a pada persamaan regresi y = bx+a)
Nilai Intercept ditentukan dengan menggunakan rumus :
= INTERCEPT(D7:C15,A7:A15)
Keterangan : D7:D15 = ln Cp
A7:A15 = waktu
Nilai Intercept = 3,054
- Co (Kadar awal eliminasi)
Nilai kadar awal dicari menggunakan rumus
= EXP(nilai intercept)
Atau eksponensial harga a
ln Cp = ln Co k . t
y

a -

b.x

Nilai Co = 21,207 g/mL

7.1.2 Jawaban
a. Persamaan yang menerangkan kadar obat dalam darah terhadap
waktu:
Diperoleh persamaan famakokinetika kadar obat dalam plasma
secara intravena model satu kompartemen terbuka.
b. Tetapan laju eliminasi obat

c. Waktu paruh obat dalam plasma

d. Area under curve, dihitung dengan mengintegralkan persamaan

eksponensial farmakokinetikanya.

e. Volume distribusi obat

7.1.3 Software Pharmacokinetics

7.2

DATA 2
KOMPARTEMEN DUA
7.2.1 Penggunaan Metode Residual

Tabel 2. Pengolahan data dalam tabel dengan metode residual intravena

satu kompartemen.
T
(jam)
0

Cp
rata2
(g/L)
5000

Cp
rata2
(g/mL)
5

Ln cp

Ln cp vs
t

1.6094

slope

Cp
Ext

Cp)

Ln
Cp

0.8969

4.1031

1.4117

Ln
Cp vs t
Slope

Cp Ext
3.8135

0.05
0.1
0.2
0.25
0.5
0.75
1
2
3
4
5
6
7
8

4499.4
4066.6
3365.9
3082.2
2104.9
1555.5
1214.4
552.7
350.3
247.8
174.5
126.6
93.7
70.26

4.4994
4.0666
3.3659
3.0822
2.1049
1.5555
1.2144
0.5527
0.3503
0.2478
0.1745
0.1266
0.0937
0.07026

1.5039
0.3220
1.4028 intercept
1.2137 -0.1088
1.1256 B
0.7443
0.8969
0.4418
0.1943
-0.5929
-1.0490
-1.3951
-1.7458
-2.0667
-2.3677
-2.6556

0.8826
0.8685
0.8410
0.8276
0.7635
0.7045
0.6500
0.4710
0.3413
0.2474
0.1793
0.1299
0.0941
0.0682

3.6168
3.1981
2.5249
2.2546
1.3414
0.8510
0.5644
0.0817
0.0090
0.0004
-0.0048
-0.0033
-0.0004
0.0020

1.2856
1.1625
0.9262
0.8130
0.2937
-0.1613
-0.5720
-2.5050
-4.7150
-7.7251
#NUM!
#NUM!
#NUM!
-6.1928

1,9366
Intercept
1.3385
A
3.8135

Langkah-langkah perhitungan data diatas dengan metode residual:

1. Dibuat kurva hubungan antara konsentrasi obat dalam plasma (
terhadap waktu ( ). Berikut grafiknya:

2. Dibuat tiga kolom berturut-turut

berdasarkan data

. Nilai

, dan

, ditentukan nilai log

diperlihatkan pada Tabel 2.

3.4615
3.1421
2.5889
2.3499
1.4481
0.8923
0.5499
0.0793
0.0114
0.0016
0.0002
0.0000
0.0000
0.0000

3. Ditentukan tetapan laju eliminasi ( ) dari slope kurva linear fase akhir
terhadap waktu. Berikut 3 buah nilai

yang digunakan

dengan linearitas sama dengan satu beserta grafik hubungan

T (jam)
180
360
240
420
300
480

vs. .

ln Cp
-1.0490
-2.0667
-1.3951
-2.3677
-1.7458
-2.6556

Berikut kurva hubungan antara waktu terhadap ln Cp eliminasi :

Dari kurva hubungan ln Cp vs t diatas, diperoleh [slope] dan [konstanta]

persamaan regresi linear berturut-turut: -0,322 dan -0,108. Sehingga
diperoleh nilai tetapan laju eliminasi b dan B, yaitu :

Secara eksponensial persamaan laju eliminasi menjadi:

Dengan B = 0,8969

g/mL merupakan titik potong garis

persamaan diatas pada sumbu y dalam plot semilogaritma. Kemudian

ditentukan nilai ekstrapolasi

dengan memasukkan waktu ( ) dalam

persamaan eksponensial fase akhir

. Diperoleh nilai ekstrapolasi

dalam kolom Cp ext eliminasi pada Tabel 2.

4. Dicari nilai

, dengan mengurangi setiap titik

pada data dengan

ext eliminasi yang diperoleh. Dan ditentukan nilai

distribusi

seperti pada Tabel 2.

5. Ditentukan tetapan laju distribusi (a) dari slope kurva linear
terhadap waktu. Berikut 9 buah nilai

yang digunakan dengan

linearitas mendekati satu beserta kurva hubungan

T
(jam
)
0
0.05
0.1
0.2
0.25
0.75
1
2
0.75

ln Cp
1.4117
1.2856
1.1625
0.9262
0.8130
0.2937
-0.1613
-0.5720
-2.5050

dist.

vs. .ex

Diperoleh [slope] dan [konstanta] persamaan regresi linear berturutturut: -1,057 dan 1,384. Nilai tetapan laju distribusi (a) dan A, yaitu:

Secara eksponensial persamaan laju distribusi menjadi:

6. Kemudian ditentukan nilai ekstrapolasi

dengan memasukkan waktu (

) dalam persamaan eksponensial fase akhir Cp distribusi. Diperoleh

nilai ekstrapolasi dalam kolom Cp ext residual distribusi pada Tabel 2.
7. Ditentukan formula model pendekatan bieksponensial kadar plasma
darah pada waktu tertentu adalah sebagai berikut.

Berikut grafik hasil metode residual (plot semilogaritma)

Dan dibawah ini tabel dan grafik pendekatan model bieksponensial terhadap
data:
Waktu
(jam)

Konsentrasi rata- Konsentrasi ratarata (ug/L)

rata (ug/mL)

Pendekadatan
Bieksponensial

5000
4499.4
4066.6
3365.9

5,00
4.4994
4.0666

4.7104
4.3441
4.0106

3.3659

3.4299

0.25
0.5

3082.2
2104.9

3.0822
2.1049

3.1775
2.2116

0.75

1555.5

1.5555

1.5968

1214.4

1.2144

1.1999

2
3

552.7
350.3
247.8
174.5
126.6
93.7
70.26

0.5527
0.3503

0.5503
0.3528

0.2478
0.1745
0.1266
0.0937

0.2490
0.1795
0.1299
0.0941

0.07026

0.0682

0
0.05
0.1
0.2

4
5
6
7
8

7.2.2 Jawaban Pertanyaan

1. Berikut kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu:

Berdasarkan kurva tersebut, terlihat bahwa perubahan kadar obat dalam

darah tiap waktunya mengikuti model kompartemen 2 intravena terbuka,
dimana pada kurva diatas persamaan farmakokinetika dari obat
dipengaruhi oleh 2 parameter tetapan laju yaitu: laju distribusi dan laju
eliminasi.
2. Persamaan yang menerangkan perubahan kadar darah terhadap waktu
yaitu:

Persamaan farmakokinetika diatas diperoleh dari penjumlahan persamaan

yang diperoleh dari regresi linear distribusi dan eliminasi obat.
3. Berikut beberapa parameter yang menerangkan disposisi obat pada
subjek:
a) T

eliminasi

Diketahui

: Tetapan laju eliminasi (b) = 0,3220/ jam

Ditanya

: T

Perhitungan

eliminasi

= ?

eliminasi =

eliminasi =

b) T

= 2,152 jam

distribusi

Diketahui

: Tetapan laju distribusi (a)

= 1,9366/jam

Ditanya

: T

= ?

Perhitungan

distribusi =

distribusi =

c) AUC
Diketahui

Ditanya
Perhitungan

distribusi

= 0,358 jam

: K eliminasi (b)
K distribusi (a)
Co eliminasi (B)
Co distribusi (A)
: AUC
:

d) Volume Distribusi Sentral (Vd)

= 0,322/jam
= 1,936/jam
= 0,8969 g/mL
= 3,8135 g/mL
= ?

Diketahui

Ditanya
Perhitungan

: Dosis obat (Db)

Co eliminasi (B)
Co distribusi (A)
: Volume distribusi (Vd)
:

= 300.000 g
= 0,8969 g/mL
= 3,8135 g/mL
= ?

Vd =
Vd =

= 63,689 L/kg

e) Klierens
Diketahui
Ditanya
Perhitungan

: AUC
Dosis awal (Db)
: Klierens (Cl)
:

= 4,754 g.jam/L
= 300.000 g
= ?

Cl =
Cl =

= 63,009 L/jam
= 21,937 g/mL

f) K21
Diketahui

Ditanya
Perhitungan

: K eliminasi (b)
K distribusi (a)
Co eliminasi (B)
Co distribusi (A)
: K21
:

= 0,322/jam
= 1,936/jam
= 0,8969 g/mL
= 3,8135 g/mL
= ?

K21 =
K21 =

g) K10
Diketahui
Ditanya
Perhitungan

= 0,692/ jam

: K eliminasi (b)
K distribusi (a)
K21
: K10
:

= 0,322/jam
= 1,936/jam
= 0,692/jam
=?

K10 =
K10 =

= 0,991/jam

h) K12
Diketahui

: K eliminasi (b)
= 0,322/jam
K distribusi (a)
= 1,936/jam
K21
= 0,692/jam
K10
= 0,991/jam
Ditanya
: K12
=?
Perhitungan
:
K12
= b + a (K21 + K10)
K12
= 0,322 + 1,936 (0,692 + 0,991)
K12
= 0,638/jam

i) Volume peripheral (Vp)

Diketahui
: Vd sentral
K12
K21
Ditanya
: Vp
Perhitungan
:

= 63,688 L
= 0,638/jam
= 0,358/jam
= ?

Vp = Vd sentral x
Vp = 63,688 L x

= 64,590 L/kg

j) Volume Distribusi pada Steady State (Vss)

Diketahui
: Vd sentral
= 63,688 L
K12
= 0,638/jam
K21
= 0,358/jam
Ditanya
: Vss
= ?
Perhitungan
:
Vp = Vd sentral +
Vp = 63,688 L +

x Vd sentral
x 63,688 = 128,279 L/kg

k) Konsentrasi pada waktu ke 0

Diketahui
: K eliminasi (b)

= 0,322/jam

K distribusi (a)
= 1,936/jam
Co eliminasi (B)
= 0,8969 g/mL
Co distribusi (A)
= 3,8135 g/mL
Waktu (t)
= 0 sekon
Ditanya
: Cpo
= .?
Perhitungan
:
Cpo
= B * exp( -b * t) + A * exp (-a * t)
Cpo
= 0,8969 * exp (-0,322 * 0) + 3,8135 * exp (-1,936 * 0)
Cpo
= 4,7103 g/mL
7.2.3

Software Pharmakokinetic
Dibawah ini hasil pengolahan dengan data komputer (software):

VIII. PEMBAHASAN
Praktikum kali ini dilakukan fitting data darah IV secara manual kemudian
dilanjutkan dengan fitting data darah IV melalui aplikasi software yang bertujuan
untuk mengetahui persamaan farmakokinetika dari pemberian obat secara
intravena dan untuk mengetahui besaran dari masing-masing parameter
farmakokinetika rute intravena kompartemen. Fitting data darah secara IV
dilakukan secara manual dengan bantuan aplikasi komputer yaitu Ms. Excel,
sedangkan fitting data juga dilakukan dengan aplikasi software farmakokinetika
dengan tujuan untuk melakukan perhitungan yang cepat dan akurat terhadap data
farmakokinetik dengan pemerian secara IV yang ditentukan dari suatu percobaan
atau penelitian. Dengan melakukan perhitungan secara manual dan software,
dapat dilakukan perbandingan hasil data yang diperoleh. Data yang diinput secara
manual harus mendekati hasil data yang telah diolah secara software. Fitting
adalah suatu proses pembuatan kurva atau fungsi matematika yang sesuai dari
suatu seri data. Kurva tersebut dapat digunakan sebagai bantuan untuk visualisasi
data

untuk menyimpulkan nilai-nilai dari sebuah fungsi dimana tidak ada

parameter yang tersedia dan untuk merangkum hubungan dua atau lebih variabel.
Melalui proses fitting akan diperoleh persamaan eksponensial dari data
konsentrasi cuplikan darah yang diambil secara berkala dengan dosis tertentu.
Dari data tersebut dapat ditentukan suatu permodelan farmakokinetik serta orde
reaksi obat tersebut.
Model

farmakokinetik

adalah

model

yang

dirancang

untuk

menggambarkan dinamika obat di dalam tubuh. Dari model farmakokinetik dapat

dikembangkan model matematika berupa persamaan differensial yang dapat
mendeskripsikan dinamika obat di dalam tubuh. Untuk dapat memperoleh model
farmakokinetika

sampai

mendapatkan

parameter

farmakokinetika

yang

diinginkan, maka perlu untuk melakukan fitting data dari hasil cuplik darah yang
diambil selama penelitian, sehingga dapat diketahui model kompartemennya dan
rumus Cp-nya untuk nantinya digunakan untuk menentukan parameter
farmakokinetika seperti diantaranya kinetika absorbsi, distribusi, eliminasi obat,
dan waktu paruh. Dengan menentukan permodelan farmakokinetik, kita dapat:

1. Memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan dan urin pada berbagai
pengaturan dosis
2. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
individual
3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan atau metabolitmetabolit
4. Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologi atau
toksikologi
5. Menilai perubahan laju atau tingkat availabilitas antar formulasi
(bioekivalensi)
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi
absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat
7. Menjelaskan interaksi obat
(Shargel dan Yu, 2005)
Profil konsentrasi obat didalam tubuh penting untuk diketahui. Pemantauan
konsentrasi obat dalam darah atau plasma meyakinkan bahwa dosis yang telah
diperhitungkan benar-benar telah melepaskan obat dalam plasma dalam kadar
yang diperlukan untuk efek terapetik. Untuk beberapa obat, kepekaan reseptor
pada individu berbeda, sehingga pemantauan kadar obat dalam plasma diperlukan
untuk membedakan penderita yang menerima terlalu banyak obat dan penderita
yang sangat peka terhadap obat. Lebih lanjut, fungsi-fungsi fisiologik penderita
dapat dipengaruhi oleh penyakit, makanan, lingkungan, obat yang diberikan
dalam terapi dan faktor-faktor lain. Model farmakokinetik dapat memberikan
penafsiran yang lebih teliti tentang hubungan kadar obat dalam plasma dan respon
farmakologi (Shargel dan Yu, 2005).
Penelitian farmakokinetik suatu zat aktif merupakan penelitian identifikasi
dan penetapan konsentrasi obat dalam tubuh sebagai fungsi waktu sehingga dapat
menggambarkan model parametrik yang khas. Untuk mengirakan hal tersebut,
maka secara farmakokinetika dibuatlah model-model yang melihat tubuh sebagai
kompartemen. Model kompartemen adalah pendekatan penyederhanaan dari

seluruh jaringan di dalam tubuh ke dalam kompartemen satu ataupun ganda yang
menggambarkan pergerakan obat di dalam tubuh.
Suatu hipotesis atau model disusun dengan menggunakan istilah matematik,
yang memberi arti singkat dari pernyataan hubungan kuantitatif. Berbagai model
matematik dapat dirancang untuk meniru proses laju absorpsi, distribusi dan
eliminasi obat. Model matematik ini memungkinkan pengembangan persamaan
untuk menggambarkan konsentrasi obat dalam tubuh sebagai fungsi waktu
(Shargel dan Yu, 2005).
Dosis, frekuensi, dan cara pemberian obat melalui jalur apa pun
dimaksudkan agar kadar obat di dalam darah berada di dalam kadar terapeutik.
Pada praktikum kali ini, diberikan 2 data dimana data tersebut belum diketahui
parameter- parameter yang berpengaruh. Maka dari itu perlu diketahui parameter
farmakokinetika untuk mengetahui berapa dosis, frekuensi pengulangan dan
bagaimana cara pemberian obat sehingga dapat memberikan efek yang optimal.
Parameter-parameter farmakokinetik dari kedua kasus ini yang dihitung secara
manual kemudian dibandingkan dengan cara dihitung menggunakan software
Farmakomatic 1.0.
Pada umumnya pemakaian intravena memberi mula kerja yang paling
cepat. Obat-obat yang diinjeksikan secara intravena langsung masuk dalam darah
dan dalam beberapa menit beredar ke seluruh bagian tubuh tanpa melalui proses
absorbsi. Konsentrasi obat dalam plasma dan dalam jaringan-jaringan dengan
perfusi tinggi yang merupakan kompartemen sentral setelah injeksi IV menurun
secara cepat karena obat didistribusi ke jaringan lain, yaitu jaringan jaringan yang
diperfusi secara lebiih lambat. Penurunan awal yang cepat dari konsentrasi obat
dalam kompartemen sentral dikenal sebagai fase distribusi dari kurva. Setelah
kesetimbangan antara kompartemen sentral dan jaringan, hilangnya obat dari
kompartemen sentral merupakan suatu proses tunggal dari orde kesatu sebagai
keseluruhan proses eliminasi obat dari tubuh. Proses kedua ini, laju prosesnya
lebih lambat, dikenal sebagai fase eliminasi (Shargel dan Yu, 2005).
VIII.1 Data 1

Berdasarkan data sampel plasma dapat dibedakan apakah obat diberikan

melalui rute oral atau injeksi (IV bolus). Obat yang diberikan melauli rute oral
akan mengalami proses absorbi, distribusi, dan eliminasi sedangkan obat yang
diberikan melalui rute intravena tidak mengalami proses absorbsi karena dianggap
langsung masuk kedalam sistem sistemik. Setelah dapat dibedakan data sempel
plasma berdasarkan rute pemberiannya langkah selanjutnya adalah menentukan
asumsi pemodelan farmakokinetik dari masing masing data dengan menggunakan
metode pemodelan farmakokinetik yang digunakan adalah metode residual.
Pada kasus ini, perhitungan secara manual dilakukan dengan menggunakan
metode residual yang diawali dengan membuat kurva hubungan antara waktu
dengan log konsentrasi sebagai berikut:

Gambar 3. Grafik Hubungan Antara Log Konsentrasi dengan Waktu (Data I)

Dari kurva diatas terlihat bahwa, data 1 ini hanya memiliki satu fase
perubahan farmakokinetika, yaitu fase eliminasi, ini menunjukkan data 1 ini
mengikuti pemodelan farmakokinetika satu kompartemen terbuka dimana
perubahan kadar obat dalam plasma berubah oleh perubahan laju eliminasi
disetiap waktu.
Pada model satu kompartemen terbuka terdapat dua macam metode
pengerjaan, yaitu metode residual dan metode Wagner-Nelson. Apabila
menggunakan metode Wagner-Nelson, maka pada hasil akhir hanya diperoleh
nilai konstanta laju eliminasi dan absorpsi (K dan Ka) sedangkan pada praktikum

ini ditekankan agar dapat memberikan persamaan farmakokinetika dari pemberian

obat secara per-oral, demi memenuhi tujuan ini, maka metode Wagner-Nelson
tidak menjadi pilihan. Di sisi lain, metode residual mampu memberikan
persamaan farmakokinetik yang lengkap dalam bentuk

(Jambhekar and Breen, 2009)

Atas pertimbangan tersebut, praktikan menggunakan metode residual satu
kompartemen dalam mengerjakan data 1. Langkah selanjutnya adalah menghitung
nilai tetapan laju eliminasi.
Berdasarkan hasil perhitungan data secara manual dibuat persamaan regresi
linier untuk fase eliminasi y = -0.189x + 3.054 dengan r sebesar 0,999 yang
diambil dari 9 titik 9 pada fase eliminasi. Dibuatkan kurva regresi liniernya
sebagai berikut:

Gambar 4. Kurva Eliminasi IV Kompartemen 1

Dari hasil secara manual yang diperoleh, nilai Ke untuk kasus ini adalah
0,189/jam dengan waktu paruh 3,67 jam. Nilai volume distribusi pada kasus ini
adalah 37,72 mL, dan, nilai AUC 0 = 112,206g.jam/mL. Sehingga diperoleh
persamaan Cp = 21,207 . e-0,189 t

Setelah data dari manual selesai kemudian dibandingkan dengan data yang
diperoleh melalui software Farmakomatic 1.0 dengan data yang sama maka
diperoleh nilai sebagai berikut:

Pada pengerjaan dengan aplikasi software farmakomatik tidak terdapat

perbedaan yang signifikan. Dimana parameter parameter farmakokinetika
menggunakan metode residual maupun dengan software telah menunjukkan hasil
yang sama.

8.2

Data 2
Beberapa

metode

dapat

digunakan

untuk

menentukan

pemodelan

farmakokinetika, salah satunya dapat digunakan metode residual. Metode residual

adalah suatu prosedur yang berguna untuk mencocokkan suatu kurva dengan data
percobaan suatu obat, yang menunjukkan pentingnya suatu model kompartemen
ganda. Pengerjaan data dua diawali dengan memilih metode pemodelan
kompartemen yang paling cocok untuk memperoleh data parameter-parameter
farmakokinetik kemudian melalui serangkaian proses perhitungan diperoleh
model formula pendekatan metode yang digunakan terhadap data,serta pengerjaan
matematis parameter farmakokinetika dari data. Untuk memilih pemodelan yang
ideal dalam pengerjaan dilakukan dengan mem-plot kurva hubungan konsentrasi
obat dalam plasma terhadap waktu dalam plot semilogaritma, sehingga diperoleh
kurva seperti dibawah:

Gambar 5. Kurva Hubungan Konsentrasi Vs Waktu IV Kompartemen 2

Dari kurva diatas terlihat bahwa perubahan kadar obat dalam plasma
memiliki dua fase, yaitu: fase distribusi dan eliminasi. Hal ini menjukkan bahwa
data mengikuti model dua kompartemen terbuka secara intravena yang juga hanya
terdiri dari dua fase eliminasi dan distribusi. Maka persaman umum
farmakokinetikanya menjadi:

(Jambhekar and Breen, 2009)

Model dua kompartemen mengasumsikan tubuh terdiri atas sebuah
kompartemen pusat (kompartemen dengan distribusi cepat) dan sebuah
kompartemen peripheral (kompartemen dengan distribusi yang lebih lambat)
(Handari dkk., 2006). Dalam model kompartemen dua, dianggap bahwa obat
terdistribusi ke dalam dua kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai
kompartemen senntral, yaitu darah, cairan ekstraseluler dan jaringan- dengan
perfusi yang tinggi, kompartemen-kompartemen ini secara cepat terdifusi oleh
obat. Kompartemen kedua merupakan kompartemn jaringan, yang berisi jaringanjaringan berkesetimbangan secara lebih lambat dengan obat. Model ini
menganggap obat dieleminasi dari kompartemen sentral (Shargel dan Yu, 2005).
Langkah selanjutnya yang harus dilakukan adalah menentukan persamaan
regresi linier fase eliminasi (y = bx + a). Persamaan regresi linier diperoleh dari
meregresikan waktu (t) dengan log konsentrasi (ln Cp) sehingga dapat
disimpulkan bahwa persamaan tersebut mengikuti orde kesatu. Untuk fase
eliminasi diambil 6 data dari bawah yaitu dari jam ke 3 sampai meni ke 8,
sehingga diperoleh persamaan sebagai berikut:
y = -0,322x 0,108
R2 = 0,998
Dengan nilai tetapan laju eliminasi b dan B, yaitu:

Sehingga diperoleh secara eksponensial persamaan laju eliminasi menjadi:

Untuk fase distribusi diambil 9 data, kemudian diperoleh persamaan sebagai
berikut :
y = 1,936x + 1,338
R2 = 0,998

Diperoleh [slope] dan [konstanta] persamaan regresi linear berturut-turut:

-1,057 dan 1,384. Nilai tetapan laju distribusi (a) dan A, yaitu:

Secara eksponensial persamaan laju distribusi menjadi:

Berdasarkan pada perhitungan. yang dilakukan praktikan, diperoleh

persamaan farmakokinetika perubahan kadar obat dalam plasma tiap waktu
adalah:

Dibawah ini kurva hubungan Cp vs. t dalam plot semilogaritma pengerjaan

residual:

Gambar 6. Kurva Cp Vs t pada Metode Residual

Kedekatan hasil metode residual dengan data

yang sesungguhnya

diperlihatkan pada tabel dan grafik semilogaritma dibawah ini :

Waktu
(jam)
0
0.05
0.1
0.2

Konsentrasi rata- Konsentrasi ratarata (ug/L)

rata (ug/mL)
5000
4499.4
4066.6
3365.9

Pendekadatan
Bieksponensial

5,00

4.7104

4.4994
4.0666
3.3659

4.3441
4.0106
3.4299

0.25
0.5

3082.2
2104.9

3.0822
2.1049

3.1775
2.2116

0.75

1555.5

1.5555

1.5968

1214.4

1.2144

1.1999

2
3
4
5

552.7
350.3
247.8
174.5
126.6
93.7
70.26

0.5527
0.3503
0.2478
0.1745

0.5503
0.3528
0.2490
0.1795

0.1266
0.0937
0.07026

0.1299
0.0941
0.0682

6
7
8

Gambar 7. Kurva Pendekatan Bieksponensial

Perhitungan parameter farmakokinetika dilakukan pada K21, K10, K12, t1/2,
dan

. Tetapan laju intrakompartemen K21 dihitung dengan rumus

, diperoleh tetapan lajunya sebesar : 0,692/jam. Tetapan laju

eliminasi sesungguhnya dihitung sebagai

, nilainya sebesar 0,991/jam.

Tetapan laju intrakompartemen lainnya, yaitu

0,638/jam. Untuk nilai [AUC]0 diperoleh dengan mengintegralkan persamaan

farmakokinetikanya

sehingga

akan

diperoleh

nilai

[AUC] 0

sebesar

Pada praktikum kali ini, penetapan parameter parameter farmakokinetika

selain menggunakan metode residual, juga dilakukan menggunakan aplikasi
software. Perhitungan dengan menggunakan aplikasi farmakomatik dimana
memberikan data secara cepat tanpa harus menghitung secara bertahap
menampilkan data sebagai berikut:
Gambar 8. Kurva Hubungan Konsentrasi Vs t pada Software

Pada
pengerjaan
dengan
software

aplikasi

farmakomatik terdapat perbedaan, yaitu nilai volume distribusi dan tidak ada
waktu paruh obat menurut tetapan laju eliminasi sesungguhnya (K 10) pada
pengerjaan farmakomatik, hanya ditampilkan waktu paruh menurut tiap fase
residualnya

saja.

Tetapi

nilai

parameter

parameter

farmakokinetika

menggunakan metode residual maupun dengan software telah menunjukkan hasil

yang sama.
IX. KESIMPULAN
IX.1

Persamaan farmakokinetika dari dari pemberian

obat secara IV adalah:

a. Soal No 1 :
Cp = 21,207 . e-0,189 t
b. Soal No 2 :
Cp =

IX.2

Besaran

dari

masing-masing

farmakokinetika rute IV kompartemen 1 dan 2 adalah :

a. Soal No 1 :
Besar Tetapan Kecepatan Eliminasi (Kel) = 0,189/jam
Besar Waktu Paruh (t ) fase eliminasi = 3,67 jam
Besar Volume Distribusi (Vd) = 37,72 L
Besar

= 112,206 g.jam/L

b. Soal No 2 :
- T

eliminasi: 2,152 jam

- T

distribusi: 0,358 jam

Vd = 63,689 L/kg
Cl = 21,937 g/mL
K21 = 0,692/ jam
K10 = 0,991/jam
K12 = 0,638/jam
Vp = 64,590 L/kg
Vss = 128,279 L/kg
Cpo = 4,7103 g/mL

parameter

DAFTAR PUSTAKA
Handari, B. D., J. Djajadisastra dan D. R. Silaban. 2006. Pengembangan
Perangkat Lunak Simulasi Komputer Sebagai Alat Bantu Dalam Analisis
Farmakokinetik. MAKARA, SAINS. Vol. 10 (1).
Jambhekar, S. S. and P. J. Breen. 2009. Basic Pharmacokinetics. London:
Pharmaceutical Press.
Limbong, A. 2007. Menentukan Kurva Spline Kubik dengan Cara Climped Cubic
Spline. Jurnal Biologic Algoritma. Vol.6, No.2.
Nartika, Cici, R. Septiani, R. Octalisa, U. Arisandi dan R. Brillianti. 2010.
Transformasi Laplace. Palembang: Fakultas Keguruan Dan Ilmu
Pendidikan Universitas PGRI Palembang.
Shargel, L., dan A. B. C. Yu. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan.
Surabaya: Airlangga University Press.
Spruill, J. and E. W. William. 2010. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic
Approach. Sixth Edition. New York: Mcgraw-Hill Medical Publishing
Division.
Sukmadjaja, A., S. Lucy. dan Q. Muhammad. 2006. Pengembangan Aplikasi
Komputer Pengolah Data Konsentrasi Obat dalam Plasma untuk Studi

Pemodelan Parameter Farmakokinetik. Majalah Ilmu Kefarmasian. Vol

3, No. 3.
Utomo, A. R. 2010. Transformasi Laplace. Universitas Indonesia: Departemen
Teknik Elektro Fakultas Teknik
Weiss, M. 1998. Analysis of Metabolite Formation Pharmacokinetics after
Intravenous and Oral Administration of the Parent Drug using Inverse
Laplace-Transformation. Drug Metab. Dispos. 26: 562-565.