Metabolisme Kalsium

Kalsium dan makhluk hidup

Kalsium adalah logam yang paling banyak terdapat di

dalam tubuh.
Garam merupakan marker yang menunjukkan adanya
mahluk yang pernah hidup di suatu tempat.
Kalsium adalah juga suatu indikator yang bagi geologist
digunakan untuk memprediksi pergeseran bagian tanah
pada saat pembentukan relief permukaan bumi dan
menjelaskan perkembangan gunung.

Fungsi Kalsium pada Muskuloskeletal

1. Sebagai penunjang

2. Fungsi kontraktil, sebagai bagian dari alat-alat

pergerakan
3. berperan dalam impuls conductibility (konduktor)
4. sebagai caraka kedua intrasel/second messenger

5. sebagai co factor untuk beberapa protein/

enzymes agar dapat melakukan aktivitas biologik

1. Sebagai ko-faktor:
a. Di luar sel:
faktor pembekuan, aktivasi komplemen
b. Di dalam sel:
Beberapa protein membutuhkan Ca untuk
melangsungkan fungsinya (seperti: Calmodulin)

2. Sebagai support

Sebagai suport khususnya tulang dan tulang rawan

Pada saat berperan sebagai suport, Ca dapat berbentuk
sebagai garam fosfat: Ca3(PO4)2

Garam kalsium fosfat bersifat sangat kuat, mampu

menahan tekanan yang searah dengan sumbu tulang
Contoh : teeth bone

Kristal Ca3(PO4)2 tulang gigi diikuti oleh air, tersusun

secara repetitif/ berulang
Secara geometris membentuk bangunan silinder
heksagonal, solid dan kompak sebagai kristal
hydroxyapathit
Karena itu
teeth menjadi sangat kuat
mampu menahan tekanan berat searah
sumbu tulang / gigi
sifat ini berguna pada saat mengunyah,
termasuk makanan padat.

 tulang mempunyai sifat dapat mengalami

remodelling, tetapi tidak untuk gigi
Ca dalam tulang dapat diendapkan dan
dilarutkan setiap saat, tetapi tidak untuk
gigi.
Berdasarkan sifat-sifat itu:

Tulang dapat tumbuh selama hidup, tetapi gigi tidak dapat.

Tulang berubah secara halus (fine tune) selama hidup, tidak

berlaku untuk gigi

Gigi tidak berubah dapat digunakan untuk indentifikasi

manusia/ makhluk lain. (tidak berlaku untuk tulang)

Kalsium pada sistem pergerakan:

Pergerakan, dapat dibedakan antara manusia dan

tumbuhan

Pergerakan = perubahan orientasi

Suatu massa otot yang dapat dipindahkan , secara pasif
ataupun aktif disuport oleh suatu alat yaitu:
Tulang/ kerangka (moduller= free from each others)
bila tidak moduler maka tidak dapat/ susah untuk
dipindahkan
sendi adalah penghubung antara 2 tulang.

Karena itu kerangka harus padat dan kuat.

Sifat tersebut berguna untuk melindungi organ-organ
vital di dalam tubuh.
Otak: dibentuk di dalam rongga tertutup dikelilingi
tulang cranium .
Thoraks: rongga thoraks dibatasi oleh kosta/ iga,
tulang dada/sternum yang terhubung dan terikat
dengan tulang punggung (vertebrae)
Cavum Pelvis: melindungi organ-organ reproduksi yang
terdapat di dalamnya ( ovarium, uterus, kandung
kemih/ bladder)
Plannar bones adalah organ hematopoiesis

All functios need high strength and solid,

this property was supported by Ca3(PO4)2
Compared with exosceleton (arthropoda, molusc
sceleton) that build of CaCO3, that had properties not
as much as bones (endosceleton) of vertebrata
In 1 molecule Calcium phosphate there were 3 Ca/
cation and 2 phosphate/anion
In 1 molecule Calcium carbonate only had 1 cation and 1
anion
Therefore it was clear that Ca3(PO4)2 was stronger
than CaCO3

Kelenturan tulang :
Bone mempunyai kelenturan yang memungkinkan
tidak retak saat bergerak.
Tulang dapat menahan plintiran ringan
Tulang mempunyai peredam kejut
Kemampuan tersebut disuport oleh karena
biomacromolecules/ biopolimers yang membentuk
struktur fibril yang merupakan polimer
(biopolimers) seperti
Protein (fibriler)
Polisacharides (fibriler kind)

Elemen terpenting tulang adalah:

kolagen, polisacharide/ glicosaminoglicans (gag)

Kolagen :
. Triple helix
. Tidak seperti -heliks, (patahpatah) 3 helixs berpilin bersama
. That kind of structur was caused by OH-prolin
. Because of the collagen bone cand
stand to twisted and compression

Glicosaminoglican (g.a.g): sangat beragam

dinamakan juga sebagai the ground substances
Sifat umum: perulangan heteropolisacharide yg tersusun
dari ulangan 2 macam monosacharides secara reguler
membentuk heliks a-b-a-b-a-b-..
Struktur berbentuk fiber.
Kandungan monosakarida
Mengandung banyak OH sangat higroskopis
Juga mengandung sulfat (-SO4H saling tolak menolak )

Karena itu tulang mampu menahan tekanan berat karena

adanya kekuatan dari Ca3(PO4)2

Kemampuan berpilin seperti spiral diberikan oleh

kolagen.

Tambahan tekanan berat dalam waktu singkat dilawan

oleh gag.

Gag mengandung banyak OH karena itu dapat mengikat

banyak molekul air melalui ikatan hidrogen

Tekanan berat akan terbagi ke molekul air (Hukum

hidrostatik Pascal)

Sifat spiral disebabkan penolakan satu sama lain

diantara muatan yang tertekan.

Elemen penyimpan di tulang diselenggarakan oleh

berbagai sel
Organic materials by osteoblast
Anorganic materials :
kolagen : fibroblast
G.a.g : kondrosit

Komposisi sel-sel tulang berbeda berdasarkan

pd usia.

Orang muda tersusun dr banyak chondrocytes

karena itu menyerupai chondrium lebih elastis
Tulang Org tua lebih banyak mengandung osteocytes
elastisitas menurun fragile

METABOLISME KALSIUM
Diketahui bahwa:
Ion Ca meregulasi proses-proses fisiologi dan biokimia
seperti
Neuromusculer exitability
Penggumpalan darah/ Blood coagulation
Proses Sekresi
Integritas Membran dan transport melalui membran
Reaksi enzimatik
Penglepasan hormon dan neurotransmitter
Intracellular hormones action

Untuk mineralisasi tulang dibutuhkan kadar tepat Ca2+

dan PO42+ di dalam periosteum dan cairan extracellular
untuk menjamin proses berlangsung dengan benar dan
progres normal
[ ] Ca2+ dalam plasma dipertahankan dalam kisaran
yang sangat sempit

Deviation kadar ion Ca dari normal range could caused

distrubancies and death (3% of patients that were
hospitalyzed had a defect in Ca homeostasis)

Kalsium dlm tulang & cairan ekstrasel

Di dalam tubuh 1 kg Ca
99 % terdapat di dalam tulang dalam bentuk kristal
hydroxyapathit yang menyusun senyawa anorganik dan
struktur kerangka.
Tulang merupakan jaringan yang dinamis senantiasa
mengalami remodelling akibat tekanan-tekanan pada
tulang.
Pada kondisi stabil (steady state) terdapat
keseimbangan antara pembentukan tulang baru dan
resorbsi tulang.
Sebagian besar Ca tulang dapat digantikan dengan
bebas oleh Ca cairan ekstrasel

Disamping berperan mekanis, tulang juga berfungsi

sebagai cadangan kalsium dlm jumlah besar.

1 % dr Ca2+ tulang rangka terdapat dalam ruang

periosteum, dan dapat dipertukarkan/ diganti
(replaced)
Hormon Parathyroid (PTH) dan 1,25 (OH)2-D3
(calsitriol/ vit D3) dapat meregulasi jumlah Ca dlm
cairan ekstrasel dgn cara mempengaruhi transport
melalui membran (yg memisahkan CES dan cairan ruang
periosteal)

Ca plasma diekspresikan dalam 3 bentuk :

1. sebagai kompleks dg asam organik
2. terikat dengan protein
3. dalam bentuk ion

6 % of Ca total membentuk senyawa kompleks

dengan asam sitrat, fosfat dan anion lainnya.
Lainnya terikat dengan protein albumin dan dalam
bentuk ion

Ca dalam bentuk ion (Ca2+) yang kadarnya

dipertahankan dalam kisaran 1,1 dan 1,3 mmol/L di
hampir semua mamalia, aves/ burung & ikan air tawar
(not sea fish) merupakan bentuk fraksi aktif secara
biologis
Organisme diatas memiliki toleransi yang sempit
terhadap penyimpangan/deviasi bermakna terhadap
kadar normal.
Bila konsentrasi ion Ca rendah/ turun makhluk akan
dengan mudah tereksitasi (hyperexitable) dan dapat
terjadi serangan spasmus tetani
Bila ion Ca meningkat dapat menyebabkan kematian
karena peningkatan ion Ca++ akan menyebabkan
paralisis otot dan koma.

Ca ion & counter-ion : ion fosfat, yang terdapat dalam

bentuk terlarut dalam plasma terikat dengan protein
memberi perlindungan terhadap pengendapan dan
kalsifikasi ektopik.
Perubahan konsentrasi protein (albumin) plasma
menyebabkan perubahan paralel jumlah total Ca plasma.
Seperti pada: Hipoalbuminemia
pean jumlah total Ca plasma 0, 1 mg/dL tiap 1g/dL
penurunan kadar albumin

Korelasi antara Ca dgn protein plasma tergantung

pada pH
Asidosis akan menyebabkan Ca lebih mudah terionisasi
Alkalosis akan meningkatkan pengikatan secara
simultan dengan penurunan kadar Ca.
Alkalosis kemungkinan merupakan penyebab hipestesi
dan kesemutan pada penderita yang mengalami
sindroma hiperventilasi acute respiratoric alkalosis

HORMON HOMEOSTASIS KALSIUM

1.

Hormon Paratiroid (PTH)

Peptid hormon dengan 84 AA
BM 9,5 kDa
Tidak mengandung KH dan molekul lain dgn terikat
kovalen
Aktivitas Biologik terletak pada sepertiga bagian
depan/ awal molekul.
PTH1-34 mempunyai aktivitas biologis penuh
Bagian 25 34 merupakan tempat pengikatan ke
reseptornya.
Sintesisnya dalam bentuk prekursor dgn 115 AA
Prekursor langsung PTH: proPTH
Ekspresi Gen : preproPTH

Regulasi sintesis PTH:

Diatur oleh ion Ca plasma melalui suatu proses yang
kompleks

Penurunan akut konsentrasi ion Ca menyebabkan

penurunan nyata mRNA PTH
Peningkatan kecepatan sintesis PTH
Ca2+ banyak berperan pada transkripsi dan translasi.
80 - 90 % proPTH tidak diekspresikan menjadi PTH di
dalam sel karena didegradasi.

Kecepatan degradasi PTH menurun saat konsentrasi ion

Ca menurun dan akan meningkat bila konsentrasi ion
Ca meningkat.

Senyawa 1,25(OH)2-D3 yg berperan pada aktivitas

regulasi gen PTH adl sbb:

Kompleks reseptor 1,25(OH)2-D3 akan mengikat 1 atau

lebih VDRE (vitamin D response element) dalam
promotor gen PTH dan akan menghambat transkripsi
gen PTH.
1,25(OH)2-D3 menyebabkan penurunan produksi PTH.
Sintesis protein PTH dapat ditingkatkan melalui
produksi sel chief (sel pembentuk PTH) kelenjar
paratiroid. Hal ini dapat terjadi pada keadaan
(disebabkan) hipokalsemia berkepanjangan atau
defisiensi 1,25(OH)2-D3.

Regulasi metabolisme PTH

Proses degradation PTH dimulai sekitar 20 menit
setelah preproPTH disintesis dan pada saat awal ion
Ca tidak mempengaruhi proses ini.

Cathepsin B dan D terdapat di jarangan paratiroid.

Cathepsin B mendegradasi PTH menjadi fragmenfragmen : PTH1-36 dan PTH37-84

PTH37-84 tidak akan didegradasi lebih lanjut, tetapi
PTH1-36 akan didegradasi secepatnya menjadi di dan
tri-peptida.

END of the first session

Sesi 2

Metabolism Calcium

Ani Retno Prijanti

(Regulasi Metabolism PTH)

Hampir semua proses proteolisis PTH terjadi di dalam
kelenjar, tetapi bila sudah disekresikan maka
degradasinya terjadi melalui proteolisis di sel lainnya.

Liver dan ginjal berkontribusi di metabolisme perifer

PTH yg disekresikan.
Contoh:
Pada hepatektomi fragmen 34-84 or 37-84 akan
terdeteksi di dalam darah. Ini berarti bahwa hati
merupakan organ utama yang terlibat dalam kemunculan
fragmen tersebut.
Peran ginjal adalah untuk mengekskresi fragmen
tersebut.

Regulasi sekresi PTH

Serum PTH menurun secara linier dan sinkron dengan
konsentrasi Ca serum, diantara 7.5 mg/dL dan 10.5
mg/dL

PTH menggunakan reseptor Ca2+ (suatu G protein

receptor).
Protein G yang teraktivasi akan memicu enzim
phospholipase C menghasilkan IP3 (Inositol
triphosphate)
IP3 akan meningkatkan konsentrasi Ca2+ intrasel dan
menyebabkan sekresi PTH.

PERAN PTH
PTH berperan melalui pengikatan reseptor di
membran.

Reseptor ini identik dengan reseptor pada tulang dan

ginjal (not found in the non targeted cells)
Interaksi Hormone-receptor memicu (initiate) suatu
rantai reaksi spesifik:
aktivasi adenilat siklase
meningkatkan cAMP intra sel
meningkatkan Ca antarsel
fosforilasi protein spesifik oleh enzim kinase
aktivasi gen spesifik dan enzim intrasel
pada akhirnya memediasi aksi biologik PTH

Response pada sistem PTH sama dengan sistem

hormon peptide dan protein lainnya, yang
didasarkan pada aturan tertentu (downregulation)
Jumlah reseptor dan desensitisasi reseptor
kemungkinan melibatkan mekanisme pasca cAMP.

Kerja PTH
Hormone-Receptor
interaction

Activation of adenilyl
cyclase

Increase intracellular
Ca concentration

Increase
intracellular cAMP

Stimulate phosphorylation
of intracellular specific protein
by kinase enzyme
Activation of specific gene
& intracellular enzyme
Biological activity of PTH

Homeostasis Kalsium

PTH mempengaruhi homeostasis Ca (main action in Ca

metabolism)
Pada keadaan Hipokalsemia akut,
PTH memperbaiki konsentrasi Ca ekstra sel menjadi
normal dg aksi langsung ke ginjal dan tulang.
Kerja yang tidak langsung adalah pada mukasa usus
yaitu melalui stimulasi sintesis 1,25(OH)2-D3 sebagai
berikut:
1. Menurunkan klearans ginjal terhadap ekskresi ion Ca
karena itu peningkatan konsentrasi Ca terjadi di cairan
ekstra sel.

2. Peningkatan kecepatan penguraian tulang, termasuk

fase organik dan anorganik, menyebabkan perpindahan
Ca2+ ke dalam cairan ekstra sel.
3. Peningkatan efisiensi absorbsi Ca di usus halus
melalui peningkatan sintesis 1,25(OH)2-D3
Perubahan paling cepat terjadi melalui ginjal, namun efek
paling besar adalah dari tulang.
Pada defisiensi Ca berkepanjangan yang disebabkan oleh
kekurangan Ca dalam makanan dan absorbsi yg tidak
cukup di usus halus, PTH akan mencegah terjadinya
hipokalsemia dengan cara mengorbankan tulang.

Phosphate Homeostasis
Counter-ion untuk Ca2+ adalah ion fosfat.
Hydroxyapathit di dalam tulang tersusun dari Calcium
phosphate

Fosfat dilepaskan dari tulang bersama dengan Ca saat

PTH meningkat, terjadi proses peluruhan matriks
tulang.
Pada saat PTH sekresinya bertambah akan
meningkatkan klirens fosfat melalui ginjal
efek PTH pada tulang dan ginjal adalah meningkatkan
Ca ekstrasel dan menurunkan konsentrasi fosfat ekstra
sel.
kepentingan proses diatas adalah untuk mencegah
supersaturasi ion Ca dan konsentrasi fosfat di dalam
plasma.

Patophysiology

Kadar PTH yang tidak cukup dapat menyebabkan

hipoparatiroidisme.
Tanda-tanda Biokimianya sbb.:
. Penurunan kadar ion Ca serum.
. Peningkatan kadar fosfat serum.
Symptom yang dapat muncul pada hipoparatiroidisme
adalah:
Iritabilitas Neuromuscular, pada kondisi sedang dapat
terjadi kram (spasm) dan dapat diekspresikan sebagai
tetani.

Hipokalsemia
Kondisi akut & berat akan menyebabkan paralisis
tetanik otot-otot pernapasan, laringospasme, kejang
yang berat dan kematian.

Hypocalcaemia berkepanjangan akan menyebabkan

perubahan kulit, katarak dan kalsifikasi basal ganglia
otak.
Penyebab umum hypoparathyroidism yang sering adalah
Extirpation atau kerusakan paratiroid saat melakukan
pembedahan pada leher: hipoparatiroidisme sekunder.
Selain itu hipoparatiroidisme dapat terjadi karena
destruksi autoimun kelenjar paratiroid. (primary
hypoparathyroidism)

Pseudohipoparatiroidisme
Defek yang diturunkan.
Hormon PTH aktif disekresi, namun organ sasaran
resisten terhadap hormon.
Konsekuensi Biokimia sama pada keadaan ini
terdapat anomali pertumbuhan seperti:
Short posture/ pendek
Tulang tulang metacarpal atau metatarsal pendek
Mental retardation
Umumnya pseudohypoparathyroidism berkorelasi dgn:
Defisiensi partial protein regulator utk Gs-adenilat
siklase.
Defek pd step selain produksi cAMP.

Hyperparathyroidism

Produksi PTH berlebih

Penyebab:
adenoma parathyroid atau hyperplassia
atau produksi ektopik PTH
atau peptide related to PTH (PTHRP= PTH related
peptide)

PTHRP adalah suatu dengan panjang 141 AA

struktur & fungsi menyerupai PTH (terutama pd bagian
terminal ). PTHRP ini ditemukan pada berbagai
carcinomas

Tanda biokimia hyperparathyroidism adalah :

Peningkatan ion Ca dan PTH serum.
Penurunan fosfat serum.

Pada hyperparathyroidism berkepanjangan tandatanda dan gejala yg muncul sbb:

Reorpsi tulang secara luas
Beberapa gangguan ginjal seperti batu ginjal,
nephrocalcinosis, infeksi traktus urinarius sering.
Pada kasus berat dapat menurunkan fungsi ginjal.

Hiperparatiroidisme Sekunder
(cross cheque dg text book)

Terjadi hiperplasia pd kelenjar paratiroid &

hipersekresi PTH
Pd gagal ginjal progresif, hipoparatiroidisme
disebabkan oleh penurunan perubahan 25(OH)-D3
menjadi 1,25(OH)-D3 di dalam parenkim yang
terinfeksi / rusak.
Karena itu menyebabkan absorbsi Ca menjadi tidak
efisien di usus dan sekresi sekunder PTH
Sekresi sekunder PTH merupakan usaha untuk
mengkompensasi dan menjaga konsentrasi normal Ca
di cairan ekstra sel.

REGULASI HORMON
PARATHYROID

PTH

Kelenjar Parathyroid

PTH

Ca2+ -

1,25-(OH)2D3

ginjal

Resorpsi
Tubulus

Ca2+

Intestine

+
Ca2+
dlm
ECF

Ca2+

Tulang

1,25(OH)2-D3 ,Vitamin D
Vit D mempengaruhi beberapa aspek dlm homeostasis
Ca

Rachitis adalah suatu penyimpangan masa kecil dan

ditandai dengan penurunan berat mineralisasi tulang
rangka dan deformitas tulang yg menyebabkan
kecatatan.
Studi tentang rachitis menunjukkan bahwa hal ini
disebabkan defisiensi nitrien dalam makanan (after
fact finding that rachitis could be prevented by
drinking cod fish oil that contain active substance:
vit D)

Diketahui bahwa UV light artifisial maupun dari

matahari mencegah terjadinya rachitis

Osteomalasea :

Suatu defek pd tulang org dewasa yg disebabkan

oleh kegagalan minerlisasi tulang.
Pada keadaan ini memberikan respons (+) pd
penggunaan vit D
Transport Ca2+ dan PO43- di usus ditingkatkan oleh
vit D
Vit D terdapat di dalam substansi sterol yg
dihasilkan oleh efek UV light pd provitamin tertentu

Peran 1,25(OH)2D3 pd absorpsi Ca & fosfat di usus

halus

1,25(OH)2-D3 adalah hormon satu-satunya yg dapat

meningkatkan translokasi Ca melawan gradien konsentrasi
di membran usus halus.
Produksi 1,25(OH)2-D3 dikontrol ketat, karena itu
terdapat mekanisme yang mengontrol dengan tepat Ca di
cairan ekstrasel meskipun kandungan Ca dalam diet
sangat beragam.
1,25(OH)2-D3 juga memberikan jaminan bahwa
konsentrasi Ca dan fosfat dalam keadaan yg tepat dalam
penyimpanan sebagai kristal hidroksi apatit dalam serat
kolagen dan tulang.

Defisiensi Vit D ( 1,25(OH)2-D3,)

Pertumbuhan tulang baru terjadi sangat lambat dan

proses remodelling terganggu.
Semua proses diregulasi oleh PTH yg bekerja di sel
tulang dan dibutuhkan sejumlah kecil 1,25(OH)2-D3

1,25(OH)2-D3 dapat memperkuat aksi PTH pada proses

reabsorbsi di ginjal.

SINTESIS, METABOLISME 1,25(OH)2-D3

A. BIOSINTESIS

1,25(OH)2-D3 secara normal dihasilkan pada manusia yg

banyak terpapar sinar matahari.
1,25(OH)2-D3 adalah bukan vitamin tetapi suatu hormon
Diproduksi oleh beberapa reaksi enzimatik kompleks
dan transport molekul prekursor dari plasma ke
beberap jaringan berbeda.
Molekul aktif vit D3 adalah Calcitriol / 1,25(OH)2-D3
akan dibawa ke organ lain dan akan mengaktifkan proses
biologis seperti mekanisme hormon steroid

Kulit :
Sedikit vit D terdapat dlm makanan (fish oil, egg yolk
sack)

Hampir semua vit D 1,25(OH)2-D3 diproduksi di

stratum malpigi epidermis.
7-dehidrokolesterol melalui reaksi fotolisis
nonenzimatik UV light diubah menjadi vit D.
Perubahan vit D ini sebanding dengan paparan UV light
dan berbanding terbalik dgn luas pigmentasi kulit.
Pada epidermis terjadi suatu proses yg menyebabkan
hilangnya 7-dehidrokolesterol yg berhubungan dg usia
dan mungkin berhubungan dg balans negatif Ca pd usia
lanjut.

Liver :

Vit D bersama dg protein carrier-nya membawa vit D dr

kulit menuju liver.
Di liver vit D akan di hidroksilasi pada posisi 25 (25hydroxylated ).
25-hydroxylation berlangsung di endoplasmic reticulum
dan memerlukan:
. magnesium
. NADPH
. Molekul oksigen
. 2 macam enzm yi: cytochrom P-450 reduktase
& cytochrom-450
Reaksi ini tidak diregulasi dan berlangsung dg efisiensi
rendah di ginjal dan usus halus.
25(OH)-D3 akan masuk ke sirkulasi dan merupakan
sebagian besar vit D yg terdapat di dalam plasma dan
kemudian dibawa ke ginjal menggunakan protein carrier.

Kidney:

25(OH)-D3 buat ginjal merupakan suatu agonis lemah dan

harus dimodifikasi melalui hidroksilasi pada posisi C1 agar
mampu beraktifitas biologik.

Proses hidroksilasi ini berlangsung di mitochondria pada

tubulus contortus proximal dikatalisis oleh 3 komponen
complex monooxigenase melalui reaksi enzimatik. Reaksinya
membutuhkan:
. NADPH
. magnesium (Mg2+)
. Molekul oksigen
. 3 macam enzim :
- flavoprotein : renal feredoksin reductase
- Fe-S,
- cytochrom P-450.
Sistem ini menghasilkan 1,25(OH)2-D3 yg merupakan
metabolit vit D paling potensial yg ditemukan di alam ini.

Sinar matahari
Pre vit D

7-dehidrokolesterol

Vit D3

kulit
25-hidroksilase

Metabolit lain

Liver

25-OH-kolekalsiferol

(25[OH]-D3)
24-hidroxyilase
24,25(OH)2-D3

1-hidroxyilase

Ginjal

1,24,25(OH)3-D3

1,25(OH)2-D3

Jaringan lain:

Plasenta mempunyai enzim 1-hidroksilase yg

mengkatalisis pembentukan (the main source)
1,25(OH)2-D3 ekstra-renal.
Aktivitas enzyme tsb ditemukan juga di beberapa
jaringan lain namun kemaknaannya hanya rendah. Hal ini
dibuktikan pd hewan tidak bunting dan ginjalnya diangkat
namun tetap menghasilkan sedikit 1,25(OH)2-D3

B. Pengaturan metabolisme dan sintesis 1,25(OH)2-D3

Seperti steroid, 1,25(OH)2-D3 mempunyai feed back

regulation yang ketat.
Ca diet yg rendah & hipokalsemia menyebabkan:
Penyingkatan nyata aktivitas 1-hidroksilase pd hewan
yg intact.
Efek ini memerlukan PTH yg dilepaskan juga sebagai
respons thd hipokalsemia
PTH menstimulasi 1-hidroksilase baik pada hewan yg
kadar vit D nya rendah maupun yg diterapi vit D

Diet fosfor rendah & hipofosfatemia juga

menstimulasi aktivitas 1-hidroksilase namun
stimulusnya lemah bila dibandingkan dgn hipokalsemia.

1,25(OH)2-D3 berperan sebagai regulator penting yg

mengontrol produknya.
Peningkatan konsentrasi 1,25(OH)2-D3 akan
menghambat aktivitas 1-hidroksilase ginjal dan
memicu pembentukan 24-hidroksilase yg dapat
mengkatalisis pembentukan 24,25(OH)2-D3 (suatu
produk tambahan yg tdk aktif).
Estrogen, progestin dan androgen dapat
meningkatkan secara nyata 1-hidroksilase pada
burung/ avis yg sedang ovulasi.

Primary Regulator

Secondary Regulator

Hipocalcaemia ()

Estrogen

PTH ()

Androgen

Hipophosphatemia ()

Progesteron

Calsitriol ()

Insulin
Growth hormone
Prolactin
Thyroid hormone

AKSI 1,25(OH)2-D3 :

1,25(OH)2-D3 bekerja di level sel, melalui cara yg

sama dg steroid lain.
Dengan menggunakan 1,25(OH)2-D3 radioaktif
dapat diungkapkan lokasi kerjanya:
crypta nucleus
Villus intestinalis cells
Osteoblast
Sel-sel tubulus distal ginjal

Akumulasi hormon juga ditemukan dalam inti

sel yg bukan sel sasaran (unpredictably)
seperti:

Skin malphigi stratum cells

Pancreatic Langerhans islet cells
Part of brain cells
Part of hypophysis gland cells
ovarium, uterus, plasenta
Testis
Mammae gland
Timus
Myeloid precursor cells

Reseptor 1,25(OH)2-D3 (intracell)

Reseptor untuk 1,25(OH)2-D3 merupakan famili

reseptor steroid.
Domain pengikatan dalam reseptor akan mengikat
1,25(OH)2-D3 dg afinitas tinggi namun kapasitas
rendah.
Proses pengikatan dapat menjadi jenuh, spesifik dan
reversibel.
Reseptor 1,25(OH)2-D3 yg mengikat ligan akan dapat
mempengaruhi proses transkripsi.

Pengikatan 1,25(OH)2-D3 juga ditemukan di dalam selsel paratiroid, karena itu kalsitriol kemungkinan terlibat
dalam metabolisme PTH.

EFEK 1,25(OH)2-D3 pada mukosa intestinal

Pergerakan Ca2+ or PO43- menembus mukosa usus halus

membutuhkan:
Up take menembus membran brush border dan
mikrivili
Transporter utk menembus membran sel mukosa
Aliran keluar sel menembus membran basal ke ruang
ekstra sel
Hal ini menunjukkan bahwa 1,25(OH)2-D3
meningkatkan salah satu proses, namun mekanismenya
masih kurang jelas.

Kontrol umpan balik dalam produksi 1,25-(OH)2D3

Ca2+

PTH

25-OH-D3

24,25-(OH)2D3

1,25-(OH)2D3

bones
and
intestine

PO43-

Patofisiologi Rachitis (ricetsia)

Rickets adl suatu penyakit masa kanak-kanak yg

ditandai dgn:
Konsentrasi Ca dan P rendah dalam plasma
Mineralisasi tulang tidak tepat (unproper)
Deformitas dalam tulang kerangka
Penyebabnya adalah kekurangan vit D
Terdapat 2 jenis rickets yg tergantung vit D:
Tipe I Autosomal resesif ditandai dg gangguan proses
perubahan 25(OH)-D3 menjadi 1,25(OH)2-D3
Tipe II Autosomal resesif dg suatu perubahan dr 1
Zn-finger dalam DNA binding domain. Hal ini
menyebabkan pembentukan reseptor tak berfungsi.

Defisiensi vit D dewasa akan menyebabkan osteomalasia.

Absorbsi Ca dan P akan menurun.

Konsentrasi kedua ion menurun di cairan ekstra sel.

Keadaan ini berefek: gangguan mineralisasi osteoid utk

membentuk tulang karena itu tulang berstruktur
lembek/ lemah.
Bila parenkim ginjal hilang atau rusak maka produksi
1,25(OH)2-D3 akan menurun dan absorbsi Ca akan
meningkat.

Bila terjadi hipoglikemi akan terjadi peningkatan

kompensasi dari PTH yg berperan pd tulang sebagai
suatu usaha meningkatakan konsentrasi Ca2+ dlm
plasma.
Proses pertukaran sangat ekstensif dalam tulang dan
disformasi struktur tulang umumnya disebut sebagai
Renal osteodystrophy.
Pengobatan dini dgn vit D akan menghambat proses
tersebut.

SUPLEMEN

3. Kalsitonin (CT)
- Peran Kalsitonin dlm homeostasis Ca pd mns blm jelas
- mrpn peptida dg 32 AA yg disekresikan o/ :
sel C parafolikel pd kelj tiroid mns (yg lbh
jarang pd kelj paratiroid at timus)
sel C parafolikel yg bada dlm kelenjar
multimobronkial spesies lainnya
sel ini brsl dr dlm krista neuralis & scr
biokimiawi bkaitan dg sel dlm sjmlh kelj
endokrin lainnya.
- wlpn perannya pd mns blm jelas, tpi penelitiannya u/
hormon ini sgat maju - & diket bhwa kalstonin yg
sangat poten di alam adl kalsitonin yg diisolasi dr
ikan salmon.

KERJA KALSITONIN

Usus
Ca2+
+ Vit D
Ca2+
dalam
CES

PTH +

PTH
+ Vit D

CT

Ginjal

CT
Ca2+

Ca2+

Urin

Tulang

RINGKASAN
- sejumlah proses fisiologik & biok memerlukan Ca.
- Ca terutama terdpt dlm tlg mamalia, ttpi dlm
persentase tertentu.
- Ca dlm cairan ekstrasel tbagi dlm bgn yg
sama antara btk yg tik-prot & btk yg bebas at yg
tionisasi (Ca2+).
- Ca dlm btk tionisasi (Ca2+), mrpkn btk yg biologisaktif

- Tdpt toleransi yg kcl thdp penyimpangan kdr Ca2+ dr

kisaran normalnya, yi : 1,1 1,3 mmol/L
- Pengendalian yg kaku ini dipertahankan o/ :
multiorgan (haati, kulit, ginjal, tulang, usus &
paratiroid)
dan sistem multihormon (hormon paratiroid
[PTH], 1,25(OH)2-D3 serta kalsitonin).

* Hor. Paratiroid disintesis sbg Preprohormon

dg 115 AA.
* Hor ini ak diinaktivasi mell pros pemecahan
antara residu 36 & 37. Pros ini tjadi dlm jar
paratiroid & jar perifer diatur o/ Ca2+. Adanya
Reseptor Ca2+ pd pmuk sel yg memulai
proses ini.
* Hor paratiroid a/ disintesis scr burutan. Mrpk
hor peptida tik ke reseptor pmuk sel pd sel
tulang dan ginjal. Interaksi Hor-Reseptor ini
mhslkan cAMP yg mrpkn messenger intrasel
bagi kja hormon Paratiroid.

* 1,25(OH)2-D3 disintesis lewat serangkaian rx

yg tjadi di kulit, hati & ginjal.
yg plg ptg adl rx 1-hidroksilase yg blgsg
di ginjal & diatur o/ Ca2+, fosfat serta kalsitriol
(1,25(OH)2-D3).
1,25(OH)2-D3 mrpkn hor dlm kelompok steroidtiroid.
jadi hor ini bkja mell pik ke reseptor intrasel,&
kompleks ligand-reseptor tik pd unsur respons
vit.D yg spesifik u/ mparuhi transkripsi gen.
sasaran primer kja hor ini adl gen yg tlibat dlm
pangkutan Ca ke dlm & keluar sel vili usus.

Jaringan

Hor.Paratiroid
(PTH)

Kalsitonin (CT)

Vit.D aktif
(1,25(OH)2D3)

tulang

Resorpsi Ca2+

Resorpsi Ca2+

M kan mobilisasi
Ca2+ dr tlg dg

Resorpsi PO42+

Resorpsi PO42+

m kan osteoklas

Resorpsi Ca2+

Resorpsi Ca2+

Resorpsi Ca2+

Resorpsi PO42+

Resorpsi PO42+

Ginjal

Resorpsi HCO3-
Perubahan 25(OH)D3 1,25(OH)2D3

Usus

Absorpsi Ca2+
Absorpsi PO42+

OSTEOPOROSIS
- pros penuaan yg a/ dialami semua org seiring dg
bertambahnya usia (banyak pd lanjut usia)
- pengroposan tulang akibat gangguan
metabolisme kalsium.
- penyakit yg ditandai dg:
. berkurangnya masa tulang
. kelainan mikroarsitektur mengakibatkan
meningkatnya kerapuhan tulang.
- 2 sel penting pd proses ini:
. osteoblast (bfungsi pembentukan tulang)
. osteoklast (bfungsi dlm pros resorpsi
tulang)
Pros. Pembentukan & resorpsi terjadi
seumur hidup

- Mulai usia 40 th fungsi osteoblast berkurang

terjadi penurunan masa tulang
osteoporosis

- Masa tulang sangat dipengaruhi oleh kalsium

98% dr kalsium tersimpan dalam tulang.
- Kalsium yg berperan adalah kalsium ion yg
keseimbangannya dalam darah dipengaruhi
oleh 3 hormon yi:
- Hormon Paratiroid
- 1,25 dihidroksi Vitamin D
- Kalsitonin

* H. Paratiroid:
berperan dlm pros resorpsi tulang dg
mengaktifkan osteoklast makibatkan
mnya kadar kalsium darah
* 1,25 dihidroksi vitamin D/
akan merangsang osteoklast
* Kalsitonin
berperan sebagai pencegah osteoklast
- Dr penelitian jg diketahui bahwa : estrogen
berperan dlm penekanan pros resorpsi tulang
- Akibat osteoporosis fraktur spontan

* KONTROL HORMON METABOLISME KALSIUM

ada 3 hormon penting :

(Fisologi 376)

1. 1,25-dihidroksikolekalsiferol
- suatu hormon steroid yg dibentuk dr vit. D oleh
hidroksilasi berurutan di hati & ginjal
- efek primernya adalah meningkatkan
penyerapan Ca2+ dari usus.
2. Hormon Paratiroid (PTH)
- disekresi oleh kelenjar paratiroid
- kerja utamanya adalah :
. Memobilisasi kalsium dari tulang
. Meningkatkan ekskresi fosfat urin

3. Kalsitonin
- suatau hormon penurun kalsium
- yang pada hewan menyusui disekresikan
terutama oleh sel2 kelenjar tiroid
- menghambat resorpsi tulang
Ke tiga hormon bekerja bersama-sama u/
mempertahankan kadar Ca2+ yang konstan
dalam cairan tubuh
Glukokortikoid, hormon pertumbuhan,
estrogen, dan berbagai faktor pertumbuhan
juga mempengaruhi metabolisme kalsium

Metabolisme Kalsium
- tbh org dewasa mengandung 1100 g (27,5
mol) kalsium (1,5 % berat tubuh)

- 99% kalsium berada di kerangka tubuh

- kalsium plasma normal 10 mg/dL
. Sebagian terikat pada protein
. Sebagian dapat berdifusi
- Ca2+ bebas dlm cairan tubuh adalah sbg:
. caraka/perantara kedua yg penting
. u/ pembekuan darah
. Kontraksi otot
. Fungsi saraf

- penurunan Ca2+ ekstrasel di myoneural

junction menghambat transmisi listrik

tapi efek ini dikalahkan oleh efek eksitasi
kadar Ca2+ yg rendah pd sel saraf & otot
tetani hipokalsemik (disebabkan o/ p
aktivitas serat-serat saraf motorik)
- gejala tetani hipokalemik
. Spasme luas otot rangka tut otot2
ekstremitas dan larings
. Laringospasme mjadi semakin parah
jalan nafas tersumbat asfiksia fatal.

- Ca2+ bperan ptg dlm pembekuan

secara invivo, kdr Ca2+ plasma saat terjadi

tetani fatal masih lebih tinggi daripada
kadar saat terjadinya gangguan
pembekuan darah.
- tingkat pengikatan Ca2+ o/ protein2 plasma
setara dengan kadar protein plasma perlu
diketahui kdr prot plasma saat kita menilai kdr
Ca2+ plasma total.
- kalsium plasma yg terionisasi dpt diukur dg
mgunakan elektroda peka kalsium.
- elektrolit lain dan pH juga mempengaruhi kdr
Ca2+

- Kalsium dl tulang tdd 2 tipe :

. Cadangan yg cepat dipertukarkan
. Cadangan kalsium stabil yg lbh besar &
yg dipertukarkan secara lambat.
- 2 sistem homeostatik yg independen yg saling
berinterkasi yg mempengaruhi kalsium dlm
tulang:
1. sistem yg matur kdr Ca2+ plasma
2. sistem yg berperan dlm remodeling tulang
mell resorpsi & deposisi tulang yg
konstan.

Sejumlah besar kalsium disaring dlm ginjal

98-99% kalsium yg disaring akan diserap
kembali
60% reabsorpsi terjadi di tubulus
proksimal
& sisanya di pars asendens lengkung
Henle dan tubulus distalis
reabsorpsi di tubulus distalis diatur o/
hormon Paratiroid.

- Penyerapan Ca2+ dari saluran cerna

Ca2+ secara aktif dibawa ke luar usus o/

suatu sistem dlm brush border sel-sel
epitel yg melibatkan ATPase yg tergantung
kalsium pros ini diatur o/ 1,25dihidroksikolekalsiferol
absorpsi mell difusi pasif (bila asupan Ca2+
tinggi maka mekanisme transpor aktif menjadi
jenuh
kdr 1,25-dihidroksikolekalsiferol turun bila Ca2+
plasma m akibatnya, penyerapan Ca2+
beradaptasi yi:
- tinggi bila asupan Ca2+ rendah
- menurun bila asupan Ca2+ tinggi

 penyerapan menurun o/ bahan2 yg

membentuk garam yg tidak larut dg Ca2+
yi :
- Fosfat dan oksalat , sitrat
- alkali (yg dpt mbentuk sabun kalsim
tdk larut
diet tinggi protein meningkatkan
penyerapan pd org dws

* Distribusi Ca2+ (Ca2+ intrasel)

- [ ] Ca2+ bebas dlm sitoplasma
dipertahankan 100 nmol/L
- [ ] Ca2+ dlm cairan interstisium 12 ribu
lebih banyak dr pd [ ] sitoplasma yi:
1.200.000 nmol/liter
sehingga tdapat gradien [ ] yg marah
ke dalam
serta gradien listrik yg juga mengarah
ke dalam
- sebagian besar Ca2+ intrasel berikatan dg
retikulum endoplasma & mitokondria

- mitokondria merupakan tempat

penyimpanan Ca2+ yg dpt dimobilisasi u/
meningkatkan [ ] Ca2+ bebas dlm
sitoplasma
- Ca2+ sitoplasma yg meningkat akan
berikatan dg dan mengaktifkan protein
pikat kalsium yg selanjutnya
mengaktifkan s protein kinase.

- Ca 2+ masuk ke dalam sel melalui 2 jenis saluran :

. Saluran yg memiliki gerbang
tegangan (volt) paling sedikit
terdiri dari 4 jenis yg diaktifkan o/
depolarisasi.
. Saluran yang memiliki gerbang ligan
(lig) yang diaktifkan o/ berbagai
neurotransmiter & hormon
. Juga tedapat saluran Ca 2+ yang
diaktifkan o/ peregangan.

- Ca2+ juga dipompa keluar sel :

u/ ditukarkan dengan 2H+ o/ Ca2+-H+ATPase
Dan o/ antiport yg didorong o/ gradien Na+
yg mempertukarkan 3Na+ u/ setiap Ca2+

- Beberapa caraka/perantara kedua

bekerja dg meningkatkan [ ] Ca2+ sitoplasma
Peningkatan ini terjadi akibat :
- pelepasan Ca2+ dari simpanan intrasel
terutama retikulum endoplasma
- peningkatan masuknya Ca2+ kedalam sel
- atau akibat kedua mekanisme tersebut
IP3 adalah perantara kedua yang penting yg
menyebabkan pelepasan Ca2+ dari simpanan di
usus

Protein Pengikat Kalsium

- beberapa protein pengikat kalsium

Troponin : protein pengikat Ca2+ yang
berperan dlm kontraksi
otot rangka
Kalmodulin
- mengandung 148 residu a a
- memiliki 4 ranah pengikat Ca2+
- bersifat unik k/ residu ke 115
mengalami trimetilasi
- protein tidak banyak mengalami
perubahan evolusi (ditemukan pd
tumbuhan & hewan

Kalmodulin
- bila mengikat Ca2+ maka
kalmodulin mampu mengaktifkan 5
kinase dependen kalmodulin yg
berlainan yi:
- kinase miosin rantai ringan yg
memfosforilasi miosin &
menimbulkan kontraksi otot polos
- kinase fosforilase
yg maktifkan fosforilase
Kinase Ca2+/kalmodulin I & II
berperan dlm fs sinaps
Kalmodulin III u/ sintesis prot

Metabolisme Fosfor

- fosfor ditemukan pada :

. ATP
. AMP siklik
. 2,3-difosfogliserat
. Banyak protein
. Senyawa2 penting lain dlm tubuh
- fosfor tubuh total 500 800 gr 85-90%
berada dlm kerangka

- fosfor plasma total 12 mg/dL

. 2/3 nya sbg senyawa organik
. Sisanya sbg fosfor inorganik (Pi) dlm
sbgn bsr dlm btk PO43-, HPO42- dan H2PO4-

- fosfor yg secara normal msk kdlm

tulang 3 mg/kg/hari & dengan yg
sama meninggalkan tulang melalui
reabsorpsi
- fosfor inorganik (Pi) dlm plasma disaring
dlm glomerulus
& 85-90% dr Pi yg disaring akan
direabsorpsi.
transport aktif di tubulus proksimal
merupakan penyebab utama
reabsorpsi pros transport aktif ini
dihambat o/ hor paratiroid

- Pi diserap di duodenum dan usus o/;

. Transpor aktif
. Difusi pasif
- beda dg penyerapan Ca2+ penyerapan
Pi secara linier setara dg asupan makanan
- 1,25-dihidroksikolekalsiferol
meningkatkan penyerapan Pi

Vitamin D
- transpor aktif Ca2+ dan PO43- dr usus ditingkatkan oleh
vit D
- vit D termasuk kelompok sterol yg di hslkan oloh efek
sinar UV pd provitamin tertentu
- Vit D3