2/16/2010

Metabolisme Xenobiotik
Senyawa asing yg masuk kedalam tubuh (obat, zat
aditif, polutan, dll.)

Route of
Entry

Digestion
Inhalation
Transdermal
Intra Venous

Metabolisme : 2 Fase

METABOLISME

FASE I
FASE II

2/16/2010

Metabolisme Xenobiotik: Fase I

HIDROKSILASI
Monooksigenase
Sitokrom P450

Deaminasi
Dehalogenasi
Desulfurasi
Epoksidasi
Peroksigenasi
Reduksi

ESTERASI

Metabolisme Xenobiotik: Fase II

KONJUGASI

Asam Glukoronat
Sulfat
Asetat
Glutation

METILASI
TUJUAN Meningkatkan Kelarutan/Polaritas EKSKRESI

2/16/2010

Metabolisme Xenobiotik: Fase I: HIDROKSILASI

RH + O2 + NADPH + H+
Cyt P450 tereduksi

ROH + H2O + NADP

Cyt P450 teroksidasi

SIFAT Cyt P450:

Suatu Hemoprotein
Berfungsi pada metabolisme Xenobiotik dan Steroid
Spesifikasi substrat sangat luas
Terdapat dalam Retikulum Endoplasma Hati
Produk dapat bersifat Mutagenik/Karsinogenik
Dapat dirangsang Interaksi Obat
CYP2C9 berperan pada metabolisme Warfarin (antikoagulan)
Produksi CYP2C9 dapat ditingkatkan oleh Phenobarbital
Konsumsi ethanol CYP2E1 komponen asap rokok & beberapa
macam pelarut karsinogenik
Polimorfisme metabolisme obat

Substrat-substrat Sitokrom P450

CYP2D6 Substrates
Antiarrhythmics: Flecainide, Mexiletine, Propafenone
Antidepressants: Amitriptyline, Paroxetine, Venlafaxine, Fluoxetine
(Prozac), Trazadone
Antipsychotics: Clorpromazine, Haloperidol, Thoridazine
Beta-Blockers: Labetalol, Timolol, Propanolol, Pindolol, Metoprolol
Analgesics: Codeine, Fentanyl, Meperidine, Oxycodone, Propoxyphene

CYP3A4 Substrates
Acetominophen (Tylenol)
Codeine (narcotic)
Cyclosporin A (an immunosuppresant),
Diazepam (Valium)
Erythromycin (antibiotic)
Lidocaine (anaesthetic),
Lovastatin (HMGCoA reductase inhibitor, a cholesterol lowering drug),
Taxol (cancer drug),
Warfarin (anticoagulant).

2/16/2010

Humans have 18 families of cytochrome P450 genes and 43 subfamilies (Nelson, 2003):
CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene) CYP1A2
CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes) CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes) CYP3A4
CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes)
CYP5 thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene)
CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1 subfamily member)
CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member)
CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member)
CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes)
CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase
CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen
CYP20 unknown function (1 subfamily, 1 gene)
CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene)
CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene)
CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member)
CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
CYP27B vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member)
CYP27C unknown function (1 subfamily member)
CYP39 7-alpha hydroxylation of 24-hydroxycholesterol (1 subfamily member)
CYP46 cholesterol 24-hydroxylase (1 subfamily member)
CYP51 cholesterol biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes) lanosterol 14-alpha
demethylase

Metabolisme Xenobiotik: Fase II:

KONJUGASI
A. GLUKURONIDASI
Proses sama dengan glukuronidasi Bilirubin
UDP-Asam Glukuronat
Glukuronil
Glukuronil Transferase

YANG DIIKAT
2 Asetilimunofluoren
Anilin
Asam Benzoat
Meprobamat
Phenol
Steroid

2/16/2010

B. SULFASI
Donor Sulfat: 3 Phosfat 5 Phosfosulfat (PAPS)
Yang diikat: Alkohol, Fenol, Arilamina

C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION

Glutation = -Glutamil Sisteinil Glisin = GSH
R + GSHO
RSG
(Dalam Liver)
Glutation S-Transferase
Urine

Asetil-KoA

KoA

RSG

SG

As. MerkapturatR

FUNGSI GLUTATION
1. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation Peroksidase)
NADPH + H+
Pentose
Phosphat
Pathway
2H

GSSG
FAD

NADP

Glutation
Reduktase
2GSH

H2o
Se

Glutation
Peroksidase
H2O2

2. Pereduksi penting intraseluler mempertahankan gugus SH

essensial untuk enzim yang tereduksi.
Contoh: Defisiensi enzim G-6-PD Anemia Hemolitik
3. Mengangkut asam amino melewati membran sel dalam ginjal
Asam Amino + GSH
-Glutamil-Asam Amino + SisteinilGlisin
-Glutamil Transferase (-GT)

2/16/2010

D. ASETILASI
X + Asetil-KoA

Asetil X

KoA

Asetil Transferase

Sifat Polimorfisme enzim TOKSIK (Contoh: INH)

E. METILASI
H2O
L- Metionin

Pi + PPi

ATP

X + Metil

Donor metil

S Adenosil L Metionin (Metionin aktif)

X Metil

Enzim: Metil Transferase

RESPON TERHADAP XENOBIOTIK

Metabolisme Xenobiotik

Detoksifikasi
Toksik
GSH S-Transferase
Epoksida Hidrolase

SITOKROM
P450

Xenobiotik

Metabolit Reaktif

Metabolit Non Toksik

Ikatan Kovalen terhadap Makromolekul

Kerusakan Sel

Hapten
Produksi Antibodi

Mutasi
Kanker

Kerusakan Sel

2/16/2010

Pengikatan Kovalen dg Makromolekul Sel Merusak DNA,

RNA dan Protein
Hapten merangsang produksi Antibodi Kerusakan sel akibat
mekanisme imunologi
Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA
Kanker
Benzo[]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase Karsinogenik (tdk langsung)
Senyawa yg mengalami Alkilasi langsung bereaksi dg DNA
(Karsinogenik langsung)
Monooksigenase
Substrat Prokarsinogen
Senyawa Epoksida
Epoksida + H2O
Dihidrodiol (tdk reaktif)
Epoksida Hidrolase

Selamat Belajar
Semoga Sukses