Anda di halaman 1dari 14

Pengembangan Formulasi untuk Produk Cair steril dengan

Blow Fill Seal Packs

Disusun Oleh :
Ervina Damayanti, S.Farm

1407062085

Ceria Rizki Amalia, S.Farm

1407062086

Putri Utami, S.Farm

1407062087

Fatma Nirmala, S.Farm

1407062091

Program Studi Profesi Apoteker


Fakultas Farmasi
Universitas Ahmad Dahlan
2014

Bab I
Pendahuluan

A. Latar Belakang
Pengembangan obat dan produksi menimbulkan tantangan teknis dan kesempatan
unik. Dari perspektif regulator, kekhawatiran untuk keamanan dan efektivitas produk
adalah hal yang terpenting. Pengembang obat menginginkan produknya berhasil di pasar
dan menguntungkan bagi investor, namun tantangan praktis pembuatan dapat
mempengaruhi kegunaan dan keamanan produk.
Produk cair steril adalah bentuk sediaan cair agen terapeutik yang bebas dari viable
mikroorganisme. Banyak produk cair steril yang tersedia secara komersial dan dapat
diklasifikasikan menurut volumenya, penggunaan, dan keadaan fisik. Semua produk steril
harus lulus uji sterilitas. Selain itu, setiap sediaan yang disuntikkan langsung ke dalam
aliran darah (misalnya, persiapan intravena), dituangkan ke dalam rongga tubuh dan
daerah bedah (misalnya, solusi irigasi), kontak langsung dengan darah (misalnya,
hemofiltration), atau dimasukkan ke dalam rongga tubuh (misalnya, dialisat peritoneal)
harus nonpyrogenic yang pada dasarnya bebas dari partikulat.
Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan
memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung
dari ketrampilan, pelatihan dan sikap dari personalia yang terlibat. Pemastian Mutu
sangatlah penting dan pembuatan produk steril harus sepenuhnya mengikuti secara ketat
metode pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi.
Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satusatunya andalan untuk menjamin sterilitas atau aspek mutu lain. Oleh karena itu, berbagai
tantangan saat ini yang memerlukan karakterisasi fisikokimia yang komprehensif untuk

mencapai kompatibilitas obat aktif dan eksipien. Pengolahan produk cair steril merupakan
daerah yang sangat khusus yang memerlukan evaluasi yang cermat dan kontrol ketat dari
parameter proses kritis untuk menciptakan produk yang kuat yang memenuhi persyaratan
untuk sterilitas, tingkat pirogen, dan partikel.
Pengemasan sediaan farmasi bertujuan melindungi produk dari kondisi lingkungan
dan meminimalkan kerugian. Meskipun kaca telah menjadi pilihan tradisional untuk
kemasan produk steril, wadah plastik telah muncul sebagai alternatif selama beberapa
dekade terakhir. Wadah plastik yang murah, tidak mudah pecah, dan memungkinkan
pembuatan

kontainer

yang

dirancang

khusus.

Blow-fill-seal

(BFS)

teknologi

dikembangkan pada tahun 1930-an di Eropa dan awalnya digunakan untuk mengisi cairan,
makanan, kosmetik, dan alat kesehatan steril. Teknologi ini sekarang sedang digunakan
untuk menghasilkan produk farmasi steril secara aseptik.

B. Rumusan Masalah
Mengetahui tentang sediaan steril
Mengetahui Pengembangan sediaan steril

Bab II
Isi

Teknologi BFS (Blow Fill Seal) memfasilitasi teknik pengolahan aseptik canggih yang
memungkinkan wadah yang akan dibuat, diisi segera, dan disegel secara aseptik dalam
satu proses yang berkesinambungan dalam lingkungan steril dari satu mesin. Teknologi
Blow fill seal merupakan satu rangkaian mesin, dalam suatu operasi yang kontinyu, wadah
produk dibentuk dari granulat termoplastis, diisi dan kemudian disegel, semua ini
dilakukan oleh satu unit mesin otomatis. Mesin BFS yang digunakan untuk produksi
aseptis yang dilengkapi dengan air shower yang efektivitasnya sama dengan Kelas A dapat
dipasang dalam lingkungan minimal Kelas C, dengan syarat mengenakan pakaian kerja
Kelas A/B. Mesin yang digunakan untuk pembuatan produk dengan sterilisasi akhir
hendaklah dipasang dalam lingkungan minimal Kelas D. Lingkungan kerja hendaklah
memenuhi persyaratan jumlah partikel dan mikroba pada kondisi nonoperasional dan
persyaratan jumlah mikroba hanya pada saat beroperasi. Disebabkan teknologi khusus ini,
perhatian khusus hendaklah diberikan minimal pada hal berikut:
a) desain dan kualifikasi peralatan,
b) validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan-di-tempat dan sterilisasi-di-tempat,
c) tingkat kebersihan lingkungan latar belakang di mana peralatan tersebut
ditempatkan,
d) pelatihan dan pakaian kerja operator, serta
e) intervensi terhadap zona kritis mesin termasuk proses perakitan aseptis sebelum
memulai proses pengisian.

Proses ini melibatkan perbandingan plastik dengan udara terkompresi untuk


membentuk wadah. Setiap siklus membutuhkan waktu sekitar 10-18 detik, setelah itu
sistem menyampaikan transfer produk untuk diproses lebih lanjut. Hal ini juga
memungkinkan untuk secara otomatis memasukkan bagian seperti pipet, stopper karet,
atau probe sebelum menyegel kontainer, sehingga memungkinkan paket yang inovatif.
Pengenalan colokan karet memungkinkan pengembangan suntikan multidosis. Suntikan
tersebut tidak akan mungkin sebaliknya karena kemasan plastik tidak dapat disegel
kembali setelah tertusuk. Sebuah jaminan sterilitas tinggi disediakan oleh proses filtrasi
tiga tahap:
1. Air yang digunakan untuk mengembang perbandingan tersebut disterilkan oleh 0,2um hidrofobik membran filter.
2. Zona mengisi dilindungi oleh sebuah kandang yang dikenal sebagai "mandi udara."
Kandang diberi makan dengan volume tinggi udara steril yang juga telah melewati
0,2-um hidrofobik membran filter.
3. Produk ini disterilkan dengan filtrasi melalui 0,2-um filter membran sebelum
mengisi. Polimer utama yang digunakan untuk ekstrusi blow-molding adalah
poliolefin (yaitu, polyethylene dan polypropylene).

A. Pengembangan formulasi di BFS


Pengembangan formulasi dipengaruhi oleh faktor ilmiah, komersial, dan peraturan
dan dengan hak kekayaan intelektual. Proses ini dapat dibagi menjadi empat tahap yang
berbeda. Tahap pertama mencakup studi preformulation. Tahap kedua meliputi prototipe
pengembangan formulasi, pengembangan proses, studi stabilitas dipercepat, dan
pengembangan paket. Tahap ketiga terdiri dari studi scale-up, evaluasi parameter proses

kritis, dan studi stabilitas protokol-terikat. Fase keempat melibatkan pembuatan batch
komersial dan validasi.
Studi Preformulation. Studi Preformulation cairan steril dasarnya mirip dengan
cairan farmasi lain. Kelarutan, stabilitas, dan kompatibilitas eksipien adalah subyek
penelitian yang paling penting. Studi kompatibilitas dapat dilakukan dengan pengujian
isotermal stres, studi diferensial scanning kalorimetri, dan "miniformulation" studi, yang
lebih realistis dan efisien untuk produk di BFS wadah karena interaksi formula dengan
bahan kemasan dapat dievaluasi secara bersamaan.
Pengembangan prototipe dan optimasi. Preformulation diikuti oleh seleksi dan
optimasi eksipien, pengembangan formulasi prototipe, dan studi stabilitas dipercepat.
Cosolvents, buffer, stabilisator, agen isotonisitas menyesuaikan, pengawet, dan agen
viskositas-meningkatkan adalah kelas eksipien biasanya (tetapi tidak selalu) digunakan
dalam sediaan cair. Proses seleksi dan penggabungan eksipien menjadi solusi dasarnya
adalah sama apakah solusinya adalah formulasi cair steril dikemas dalam BFS wadah atau
formulasi solusi lain. Tidak ada masalah khusus yang terlibat dalam menggabungkan agen
isotonisitas-menyesuaikan dan kendaraan. Berikut sifat-sifat plastik yang digunakan
sebagai bahan kemasan primer di BFS wadah, bagaimanapun, memerlukan upaya
formulasi-pembangunan khusus :

permeabilitas tinggi terhadap uap air dan gas;

potensi serapan;

daya dukung yang lemah terhadap panas.

Bagian berikut membahas masalah formulasi khusus untuk produk steril di BFS kontainer.
Solubilisasi. Pendekatan solubilisasi seperti perubahan pH untuk membentuk
garam, penambahan surfaktan atau kompleks agen, dan penggabungan cosolvents sebagian
besar sama untuk solusi farmasi apapun. Selain itu, kekhawatiran tentang perembesan dan
penyerapan cosolvent organik menjadi paket atau ketidakcocokan cosolvents dan surfaktan
dengan bahan kemasan plastik (9, 13, 14) harus ditangani dengan melakukan studi yang
tepat dengan menggunakan kuasi-isostatik, isostatic, gravimetri (15), atau transformasi
Fourier teknik spektroskopi inframerah.
Oksidasi. Masalah utama ilmuwan formulasi hadapi adalah kerentanan BFS
formulasi degradasi oksidatif karena permeabilitas gas yang tinggi kontainer. Sebaliknya,
satu-satunya titik lemah untuk permeasi gas yang botol kaca miliki adalah mereka steker
karet, dan ampuls kaca tidak memiliki titik lemah. Permeabilitas gas yang tinggi dari paket
BFS menghalangi membersihkan inert gas dan pengurangan headspace sebagai strategi
untuk mengendalikan degradasi oksidatif. Penggabungan antioksidan ke dalam formulasi
adalah cara yang paling sederhana dan efektif untuk mengontrol degradasi oksidatif dalam
kemasan BFS. Tiga kategori antioksidan yang digunakan: antioksidan benar, zat pereduksi,
dan sinergis antioksidan. Antioksidan yang tepat harus dipilih sesuai dengan sifat dan
komponen dari formulasi. Hal ini penting untuk melakukan studi stabilitas real-time
karena penelitian dipercepat mungkin tidak secara akurat efek masuknya konstan oksigen
atmosfer pada stabilitas formulasi ini.
Seperti semua gas, oksigen menembus film plastik pada tergantung pada
kelarutannya dalam polimer dan mobilitas di dalam film tingkat. Faktor-faktor ini, pada
gilirannya, tergantung pada polaritas, kepadatan, dan kristalinitas polimer dan pada suhu
eksternal dan kelembaban. Low-density polyethylene merupakan polimer yang populer
untuk teknologi BFS dan memiliki kristalinitas rendah, yang, bersama dengan tidak adanya

gugus polar, meningkatkan permeasi oksigen. Polimer dengan sejumlah besar kelompok
polar seperti -OH, CN, dan -Cl memiliki permeabilitas oksigen terendah. Ethylene resin
vinil alkohol merupakan polimer murni sintetik dengan berbagai fungsi hidroksi.
Akibatnya, ia memiliki sifat penghalang yang baik. Hal ini diproduksi secara komersial
dimasukkan antara dua lapisan plastik hidrofobik lebih murah dan lebih seperti
polypropylene karena kelembaban-sensitivitas (18). Mesin coextrusion BFS telah
dikembangkan untuk menghasilkan paket multilayer yang mencakup lapisan penghalang
untuk melindungi produk oksigen-sensitif (19). Polyethylene terephthalate adalah sebuah
alternatif untuk polyethylene dan polypropylene polimer untuk produk kemasan selain
parenteral. Keuntungan dari polyethylene terephthalate adalah penampilan seperti gelas
yang jelas dan sifat penghalang unggulannya. Kemasan sekunder juga telah memperoleh
penerimaan luas, dan semakin banyak produk BFS yang dijual dalam kantong aluminium
foil sekunder disegel di bawah selimut nitrogen. Kemasan sekunder seperti kantong
aluminium juga menyediakan penghalang terhadap cahaya, sehingga melindungi formulasi
photodegradable.
Kehilangan komponen volatil. Eksipien mudah menguap seperti alkohol cenderung
menguap dari BFS kemasan karena permeabilitas tinggi dari plastik, dibandingkan dengan
kaca. Proses ini dipercepat selama sterilisasi terminal menggunakan superheated air.
Fenomena lain yang unik yang diamati dalam kemasan BFS adalah hilangnya air dari
wadah, terutama di suhu tinggi, kondisi rendah kelembaban. Kehilangan air bisa
mengurangi volume konten dan kemudian meningkatkan konsentrasi aktif. Demikian pula,
penguapan rendah pengawet titik didih seperti chlorobutanol dan benzyl alcohol dalam
wadah plastik dapat mengurangi efektivitas pengawet. Kerugian ini dapat dicegah dengan
menggunakan bahan pengawet dengan titik didih yang tinggi. Hilangnya komponen volatil

juga dapat dicegah dengan menggunakan strategi kemasan yang disebutkan dalam bagian
sebelumnya.
Penyerapan.Aktif

lipofilik seperti diazepam dan nitrogliserin, minyak, dan

pengawet menyerap pada plastik. Mekanisme yang diusulkan untuk kerugian tersebut
adalah partisi, diikuti oleh difusi (zat terlarut lipofilik) ke dalam matriks. Korelasi potensi
penyerapan dan oktanol-air koefisien partisi formulasi komponen 'dapat membentuk dasar
dari strategi formulasi untuk mengatasi masalah ini. Partisi juga dipengaruhi oleh pH
pengawet. Pendekatan kontrol kualitas melibatkan mengukur tingkat awal konten
pengawet, mengukur tingkat berkurang setelah akhir masa simpan, dan melakukan tes
efikasi pengawet.
Sebuah pilihan kemasan semakin populer melibatkan menggunakan paket dosis
tunggal untuk menghilangkan kebutuhan untuk pengawet. Strategi lain untuk kontainer
multidosis produk ophthalmic menggunakan kontainer dengan nozel menggabungkan filter
0,22-mm, dengan demikian juga menghindari kebutuhan untuk pengawet.
Perubahan pH. Contoh perubahan pH selama umur simpan lebih sering terjadi pada
BFS wadah karena masuknya konstan udara melalui plastik dan penyerapan gas seperti
karbon dioksida dengan formulasi. Yang terakhir ini terutama diamati dalam larutan yang
sangat basa. Penyerapan gas mungkin memerlukan dimasukkannya sistem penyangga
untuk menjaga produk dalam batas pH ditentukan oleh kelarutan dan stabilitas kebutuhan
formulasi.

Kapasitas

penyangga

harus

disimpan

ke

minimum,

namun,

untuk

memungkinkan penyesuaian cepat untuk pH fisiologis, kegagalan yang mungkin


menyebabkan iritasi pada situs administrasi. Kekuatan penyangga rendah juga
menimbulkan kekhawatiran kompatibilitas yang lebih rendah dan tidak memberikan
kontribusi signifikan terhadap isotonocity.

Jaminan sterilitas dalam teknologi BFS.

sterilisasi terminal untuk pengolahan

aseptik untuk pembuatan produk obat steril. Sterilisasi terminal tradisional dicapai dengan
menggunakan panas lembab dalam dua pendekatan: pendekatan berlebihan dan berbasis
bioburden pendekatan. Pendekatan berlebihan dirancang untuk mengurangi presterilization
Geobacillus stearothermophilus (indikator biologis sangat tahan terhadap panas dengan
nilai D121 dari 2 menit) populasi 106 ke tingkat jaminan sterilitas (SAL) dari 10-6, yang
akan mengakibatkan siklus autoclave menghasilkan perkiraan F 0 nilai (waktu sterilisasi
setara dalam menit pada 121 C) 20. siklus berlebihan tidak memperhitungkan beban
biologis presterilization sebenarnya dari segi kualitas maupun kuantitas. Akibatnya,
produk ini terkena jumlah yang jauh lebih besar dari panas daripada yang diperlukan.
Pendekatan berbasis bioburden tidak didasarkan pada penggunaan G. stearothermophilus
dan mempertimbangkan populasi yang sebenarnya dan tahan panas dari beban biologis
presterilization. Produk termostabil diisi dalam kemasan polypropylene BFS tahan suhu
autoklaf konvensional 121 C, tetapi wadah polietilena tidak dapat menahan suhu lebih
tinggi dari 110 C. Di Eropa, siklus sterilisasi digunakan untuk kemasan plastik
menggunakan suhu yang lebih rendah dan waktu siklus lebih lama. Proses BFS melibatkan
mengisi aseptik steril, formulasi disaring, sehingga mengakibatkan beban biologis awal
yang rendah. Dalam kasus tersebut, nilai F0 rata-rata 4-8 diterima untuk sterilisasi
terminal, bukan nilai yang direkomendasikan dari 15. Tabel II menunjukkan waktu
sterilisasi yang dibutuhkan untuk memperoleh berbeda F 0 nilai pada suhu autoklaf dari
106 C. Jenis siklus autoklaf berbasis bioburden memberikan panas setidaknya produk
dan, oleh karena itu, dapat diterapkan dengan sukses untuk paket polietilen BFS yang tidak
dapat menahan siklus autoklaf konvensional.
Teknik sterilisasi alternatif. BFS wadah tradisional yang disterilkan dengan
autoclave superheated air semprot. Keuntungan dari teknik ini meliputi waktu singkat

siklus (yang dihasilkan dari perpindahan panas yang baik dari air melalui dinding plastik
dari botol), distribusi panas homogen seluruh beban autoclave, dan retensi bentuk botol
plastik. Sterilisasi dengan microwave memiliki keuntungan dari pemanasan cepat dari isi
botol dan kontrol suhu yang sangat baik. Air harus digunakan untuk pendinginan,
bagaimanapun, dan ini menyajikan masalah saat tanpa solusi teknis.
"PureBright" teknologi, yang dikembangkan oleh PurePulse Technologies, anak
perusahaan dari Maxwell Technologies (San Diego, CA, www.maxwell.com), adalah
metode terminal-sterilisasi yang menggunakan intens kilatan cahaya untuk membunuh
bakteri. Metode ini dapat digunakan untuk sterilisasi terminal solusi transparan dalam
wadah transparan. Dalam metode ini, produk terkena pulsa dari spektrum luas, cahaya
intensitas tinggi (90.000 kali intensitas cahaya matahari) yang membunuh bakteri tanpa
bahan kimia, radiasi pengion, atau panas. Kombinasi aseptik mengisi suatu produk steril
(selama proses BFS) dan sterilisasi terminal menggunakan teknologi PureBright harus
mencapai SAL diterima dan memenuhi persyaratan peraturan untuk produk disterilisasi.
pengembangan proses
Integrasi langkah-langkah pengolahan seperti filtrasi, mengisi, dan penyegelan
menawarkan keunggulan dibandingkan proses manufaktur parenteral konvensional.
Berikut ini adalah keuntungan lain yang ditawarkan oleh teknologi BFS:
1. Pembentukan wadah di dalam mesin itu sendiri sebelum mengisi menghilangkan
langkah pembersihan kontainer.
2. Suhu 160-170 C dicapai selama ekstrusi polimer mencair akan menghancurkan
semua mikroba efektif (33).
3. Biaya untuk transportasi material, penyimpanan, dan pengendalian persediaan
berkurang karena tidak ada kebutuhan untuk membeli dan saham beberapa wadah
prefabrikasi.

4. Konvensional manufaktur parenteral membutuhkan mengisi dan penyegelan yang


akan dilakukan di Kelas 100 lingkungan dan memerlukan upaya validasi yang
cukup. Sebuah mesin BFS tidak perlu ditempatkan di Kelas 100 daerah karena
kegiatannya dilindungi dalam mesin itu sendiri dengan mandi udara. Perlindungan
ini sangat mengurangi upaya validasi.

Bab III
Penutup

Kesimpulan
Blow-fill-seal (BFS) teknologi menawarkan alternatif yang menarik untuk paket
konvensional untuk produk cair steril. Garis mengisi otomatis di bawah kondisi
lingkungan yang dikontrol memberikan peningkatan jaminan sterilitas. Masalah formulasi
seperti degradasi oksidatif, kerugian dan penyerapan komponen formulasi, dan perubahan
pH biasanya dapat diatasi dengan menggunakan pendekatan formulasi tradisional.
Pendekatan baru seperti kemasan penghalang coextrusion, plastik baru dengan sifat
penghalang yang lebih baik, dan paket foil sekunder kadang-kadang dapat berhasil dikejar.
Dengan munculnya paket unit-dosis ganda, kebutuhan untuk pengawet dapat dihindari
sama sekali. Kemajuan seperti teknologi KleenKut dan teknologi BFS dimodifikasi akan
memacu penerapan kemasan BFS. Kombinasi pendekatan formulasi tradisional dengan
teknologi BFS menciptakan banyak kesempatan untuk mengembangkan produk steril yang
kuat dan aman dan alternatif yang layak untuk kemasan konvensional.

DAFTAR PUSTAKA

Amin, Aeshna and Bansal, Arvind K, 2006, Formulation Development for Sterile Liquid
Products in Blow-Fill-Seal Packs, Pharmaceutical Technology, Vol. 30 Issue 10, p142
Anonim, 2009, Suplemen 1 Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik 2006, Badan POM
RI