Anda di halaman 1dari 73

Interaksi

Farmakokinetika

Sheila Noor Aisyah

1306344223

Sheila Noor Aisyah


1306344223

Pendahuluan

Merupakan proses
interaksi obat yang dapat
mempengaruhi proses
farmakokinetik, yaitu
absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan
eliminasi

Interaksi
farmakokinetika
terjadi apabila salah satu obat
mempengaruhi absorpsi,
distribusi, metabolisme atau
eksresi obat kedua, sehingga
kadar plasma obat kedua
meningkat atau menurun
peningkatan toksisitas atau
penurunan efektivitas obat
tersebut.

Obat obyek
(object drug)

Obat obyek yakni


obat yang aksinya
atau efeknya
dipengaruhi atau
diubah oleh obat
lain. Umumnya
adalah obat-obat
yang memenuhi
ciri-ciri:

Obat-obat di mana
perubahan sedikit saja
terhadap dosis (kadar obat)
menyebabkan perubahan
besar pada efek klinik yang
timbul

Obat-obat dengan rasio


toksis terapetik yang
rendah (low toxic
therapeutic ratio)

Obat presipitan
(precipitan
drug)

Interaksi
Obat
Obat presipitan
yakni obat yang
mempengaruhi
atau mengubah
aksi atau efek obat
lain. umumnya
adalah obat-obat
dengan ciri :

Obat-obat dengan ikatan protein yang kuat, oleh karena


dengan demikian akan menggeser ikatan-ikatan yang
protein obat lain yang lebih lemah. Contoh: aspirin,
fenilbutazon, sulfa dan lain lain.

Obat-obat dengan kemampuan menghambat


(inhibitor) atau merangsang (inducer) enzim-enzim
yang memetabolisme obat dalam hati. Contoh:
rifampisin, karbamasepin, fenilbutason, alopurinol, dll
Obat-obat yang dapat mempengaruhi atau merubah
fungsi ginjal sehingga eliminasi obat-obat lain dapat
dimodifikasi. Misalnya probenesid, obat-obat
golongan diuretika, dll.

Interaksi farmakokinetik

Absorpsi

Ekskresi

Interaksi
Farmakokinetik

Metabolisme

Distribusi

INTERAKSI PADA PROSES ABSORPSI

Rizki Amanda
1306344160
Rosyida Amalia
1306344192
Satriati Tanjung
1306344210

Faktor fisik yang mempengaruhi


absorpsi:
1.
2.

3.

aliran darah menuju tempat absorpsi: aliran darah menuju


usus > dibanding dengan aliran darah menuju lambung
absorpsi di usus lebih besar dibanding pada lambung.
total luas permukaan untuk absorpsi: usus mempunyai
permukaan yang banyak mikrovili, usus mempunyai luas
permukaan 1000 kali lipat dibanding lambung absorpsi
obat lewat usus lebih efisien
waktu kontak pada permukaan absorpsi: jika obat
bergerak melalui saluran GIT sangat cepat, seperti pada
diare parah, obat tidak diabsorpsi dengan baik.
Sebaliknya, apapun yang menunda transpor obat dari
lambung menuju usus menunda laju absorpsi obat.
Parasimpatis meningkatkan laju pengosongan lambung,
dimana simpatis maupun antikolinergik menunda
pengosongan lambung.
Juga, adanya makanan pada lambung dapat melarutkan
obat dan menunda pengosongan lambung. Oleh karena itu,
obat yang diminum saat makan diabsorbsi lebih lambat

Tingkat Absorpsi
Obat-obatan yang terlalu hidrofilik (misal: atenolol) atau terlalu
lipofilik (misal: asiklovir) juga kurang diabsorpsi pada sal.
cerna bioavailabilitas yang rendah
Jika terlalu hidrofilik, obat tidak dapat menembus lipid
membran sel; jika terlalu lipofilik, obat tidak cukup larut untuk
melalui lapisan air yang berbatasan dengan sel.
Obat dapat tidak diabsorbsi karena transporter balik yang
berhubungan dengan P-glikoprotein.
Proses ini secara aktif memompa obat keluar dari dinding sel
saluran cerna kembali ke dalam lumen saluran cerna.
Penghambatan P-glikoprotein dan metabolisme dinding
saluran cerna, seperti oleh jus anggur, dapat dihubungkan
dengan peningkatan absorpsi obat secara substansial.

Mekanisme Interaksi dalam Absorpsi


di Saluran Cerna
Interaksi langsung

Perubahan pH cairan saluran cerna


Perubahan waktu pengosongan lambung dan
waktu transit dalam usus (motilitas saluran cerna)
Kompetisi untuk transporter membran di saluran
cerna
Efek toksik pada saluran cerna

Perubahan flora usus

Mekanisme yang belum diketahui

1. Interaksi langsung
Interaksi secara fisik/kimiawi antar obat
dalam lumen saluran cerna sebelum
absorpsi dapat mengganggu proses
absorpsi dapat dihindari atau dikurangi
jika obat yg berinteraksi diberikan dengan
jarak waktu minimal 2 jam.
Interaksi langsung menyebabkan:
Pembentukan khelat
Adsorpsi
Pembentukan kompleks senyawa

Pembentukan kelat
Tetrasiklin,
fluorokuinolon

Kation multivalen (Ca2+,


Mg2+, Al3+ dalam antasid,
Ca2+ dalam susu, Fe2+
dalam sediaan besi)

Pembentukan kelat yang


tidak dapat diabsorpsi
Jumlah absorpsi obat A dan
Fe2+ m

Adsorpsi
Digoksin,
digitoksin

Adsorben (kaolin,
arang aktif)

Obat A diadsorpsi oleh


obat B Jumlah
absorpsi obat A
menurun

Pembentukan Kompleks
Bifosfonat

Kalsium

Kompleks yang tidak


larut Jumlah absorpsi
obat A menurun

2. Perubahan pH Saluran Cerna


Cairan saluran cerna yang alkalis, misalnya
akibat Antasid, akan meningkatkan kelarutan
obat bersifat asam yang sukar larut dalam
cairan tersebut, misalnya Aspirin.
Dalam suasana alkalis, Aspirin lebih banyak
terionisasi, sehingga absorpsi per satuan luas
area absorpsi lebih lambat, tetapi karena
sangat luasnya area absorpsi di usus halus,
maka kecepatan absorpsi secara keseluruhan
tidak banyak dipengaruhi. Dengan demikian,
dipercepatnya disolusi Aspirin oleh basa akan
mempercepat absorpsinya.

Perubahan pH cairan saluran cerna


Obat A

Obat B

Efek

Antasida, H2 bloker,
penghambat pompa
proton (PPI)

Aspirin, glibenklamid,
glipizid, tolbutamid

Kelarutan obat B (obat


bersifat asam) meningkat
Absorpsi obat B
meningkat

Antasida, H2 bloker,
penghambat pompa
proton (PPI)

Ketokonazol,

Kelarutan obat B (obat


bersifat basa) menurun
Jumlah absorpsi obat B
menurun

Antasid

Fe

pH lambung tinggi
Jumlah absorpsi obat B
menurun

Vitamin C

Fe

pH lambung rendah
Jumlah absorpsi obat B
meningkat

itrakonazol

3. Perubahan waktu pengosongan


lambung dan waktu transit dalam
usus (motilitas saluran cerna)
Obat yg memperpendek waktu pengosongan lambung (mis.
metoklopramid, laksan) mempercepat absorpsi obat lain yg
diberikan pada waktu yg sama
Obat yg memperpanjang waktu pengosongan lambung (mis.
antikolinergik, antidepresan trisiklik, bbrp antihistamin, antasid
garam Al, analgesik narkotik) memperlambat absorpsi obat
lain
Kecepatan pengosongan lambung hanya mempengaruhi
kecepatan absorpsi tanpa mempengaruhi jumlah obat yang
diabsorpsi, kec. obat yg mengalami metabolisme lintas
pertama oleh enzim dlm dinding lambung dan usus halus
(mis. levodopa dan klorpromazin)

Waktu transit dalam usus tidak mempengaruhi


absorpsi obat, kecuali untuk:
Obat yang sukar larut dlm cairan sal.cerna
(mis.digoksin, kortikosteroid) atau obat sukat
diabsorpsi (mis. dikumarol)
Obat diabsorpsi secara aktif hanya di satu
segmen usus halus (mis. Fe dan riboflavin di
usus halus bagian atas, vit. B12 di ileum)
Obat yang memperpendek waktu transit dalam
usus jumlah absorpsi obat A dan B berkurang
Obat yang memperpanjang waktu transit usus
obat A dan B bioavailabilitasnya meningkat.

4. Kompetisi Transporter
Membran
Kompetisi untuk transporter uptake obat
Pemberian feksofenadin (substrat OATP)
bersama jus buah yg mengandung
flavonoid (penghambat OATP)
bioavailabilitas feksofenadin turun
Kompetisi untuk transporter efflux obat
Pemberian digoksin (substrat P-gp)
bersama kuinidin atau verapamil
(penghambat P-gp) hambatan P-gp di
usus halus dan di tubulus ginjal kadar
plasma digoksin meningkat
Pemberian digoksin bersama rifampisin
rifampisin menginduksi P-gp di usus halus

Laju Absorpsi
Laju absorpsi ditentukan oleh tempat pemberian
dan formulasi obat.
Baik laju absorpsi maupun tingkat dari input dapat
mempengaruhi efektifitas klinis dari suatu obat.
Mekanisme absorpsi obat dikatakan zero-order
ketika lajunya tidak bergantung pada jumlah obat
yang terdapat di dalam saluran cerna , misalnya,
ketika ditentukan berdasarkan laju dari
pengosongan lambung atau oleh formulasi obat
pelepasan terkontrol.
Sebaliknya, ketika dosis penuh dilarutkan dalam
cairan gastrointestinal, laju absorpsi biasanya
sebanding dengan konsentrasi gastrointestinal dan
dikatakan sebagai orde satu.

5. Efek toksik pada saluran cerna


Terapi dgn asam mefenamat, neomisin, dan kolkisin dpt
menimbulkan sindrom malabsorpsi yg menyebabkan
absorpsi obat lain terganggu
Obat A

Obat B

Efek

Kolkisin

Vitamin B12

Obat A mengganggu
absorpsi obat B di ileum
anemia
megaloblastik

Neomisin

Penisilin V, digoksin,
vitamin B12

Obat A mengurangi
absorpsi obat B

Neomisin

Kolesterol, asam-asam Obat B mengganggu


pembentukan misel
empedu, vitamin A
menghambat absorpsi
obat B

Contoh Interaksi Farmakokinetik


pada Proses Absorpsi
Obat A

Tetrasiklin,
fluorokuinolon

Digoksin, digitoksin

Warfarin, digoksin,
siklosporin, asam
valproat
Bifosfonat (misalnya
alendronat)

Obat B

Kation multivalen (Ca2+,


Mg2+, Al3+ dalam antasid,
Ca2+ dalam susu, Fe2+
dalam sediaan besi)
Adsorben (kaolin, arang
aktif)

Efek

Terbentuk kelat yang


tidak diabsorpsi
jumlah absorpsi obat A
dan Fe2+
Obat A diadsorpsi oleh
obat B jumlah
absorpsi obat A
Resin penukar anion
Obat A diadsorpsi oleh
(kolestiramin, kolestipol) obat B jumlah
absorpsi obat A
Kalsium
Kompleks yang tidak
larut jumlah absorpsi
obat A

Flora Normal Tubuh


Yaitu populasi jasad renik yang mendiami
permukaan dalam dan luar dari manusia normal dan
sehat. Flora itu bersifat menetap dan ada juga yang
tidak bersifat menetap.

Flora Menetap
Komensal (penting bagi
tubuh)
Memegang peranan tertentu dalam mempertahankan
kesehatan dan fungsi normal.
Bila terganggu dari
tempatnya, maka flora akan
segera tumbuh kembali

Flora Tidak Menetap


Tidak patogen atau cenderung
patogen
Hanya dalam waktu tertentu
Kurang berarti selama flora
penghuni normal utuh, bila
flora penghuni terganggu,
flora sementara dapat
berploriferasi menimbulkan
sakit.

6. Perubahan flora usus


Flora normal usus mempunyai fungsi antara lain:
1. Sintesis vit. K & merupakan sumber vit. K
2. Memecah sulfasalazin menjadi bagian yg aktif
3. Tempat metabolisme sebagian obat, mis. Levodopa
4. Hidrolisis glukuronid yg diekskresi oleh shg terjadi
sirkulasi enterohepatik yg akan memperpanjang
kerja obat spt pil KB

Cond
Pemberian antibakteri berspektrum luas
seperti:
tetrasiklin, kloramfenikol, dan ampisilin
Akan mengubah flora normal usus sehingga:
1. meningkatkan efektifitas anti koagulan
oral yang diberikan secara bersamasama
2. Mengurangi efektifitas sulfalazin
3. Meningkatkan bioavaibilitas levodopa
4. Mengurangi efektifitas kontrasepsi oral

7. Mekanisme belum diketahui

Antasid dengan simetidin absorpsi simetidin


Al (OH)3 dengan propranolol absorpsi propranolol
Furosemid dengan fenitoin absorpsi fenitoin

Tika Sartika, 1306344311


Tanty Citra Dewi, 1306344274

Interaksi Dalam Distribusi

Interaksi dalam Distribusi

Interaksi dalam Ikatan


Protein Plasma
afinitas obat bersifat asam terhadap
protein darah (albumin)
afinitas obat bersifat basa terhadap
asam--glikoprotein
PPB : plasma protein binding untuk
menunjukkan persen obat yang terikat
protein plasma
Ada kemungkinan kompetisi pengikatan
dengan protein plasma
kompetisi pengikatan memungkinkan
terjadinya penggeseran salah satu obat
dari ikatan dengan protein, dan akhirnya
terjadi peningkatan kadar obat bebas
dalam darah yang mengakibatkan
toksisitas

Pergeseran obat dari binding site di plasma atau


jaringan dapat meningkatkan kadar obat bebas /
tak terikat, tetapi hal ini diikuti dengan
peningkatan eliminasi sehingga terjadi steady
state baru, dimana kadar obat total di plasma
menurun tetapi kadar obat bebas sama dengan
sebelum digeser oleh obat lain.
Ada beberapa keadaan klinis yang penting:

Dapat terjadi toksisitas apabila kadar obat bebas meningkat


sebelum steady state yang baru tercapai.

Apabila merubah dosis untuk memenuhi target kadar plasma


total, harus diingat bahwa kadar terapetik target akan dipengaruhi
oleh obat yang menggeser.
Bila obat kedua yang menggeser, menurunkan eliminasi obat
pertama, maka kadar obat bebas meningkat bukan hanya akut
tetapi juga kronis pada steady state yang baru, dapat
menyebabkan toksisitas berat.

Interaksi dalam Ikatan Protein


Plasma
O + P OP

Bersifat asam dg
albumin
Bersifat basa dg
asam 1-glikoprotein

Jumlah Protein
Plasma terbatas

kompetisi antar obat2


untuk berikatan
dengan protein yang
sama

Suatu obat dapat


digeser ikatannya dg
prot.plasma o/ obat
lain, tergantung pada:
Kadar obat
Afinitas thd PP

Peningkatan [O]
bebas peningkatan
efek farmakologis.
Hanya sementara, krn
jg terjadi eliminasi
keadaan mantap
(Mek.Kompensasi)

Interaksi akan bermakna bila:


Obat yang digeser

Obat Penggeser

Ikatan yang kuat dengan


Prot.Plasma (min.85%) dan
Vd yang kecil ( 0,15 L/kg)
Batas keamanan sempit
Efek toksik yang serius terjadi
sebelum mek.kompensasi
terjadi (cth: hipoglikemia,
perdarahan)
Eliminasi mengalami
kejenuhan

Berikatan dg albumin di tempat


ikatan yang sama dg obat yang
digeser dengan ikatan yang kuat.
Pada dosis terapi, kadarnya
cukup tinggi u/ mulai
menjenuhkan tempat ikatannya
pada albumin.

Lebih nyata pada pasien dengan


hipoalbuminemia, gagal ginjal atau penyakit
hati yang berat.

Obat-obat yang cenderung berinteraksi


pada proses distribusi
1

persen terikat protein tinggi ( lebih dari 90%)

terikat pada jaringan

mempunyai volume distribusi yang kecil

mempunyai rasio eksresi hepatic yang rendah

mempunyai rentang terapetik yang sempit

mempunyai onset aksi yang cepat

digunakan secara intravena.

Ikatan dengan Komponen


Darah
1. Albumin
mempunyai 2 binding sites
Berikatan terutama u/ molekul anionik
Ex: NSAIDs
Carboxylic acids site II
Non-carboxylic acid site I
Oxicam kedua site
2. Asam 1-glikoprotein
ikatan o/ : ikatan hidrofobik
ex: imipramine, amytriptyine, lidocaine

Interaksi dalam Ikatan Protein


Plasma
3. Globulin

4. Lipoprotein

ikatan o/ : ikatan hidrofobik

contoh:
asam diclofenac
netral cyclosporine A
basa chlorpromazine

Ikatan dengan Jaringan


Tubuh
Penting :
1. Vd
2. Lokalisasi obat pada site spesifik berpengaruh
pada waktu paruh dan aktifitas farmakologi
Faktor yg mempengaruhi :
1. Lipofilisitas
2. Struktur molekul obat
3. Kecepatan perfusi
4. Perbedaan pH

Hati > Ginjal > Paru-paru > Otot

Ikatan dengan Jaringan


Tubuh

Protein binding site

Faktor yang mempengaruhi


Ikatan PD
1. Obat
Fisikokimia obat
Konsentrasi
Afinitas dengan protein / jaringan
2. Protein
Fisikokimia protein
Konsentrasi/Jumlah
katabolisme, sintesa, distribusi,
eliminasi
Jumlah binding sites

Faktor yang
mempengaruhi
Ikatan PD
3. Interaksi obat

Kompetisi obat-obat

Kompetisi obat-senyawa
endogen

Perubahan Alosterik
4. Pasien

Usia

Genetik

Patologi

Contoh
Fenilbutazon akan mengeser warfarin
(ikatan protein 99%, Vd = 0,14 L/kg),
perdarahan.
Fenilbutazon juga akan menggeser
tolbutamid (ikatan protein 96%, Vd = 0,12
L/kg
hipoglikemik

Cond
Obat A
Warfarin

Obat B
Salisilat, Fenitoin,

Efek
Perdarahan

Asam mefenamat
Tolbutamid,

Fenilbutazon,

Klorpropamid

Oksifenbutazon, Salisilat

Metotreksat

Salisilat, Sulfonaminda

Fenitoin

Salisilat,

Hipoglikemia

Pansitopenia

Fenilbutazon, Peningkatan

Oksifenbutazon, Valproat

toksisitas fenitoin

Ket: Obat B menggeser obat A dari ikatannya


dengan protein plasma peningkatan efek/
toksisitas obat A.

Obat yang
mempengaruhi
ikatan protein

menurunkan
eliminasi obat
yang tergeser

interaksi obat.

Perubahan distribusi obat pada suatu


senyawa dapat terjadi bila ada senyawa
lain
yang
mempengaruhi
ukuran
kompartemen fisiknya. Misalnya, diuretik,
yang menurunkan total cairan tubuh
peningkatan kadar plasma aminoglycoside
dan lithium, sehingga meningkatkan
toksisitasnya.

Phenylbutazone menggeser warfarin dari


ikatannya dengan albumin dan secara selektif
meng-inhibisi metabolisme senyawa (S)-isomer
yang aktif secara farmakologis, memperpanjang
prothrombin time perdarahan .

Salicylate menggeser methotrexate dari


ikatannya dengan albumin dan menurunkan
sekresinya ke dalam nephron oleh
kompetisi dengan anion secretory carrier.
Quinidine dan beberapa obat antidysrhythmic
lainnya seperti verapamil dan amiodarone
menggeser digoxin dari tissue-binding site
serta menurunkan ekskresi renal
dysrhythmia berat karena toksisitas digoxin.

antibiotik sulfonamide dapat


menggeser methotrexate,
phenytoin, sulfonylurea, dan
warfarin dari ikatannya
dengan albumin.
Sulfonamide, chloral
hydrate, trichloracetic acid
(metabolit chloral hydrate),
mengikat erat plasma
albumin.

Dosis Phenytoin disesuaikan dengan kadar dalam


plasma, tetapi pengukuran ini tidak membedakan antara
phenytoin yang terikat ataupun yang bebas, tapi
merupakan kadar total obat.
Pemberian obat penggeser pada pasien epilepsi yang
menggunakan phenytoin akan menurunkan kadar
phenytoin plasma total sehingga menyebabkan
peningkatan eliminasi obat bebas, tetapi hal ini tidak
menyebabkan hilangnya efikasi, karena kadar phenytoin
bebas (aktif) pada keadaan steady state yang baru, tidak
terpengaruh. Dalam hal ini, kadar plasma dalam index
terapetik akan menurun, sehingga dosis ditingkatkan,
menyebabkan toksisitas.

Interaksi
Farmakokinetika dalam
Metabolisme
Shinta Ayu Nurfaradilla
Tia Erviza
Triani Dian Anggraini

Metabolisme
Metabolisme obat adalah ialah proses
perubahan struktur kimia obat yang terjadi di
dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim.
Proses metabolisme mengubah obat yang
bersifat lipofilik menjadi lebih polar, hidrofilik,
dan mudah diekskresi.
Hati merupakan organ utama dalam proses
metabolisme.

Organ lain yang merupakan tempat


metabolism minor, di antaranya ginjal dan
usus.

Fase Metabolisme Obat

Fase I

Fase II

Mengonversikan senyawa awal


menjadi metabolit yang lebih
polar (hidrofilik) dengan
penambahan gugus fungsional
(-OH, -SH, -NH2, -COOH, dll.)
Metabolitnya umumnya inaktif,
lebih aktif, atau kurang aktif.
Obat ditambahkan gugus polar
untuk dapat bereaksi dengan
substrat endogen pada reaksi
fase II.
Reaksi metabolisme yg
terpenting adalah oksidasi oleh
enzim sitokrom P-450, dimana
ada sekitar 50 jenis isoenzim
yang aktif pada manusia.

Konjugasi dengan substrat


endogen untuk meningkatkan
sulobilitasnya dalam air
Konjugasi dengan glukoronida,
sulfat, asetat, asam amino
Reaksi ini yang menghasilkan
metabolit sangat polar, dengan
demikian hampir selalu tidak
aktif.

Reaksi pada Fase I

Oksidasi
Reduksi
Hidrolisis
Alkilasi (Metilasi)
Dealkilasi
Siklisasi cincin
N-karboksilasi
Dimerisasi
Transamidasi
Isomerisasi
Dekarboksilasi

Reaksi pada Fase II


Glukoronidasi oleh UDPGlukoronosiltransferase :
pada gugus -OH, -COOH, NH2, -SH
Sulfatasi oleh
Sulfotransferase: pada
gugus -NH2, -SO2, NH2, -OH
Asetilasi oleh
asetiltransferase : pada
gugus -NH2, -SO2NH2, -OH
Konjugasi dengan asam
amino pada gugus -COOH
Konsugase dengan
Glutation oleh Glutation Stransferase : pada epoksida
atau halide organik
Konjugasi dengan asam
lemak : pada gugus OH

Sitokrom P450
Isoenzim P450 yang banyak berperan
pada metabolisme :
CYP1, CYP2, CYP3, dan CYP4
CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19,CYP2D6, CYP3A3,
CYP3A4
Suatu obat yang dimetabolisme primer oleh 1 CYP
isoenzim, induksi atau inhibisi enzim tersebut akan
menimbulkan efek yang berarti pada konsentrasi
plasma obat.
Contoh : Eritromisin (inhibitor CYP3A4)

diberikan pada pasien yang


mengkonsumsi Carbamazepin (dimetabolisme
oleh CYP3A4)
konsentrasi plasma Carbamazepin
toksisitas

INTERAKSI

Induksi

FARMAKOKINETIKA

pada proses
Metabolisme

Inhibisi

Peningkatan Metabolisme

Beberapa
obat
dapat
meningkatkan
aktivitas
enzim hepatik yang terlibat
dalam metabolisme obatobat lain.

Fenobarbital
meningkatkan
metabolisme
warfarin
menurunkan aktifitas
koagulannya. Dosis
warfarin ditingkatkan

Obat-obat seperti
karbamazepin,
fenitoin, dan
rifampisin dapat
menyebabkan
induksi enzim

Piridoksin
mempercepat
dekarboksilasi
levodopa menjadi
metabolit aktifnya,
dopamin (tidak dapat
menembus sawar
darah otak.

Fenobarbital juga
dapat meningkatkan
metabolisme obatobat lain seperti
hormon

HAMBATAN METABOLISME
Penghambatan metabolisme obat lain
memperpanjang atau meningkatkan aksi
obat yang dipengaruhi
Contoh

Eritromisin menghambat
metabolisme hepatik
beberapa obat
(karbamazepin, dan
teofilin) meningkatkan
efeknya

Golongan fluorokuinolon
(siprofloksasin)
meningkatkan aktivitas
teofilin dengan
mekanisme yang sama

Hambatan metabolisme (contd)


Obat-obat juga ada yang mempunyai
kemampuan untuk mengambat enzim
yang berperan dalam metabolisme
obat lain penghambat enzim
(enzym inhibitor)
Akibat dari penghambatan
metabolisme obat adalah
terhambatnya proses eliminasi obat
kadar obat dalam darah meningkat
jika kadar obat sudah di luar dari
daerah terapeutik maka interaksi
metabolisme dapat membawa
dampak kerugian, contohnya adalah
obat-obat yang memiliki indeks terapi
sempit

Alopurinol mengurangi produksi asam urat melalui


penghambatan enzim ksantin oksidase, yg
memetabolisme beberapa obat potensial toksik
(merkaptoputrin dan azatioprin). Penghambatan enzim
tersebut meningkatkan efek obat lain. Dosis obat
tersebut harus dikurangi dari dosis biasanya

Penghambatan suatu enzim CYP dapat beragam.


Bahkan diantara golongan obat yang strukturnya mirip

Contoh Interaksi
Obat A
Fenitoin
Dikumarol
Warfarin
Tolbutamid
6-merkaptopurin
Lidokain
Imipramin
Suksinilkolin

Obat B
Dikumarol, dilsufiram, kloramfenikol, fenilbutazon,
simetidin, dekstropropoksifen, INH (pada asetilator
lambat), PAS, sikloserin, klopromazin, imipramin
Kloramfenikol, fenilbutazon, oksifenbutazon
Kloramfenikol,
oksifenbutazon,
kotrimoksazol,
dilsufiram, metronidazol, simetidin, dekstropropoksifen,
Dikumarol, fenilbutazon, oksifenbutazon, kloramfenikol,
probenesid, salisilat, penghambat MAO
Alopurinol, azatioprin
Simetidin
Klorpromazin, haloperidol
Heksafluorenium, prokain
Obat B menghambat metabolism obat
A efek/ toksisitas obat A

Contoh Interaksi farmakokinetika


karena inhibisi metabolisme obat

Perubahan Aliran Darah Hepar (QH)


Absorpsi obat di usus halus hati (vena porta)
sirkulasi sistemik melalui aliran darah
Obat-obat yang memiliki kelarutan yang besar
dalam lemak mengalami biotransformasi yang
besar selama lintas pertama melalui dinding usus
dan hati.
Pemberian obat secara bersamaan dapat
berpengaruh terhadap jumlah obat yang
mengalami metabolisme lintas pertama karena
perubahan aliran darah yang melalui hati.

Untuk obat yang dimetabolisme oleh hepar


dengan kapasitas tinggi (mempunyai rasio estraksi
hepar = EH tinggi), klirens heparnya sangat
dipengaruhi oleh perubahan QH.

Perubahan aliran darah hepar


(QH)
Obat yang dimetabolisme oleh hepar dgn
kapasitas tinggi, klirens heparnya sangat
dipengaruhi oleh perubahan QH.
Obat A
Obat-obat dgn EH
tinggi : Lidokain,
Propranolol,
Nitrogliserin, Morfin dll

Obat B

Efek

Propranolol

Obat B menurunkan
curah jantung dan
menyebabkan
vasokontriksi QH
ClH obat A

Isoproterenol,
Nifedipin

Obat B merupakan
vasodilator QH
ClH obat A

Interaksi Obat dalam


Proses Ekskresi
Tina Mellani
Steffianti Gunawan

Ekskresi
Salah satu tahapan dalam
proses eliminasi obat.
Sebagian besar obat dieksresi
melalui ginjal.
Obat diekskresi melalui ginjal
dalam bentuk utuh atau bentuk
metabolitnya.
Ekskresi melalui ginjal
melibatkan tiga proses:
filtrasi glomerulus
reabsorpsi tubulus
sekresi aktif di tubulus

1. Perubahan pH Urin
Obat dalam bentuk tak terion (larut lemak)
dapat berdifusi pasif melalui membran sel
tubulus.
Perubahan ini akan menghasilkan
perubahan klirens ginjal (melalui
perubahan jumlah reabsorpsi pasif di
tubuli ginjal) yang berarti secara klinik jika
1. Fraksi obat yang diekskresi utuh oleh
ginjal cukup besar (>30%) 2. Obat berupa
basa lemah dengan pKa 6,0-12,0 atau
asam lemah dengan pKa 3,0-7,5

Keterangan: Jika filtrat tubulus diasamkan, sebagian besar obat yang


bersifat asam lemah (HX) berada dalam bentuk tidak terionisasi (larut
lemak) dan dapat melewati membran tubulus kembali melalui proses
difusi pasif. Pada urin yang bersifat basa, sebagian besar obat berada
dalam bentuk terionisasi (X). Dalam bentuk terionisasi, obat tidak dapat
berdifusi melalui membran sehingga akan terbuang bersama urin

Contoh Interaksi Obat yang


Menyebabkan Perubahan pH urin
Obat A
Obat bersifat basa
:
Amfetamin,
efedrin,
fenfluramin,
kuinidin
Obat bersifat asam
:
Salisilat,
fenobarbital

Obat B
Amonium klorida
(untuk pengobatan
keracunan obat A)
Natrium bikarbonat,
azetazolamid
Natrium bikarbonat
(untuk pengobatan
keracunan obat A)

Efek
Obat B mengasamkan urin
ionisasi obat A
ekskresi obat A
Obat B membasakan urin
ionisasi obat A
ekskresi obat A
Obat B membasakan urin
ionisasi obat A
ekskresi obat A

Mekanisme ini tidak bermakna secara klinik karena


1. asam / basa lemah umumnya telah diinaktifkan dalam metabolisme
hati
2. hanya sedikit obat yang diekskresikan dalam bentuk utuh

2. Perubahan Proses Sekresi


Aktif pada Tubulus
Obat-obat yang memiliki transpor aktif
yang sama menyebabkan hambatan
sekresi
Hambatan sekresi aktif di tubulus ginjal
terjadi akibat kompetisi antara obat dan
metabolit obat untuk sistem transpor aktif
yang sama, yakni P-glikoprotein untuk
kation organik dan Multidrug Resistance
Protein (MRP) untuk anion organik dan
konjugat
Contoh : Probenesid dengan Penisilin

Keterangan: Probenesid () berkompetisi dengan obat lain (o)


pada proses sekresi aktif oleh tubulus ginjal, yang menyebabkan
penurunan ekskresi obat (o) dan meningkatkan kadarnya dalam
serum. Probenesid kemudian akan mengalami reabsorpsi pasif.

Contoh Obat yang Mengalami Interaksi


Proses Sekresi Aktif di Tubulus Ginjal
Substrat
(1) MRP
Penisilin,
Sefalosforin
Metroteksat
Probenesid,
sulfinipirazon
(2) P-glikoprotein
Prokainamid

Digoksin

Penghambat

Probenesid
Probenesid, salisilat,
fenilbutazon
Salisilat

Simetidin, ranitidin
Kuinidin, amiodaron,
verapamil

Efek yang ditimbulkan

Klirens penisilin kerja


penisilin menjadi panjang
Kadar metroteksat
toksisitas
Kerja urikosurik dari
substrat
Klirens prokainamid
Sekresi digoksin di
tubulus ginjal

Perubahan Aliran Darah Menuju


Ginjal
Aliran darah pada ginjal diatur oleh
produksi prostaglandin di renal.
Apabila sintesisnya dihambat (contohnya
oleh indometasin), maka ekskresi litium
oleh renal akan berkurang dan akhirnya
kadar dalam serum akan meningkat

Aliran darah melewati ginjal


sebagian dikontrol oleh
Prostaglandin

Penghambatan pada sintesis


prostaglandin yang disebabkan
oleh obat AINS berperan dlm
homeostasis ginjal, terutama untuk
pasien hipovolemia, sirosis hepatis
dan gagal jantung aliran darah &
kecepatan filtrasi berkurang
Interaksi AINS dgn obat lain akan
menurunkan ekskresi obat
tersebut pemantauan dosis obat
terutama untuk obat dg indeks
terapi sempit

Beberapa obat dieks. di empedu baik


dalam bentuk utuh maupun terkonjugasi
untuk membuat obat lebih bersifat
polarmudah larut air (contoh:
glukoronida)
hasil konjugasi sebagian dimetabolisme
oleh flora usus menjadi senyawa awal
absorpsi kembali kerja obat lebih lama

Ada antibakteri flora usus mati


obat cepat tereleminasi
Contoh :
Pemberian kontrasepsi oral sering
gagal ketika digunakan bersamaan
dengan penisilin/tetrasiklin

Gangguan Ekskresi Empedu dan Sirkulasi


Enterohepatik
No Substrat

Penghambat

Efek

P-glikoprotein
1

Pravastatin,
rosuvastatin

Siklosporin

ekskresi statin melalui empedu


kadar statin miopati (miositis dan
rabdomiolisis)

MRP
2 Rifampisin

Probenesid

ekskresi rifampisin dalam empedu

Sirkulasi enterohepatik
antibiotik
Estrogen dalam
spektrum luas
kontrasepsi oral

antibiotik flora usus hidrolisis


konjugat estrogen menjadi estrogen
reabsorbsi

DAFTAR PUSTAKA
Dalimunthe, A. 2009. Interaksi pada Obat
antimokroba. Medan :USU