Anda di halaman 1dari 15

KONTROL GENETIK PEMBELAHAN SEL: ONKOGEN DAN PROTOONKOGEN

Bagaimana suatu sel mengetahui ketika telah tumbuh cukup besar seperti yang seharusnya
lalu membagi dan menghasilkan sel-sel progeni? Bahkan E. Coli, yang paling dikenal dari
semua organisme seluler, kita masih tidak tahu mekanisme molekulernya di mana sel-sel
"mengukur" massa sel dan memulai pembelahan sel pada waktu yang tepat. Kita tahu bahwa
permulaan putaran replikasi kromosom sangat tepat dikontrol terlepas dari kondisi
pertumbuhan. Selain itu, banyak dari makromolekul yang terlibat dalam inisiasi replikasi
kromosom yang telah diidentifikasi dalam E.coli. Namun demikian, meskipun beberapa
model telah diajukan untuk menjelaskan bagaimana sel mempertahankan rasio yang tepat
dari asal aktif replikasi untuk massa sel, rincian mekanisme kontrol ini tepat dari pembelahan
sel tetap tidak diketahui.
Pada sel eukariotik, kontrol pembelahan sel lebih kompleks daripada prokariota karena tidak
hanya kromosom berduplikasi duplikasi dan sitokinesis harus diatur, tetapi, di samping itu,
komponen mitosis harus membentuk fungsi pada waktu yang tepat dalam siklus sel. Dalam
ragi Saccharomyces cerevisae, proses pembelahan sel sebagian telah yang membelah dengan
mengisolasi dan mempelajari mutan sensitif pada temperatur dalam berbagai tahap siklus sel.
Gen-gen mutan yang dinamakan cdc dapat mnyebabkan kerusakan pada siklus pembelahan
sel. Dengan menentukan tahap-tahap dalam siklus sel di mana berbagai cdc mutan yang
diblokir, ahli genetika mulai menentukan urutan peristiwa yang terjadi selama pertumbuhan
sel dan pembelahan. Jika produk gen cdc dapat diidentifikasi dan fungsi mereka ditentukan,
akhirnya ada kemungkinan untuk menentukan proses yang terjadi selama siklus sel dalam
molekul. Meskipun masih banyak yang harus dipelajari sebelum kita memahami kontrol
pembelahan sel pada tingkat molekular, beberapa komponen kunci dari sirkuit peraturan
penting telah diidentifikasi.

REGULASI SIKLUS SEL MITOSIS PADA EUKARIOTA


Sebagai suatu sel yang tumbuh, membran sel (dan dinding sel dalam sel tanaman) dan
sebagian besar komponen sitosol dalam ukuran dan/atau kuantitasnya. Ketika sel mencapai
massa kritis, melakukan pembelahan, menghasilkan dua sel anakan yang lebih kecil. Dalam
kondisi yang tepat, sel-sel progeni pada gilirannya akan tumbuh dan membelah. Seperti selsel ini dilanjutkan melalui siklus sel, dua proses utama harus dilakukan secara akurat dan
terkoordinasi. (1) Materi genetik harus digandakan (replikasi DNA semikonservatif). (2) Dua
salinan dari materi genetik harus selalu didistribusikan ke dua sel progeni.
Hasil studi siklus pembelahan sel (cdc) mutan dari Schizosaccharomyces pombe dan
Saccharomyces cerevisiae dan awal pembelahan embrio pada kodok Xenopus laevis
menunjukkan bahwa sel membuat komitmen untuk melanjutkan melalui tahap akhir dari
siklus sel. Poin pertama, disebut start, terjadi di dekat akhir fase G1. Pada awalnya, sel
menjadi melakukan inisiasi sintesis DNA dalam waktu singkat kemudian pada awal fase S

dari siklus sel. Poin kedua adalah melanjutkan melalui kondensasi kromosom dan peristiwa
pemisahan kromatid mitosis; ini terjadi pada awal fase M dari siklus sel. Bukti terbaru
mengindikasikan bahwa regulasi tertentu protein fungsional sebagai sinyal di kedua poin
diatas.
Faktor yang menyebabkan mitosis (MPF) pertama kali ditemukan pada Xenopus. Ketika
disuntikkan ke dalam oosit MPF Xenopus, itu simulasi oosit untuk memasuki fase M. MPF
mengandung setidaknya dua komponen penting: (1) protein yang disebut siklin yang
mengalami siklus sintesis dan akumulasi selama G1 dan G2 dan degragrasi selama fase M
(dan mungkin juga setelah itu dimulai) dan (2) awal dan M fase spesifik yang disebut protein
kinase pp34 (pp untuk phosphoprotein, sebuah protein yang mungkin memiliki kelompok
fosfat pada rantai samping asam amino tertentu, dan 34 untuk berat molekul 34.000), yang
merupakan produk dari gen 2 cdc dari S.pombe dan gen CDC28 dari S.cerevisiae. Bukti
terbaru mengindikasikan bahwa pp34 adalah terlibat dalam kedua peristiwa komitmen. Selain
itu, hasil menunjukkan bahwa fosforilasi/fosforilasi dari residu tirosin tunggal (Tyr 15-asam
amino 15 dari terminal NH2) secara langsung dapat mengatur baik inisiasi replikasi DNA dan
awal fase M ketika pp34 berinteraksi dengan siklin yang sesuai, satu kelas, M-siklin, terlibat
dalam M-fase dan kelas kedua, G1 siklin, terlibat dalam keputusan mulai pembelahan.
Meskipun komponen tambahan tidak diragukan lagi terlibat dalam mengatur siklus sel pada
eukariota, siklin dan protein kinase pp34 merupakan komponen kunci, dan protein homolog
telah diidentifikasi pada eukariota, termasuk manusia, katak, landak laut, dan bintang laut.

KOMUNIKASI INTERSELULAR PADA EUKARIOTA MULTISELULER


Setiap jaringan di dalam organ dan setiap organ dalam tubuh suatu organisme harus tumbuh
dengan ukuran yang tepat untuk itu spesies tertentu. Pertumbuhan tulang, otot, hati, pankreas,
dan sebagainya semua harus benar dikoordinasikan selama pertumbuhan dan perkembangan
pada tikus, kelinci, atau manusia. Pembelahan sel harus di bawah kontrol yang sangat tepat
dalam jaringan masing-masing dan harus mengikuti pada peraturan sinyal yang berbeda
dalam jaringan dan organ yang berbeda. Karena keterkaitan yang rumit yang ada antara
jaringan yang berbeda dari tanaman atau hewan multiselluler, komunikasi antar jaringan
harus memainkan peran sentral yang penting dalam pertumbuhan dan diferensiasi yang lebih
tinggi tumbuhan dan hewan.
Pembelahan sel, seperti semua proses biologis lainnya, berada di bawah kontrol genetik. Gen
tertentu harus mengatur proses pembelahan sel sebagai respons terhadap sinyal intrasel,
antarsel, dan lingkungan. Regulasi gen ini diragukan lagi tunduk pada mutasi, seperti semua
gen lainnya. Mutasi yang menghapuskan fungsi dari gen pengatur yang diharapkan mengatur
pembelahan sel secara abnormal, baik ketidakmampuan untuk membelah dengan
ketidakmampuan semua atau untuk berhenti membelah.
Studi terbaru menyebutkan bahwa gen virus yang disebut onkogen (dari bahasa Yunani,
onkos berarti "tumor"), yang dapat menyebabkan hilangnya kontrol normal pembelahan sel,
telah menyebabkan identifikasi homolog satu set gen yang disebut protoonkogen dalam

genom normal hewan, termasuk manusia. Protoonkogen seluler normal dapat dikonversi ke
dalam tumor-onkogen menyebabkan sel mengalami mutasi atau menjadi terkait melalui
proses rekombinasi. Pengamatan menunjukkan bahwa fungsi sel normal dari protoonkogen
melibatkan aspek-aspek tertentu dari kontrol pembelahan sel.

SEL KANKER: KEHILANGAN KONTROL PADA PEMBELAHAN SEL


Kanker adalah penyakit yang beragam, yang semuanya menunjukkan pertumbuhan sel yang
tidak terkendali dan pembelahan. Dalam jaringan nonsirkulasi, pertumbuhan sel yang tidak
terkendali seperti menghasilkan massa sel yang disebut tumor. Tumor atau kanker ganas
adalah sel lepas dan bermigrasi ke bagian lain dari tubuh, sehingga menimbulkan tumor
sekunder (proses yang disebut metastasis). Tumor bukan kanker atau jinak tidak
bermetastasis.
Kanker pada manusia bertanggung jawab untuk sejumlah besar penderitaan. Dengan
demikian, sejumlah besar uang dan usaha telah diarahkan untuk mempelajari penyakit ini.
Meskipun telah ada kemajuan besar dalam deteksi dan pengobatan kanker, ada kemajuan
sedikit untuk memahami dasar molekuler kanker. Namun, sekarang ada bukti yang luas bagi
keterlibatan lebih dari 40 onkogen yang berbeda dalam terjadinya berbagai jenis kanker pada
hewan.

VIRUS PENYEBAB TUMOR: ONCOGEN VIRAL


Kebanyakan informasi yang kita bicarakan adalah mengenai oncogen yang dipelajari dari
virus tumor atau retrovirus. Nama retrovirus diambil dari kenyataan bahwa virus tersebut
menyimpan informasi genetiknya pada sebuah genom RNA untai tunggal, dan kemudian
mengubahnya kedalam sebuah DNA untai ganda yang homolog yang terbentuk setelah
menginfeksi sel inang. Jadi, mereka menggunakan sebuah aliran ke belakang dari informasi
genetik. Biasanya, aliran informasi genetik dari DNA ke RNA selama transkripsi. Code
retrovirus untuk sebuah enzim khusus disebut reverse transcriptase (enzim transkripsi balik),
yang mengkatalis sintesis dari rangkaian DNA homolog menggunakan molekul-molekul
RNA sebagai template (cetakan).
Genom-genom dari DNA virus tumor seperti virus polyoma, SV40 (virus 40 simian), dan
adenovirus juga berisi oncogen yang mampu menginduksi pertumbuhan sel-sel hewan kultur
yang tak terkontrol. Bagaimanapun, oncogen dari DNA virus tersebut memiliki bukti yang
sulit untuk dipelajari dari pada retrovirus itu karena properti penginduksi tumor dari virus
DNA ini tidak mudah untuk dibedakan efek yang ditimbulkan oleh replikasi kromosomkromosom viral dan ekspresi dari gen-gen viral lainnya yang akhirnya berperan penting pada
kematian sel inang yang terinfeksi.

Daur Hidup Virus Rous Sarcoma


Retrovirus yang paling banyak diketahui adalah mengenai virus Rous sarcoma (Rous diambil
dari nama penemunya, dan sarcoma untuk tipe kanker yang diinduksi), yang menginduksi
kanker pada sel-sel ayam. Daur hidup dari virus Rous sarcoma digambarkan pada gambar
17.2. singkatnya, setelah virus Rous sarcoma menginfeksi sebuah sel, genom RNAnya
berreplikasi ke DNA yang dibentuk oleh enzim transkripsi balik, dan DNA viral diintegrasi
menjadi DNA kromosom sel inang. Dalam keadaan terintegrasi, replikasi dan transkripsi dari
mesin metabolisme sel inang, hanya menyerupai gen-gen normal dari sel inang.
Genom dari virus Rous sarcoma hanya berisi empat gen: gag, yang mana kode-kode untuk
protein kapsid virion; pol, mengkode enzim transkripsi balik; env, mengkode protein duriduri yang ada pada amplop atau sampul virial; dan src oncogen (derivat dari sarcoma), yang
mengkode sebuah protein kinase membran pembatas. Genom virial juga membawa
promoternya yang kuat, jadi produk empat gen virial disintesis dalam jumlah yang banyak.
Seluruh gen src bertanggung jawab untuk kemampuan virus Rous sarcoma untuk
menyababkan kanker, delesi dari satu gen ini menghasilkan sebuah virus yang menginfeksi
dan bereplikasi hanya menyerupai virus yang berisi src, tapi ada satu yang sama sekali
nononcogenik.

Keberagaman Onkogen Retroviral


Studi mengenai retrovirus lain dari beberapa spesies hewan yang berbeda (paling banyak
pada mencit, tikus, ayam, dan spesies tertentu dari monyet) segera untuk identifikasi dari
oncogen retroviral lain. Lebih dari 20 oncogen retroviral yang berbeda dideskripsikan pada
tabel 17.1, dan lebih banyak lagi kebenaran (fakta) yang ditemukan. Bagaimanapun, studi
yang baru ditunjukkan bahwa retrovirus berbeda menginduksi macam kanker yang serupa
sering membawa oncogen yang sama atau berkerabat dekat. Jadi, mungkin hanya ada sedikit
dari oncogen retroviral yang unik belum diketahui. Jumlahnya, mencakup oncogen dari virus
DNA dan dari sel asli, lebih dari 40 gen-gen nyata yang diidentifikasi sesuai dengan definisi
dari sebuah oncogen. Bagaimanapun, banyak informasi yang cocok untuk oncogen-oncogen
retroviral dan oncogen-oncogen yang berkaitan dengan sel asal.

Produk Onkogen Sebagai Regulator Pembelahan Sel


Oncogen dianggap sebagai penyebab pertumbuhan sel tak terkontrol yang mengakibatkan
tumor, sebuah kekuatan yang mengantisipasi bahwa produk dari gen-gen ini akan berreaksi
oleh stimulasi pembelahan sel dalam beberapa cara. Memang hal itu sekarang jelas bahwa
produk dari onkogen-onkogen tersebut memainkan berbagai peran pada regulasi pembelahan
sel dalam satu atau lebih macam sel. Sebagai contoh, produk onkogen v-sis dari virus
sarcoma simian berkaitan erat untuk sebuah hormon pertumbuhan polipeptida yang disebut
platelet-derived growth factor (PDGF). PDGF diproduksi oleh sel-sel platelet sesuai dengan
namanya; ia meningkatkan penyembuhan luka dengan menstimulasi pertumbuhan sel-sel
pada daerah yang terluka. Virus-virus sarcoma simian membawa gen v-sis yang
menyebabkan sarcoma-sarcoma ketika disuntikkan pada kera; mereka juga mentransformasi
pertumbuhan fibroblas dalam kultur untuk sebuah neoplastik atau wujud tumor.
Kemungkinan, transformasi selular ini ditemukan untuk wujud kanker oleh sebuah
mekanisme yang berhubungan untuk efek normal PDGF dalam sel-sel pada daerah yang
terluka.
Produk-produk encode onkogen lain yang mirip untuk faktor pertumbuhan dan reseptor
hormon. Onkogen erbB dan protein enkode fms berhubungan erat dengan reseptor-reseptor
untuk faktor pertumbuhan epidermis dan faktor pertumbuhan CSF-1. CSF-1 adalah sebuah
faktor pertumbuhan yang menstimulasi pertumbuhan dan diferensiasi dari makrofag.
Keduanya dari reseptor faktor pertumbuhan adalah protein transmembran dengan domain
jepitan faktor pertumbuhan pada bagian luar sel dan domain protein kinase pada bagian
dalam sel. Reseptor ini adalah komponen kunci dalam jalan sinyal transmembran. Akhirnya,
produk gen erbA analog dengan reseptor nuklear untuk hormon tiroid T3.
Karena protein reseptor transmembran tirosin kinase mampu mengirimkan sinyal mitogenik,
hal ini tidak mengejutkan bahwa perubahan struktur dan fungsi dari protein ini suatu saat
akan menjadi onkogenik. Jika mereka gagal dalam memakai dan mengirimkan sebuah sinyal
yang memerintahkan untuk membelah ketika dalam keadaan normal seharusnya tidak dapat
membelah, akibatnya akan menjadi membentuk tumor.
Grup terbesar dalam onkogen yang mengenkode protein kinase yang merupakan residu dari
fosforilasi tirosin. Beberapa analog dengan reseptor untuk faktor pertumbuhan epidermis dan
faktor pertumbuhan CSF-1., tapi berisi reseptor-reseptor untuk faktor mitogenik yang belum
teridentifikasi.
Protein-protein encode enkogen ras yang menjepit GTP dan menunjukkan aktivitas GTPase.
Mereka mungkin analog untuk protein yang disebut protein G yang memiliki aktivitas
GTPase dan memainkan sebuah peran dalam regulasi enzim adenylcyclase dan level dari
AMP di dalam sel. Fungsi dari produk gen ras adalah istimewa dan menarik karena
menyangkut fakta bahwa produk ras mutan melibatkan beberapa kenyataan dari jenis-jenis
kanker pada manusia.
Terakhir kali, onkogen-onkogen lain seperti jun, fos, erbA, dan faktor transkripsi nuklear
encode myc yang mengaktivasi ekspresi dari gen-gen spesifik. Nyatanya, beberapa dari gen-

gen yang aktif akan menunjukkan produk encode yang berfungsi sebagai regulator positif
dari pembelahan sel.
Jadi kesimpulannya, produk-produk onkogen adalah protein sederhana yang memainkan
peran utama dalam stimulasi pembelahan sel dalam satu atau banyak tipe sel. Pada beberapa
kasus, produk onkogen mungkin berubah atau protein mutan yang memicu pembelahan selsel yang pada normalnya tidak membelah dibawah kondisi hidup. Pada kasus lain, produk
enkogen menstimulasi pembelahan sel yang abnormal dengan cara overproduksi- dengan
mensintesis jumlah yang sangat banyak dari jumlah sel normal.

PROTOONKOGENES DAN ONKOGEN SELULER


Gen-gen dengan rangkaian DNA yang sangat mirip dengan onkogen retroviral dan yang
mengkode protein dengan properti yang mirip telah diidentifikasi dalam genom hewan
tingkat tinggi termasuk manusia oleh penggunaan dua pendekatan eksperimen nyata. (1)
Pendekatan pertama meliputi pencarian rangkaian DNA seluler akan hibridisasi silang
dengan onkogen virus hewan. (2) pendekatan kedua meliputi pencarian langsung gen
penyebab kanker dalam genom sel kanker oleh eksperimen transfeksi , eksperimen dimana di
dalam DNA sel-sel tumor terisolasi dan meluas ke kultur sel jaringan normal untuk melihat
jika itu akan mengubah banyak sel tersebut untuk menjadi keadaan kanker.

Homology dengan Onkogen Viral


Seperti yang disebutkan sebelumnya, onkogen src adalah pertama diidentifikasi dalam genom
Rous Sarcoma Viruses (RSV) diisolasi dari ayam. Ketika transcriptase balik digunakan untuk
mengubah onkogen src RSV menjadi bentuk cDNA (lihat gambar 13.3 untuk ilustrasi kerja
transcriptase balik) dan cDNA ini dilabel dengan 32P dan digunakan sebagai sebuah
penyelidikan di bagian Selatan menghapus eksperimen hibridisasi (Bab 13) dengan DNA
genomic dari ayam normal, cDNA src hibridisasi dengan fragmen restriksi spesifik DNA
genomic dalam tiap eksperimen. Ini tentu tidak memperhatikan asal DNA genomic ayam.
Selain itu, rangkaian DNA genomic yang mirip yang hibridisasi dengan penyelidikan cDNA
src viral telah diidentifikasi pada semua hewan vertebrata dan bahkan pada lalat buah
Drosophilla melanogaster.
Eksperimen yang demikian telah didemonstrasikan bahwa DNA genomic dari sel normal
(nonkanker) hewan tingkat tinggi mengandung rangkaian DNA yang hibridisasi dengan
rangkaian onkogen retroviral esensial. Dalam beberapa kasus, rangkaian-rangkaian homolog
dengan onkogen retroviral (contoh: ras) bahkan ditemukan pada eukariot rendah, seperti
Saccharomyces cerevisiae.
Pertama secara inisial dapat ditebak bahwa rangkaian DNA genomic tersebut yang hibridisai
dengan onkogen biasa muncul pada provirus terintegrasi. Bagaimanapun, ini dibuktikan
bukan untuk menjadi kasus. Malahan, ketika rangkaian tersebut diisolasi dari perpustakaan

genom dan tergambarkan, mereka ditemukan menjadi gen sel normal dengan struktur yang
membedakan mereka dari onkogen viral homolog. Gen sel normal ini dengan homologi pada
onkogen sekarang disebut protoonkogen. Dalam beberapa kasus, protoonkogen ini dapat
bermutasi menjadi bentuk yang mampu menginduksi onkogenesis- kemampuan untuk
mengubah bentuk sel menjadi neoplastik atau keadaan seperti kanker (lihat bagian di bawah
ini). Bentuknya kemudian, mereka disebut onkogen seluler (disingkat c-onc, contoh: c-src, csis, c-myc) untuk membedakan mereka dari rekan viral-nya. Ini berarti bahwa kita sekarang
menyebut viral oncogenes lebih tepatnya adalah v-oncs, sebagai contoh, v-src, v-sis, dan vmyc.
Menariknya, beberapa onkogen seluler yang sama diidentifikasi oleh cross-hybridization
(hibridisasi silang) untuk rangkaian onkogen viral juga telah teridentifikasi atas dasar
kemapuannya untuk mengubah bentuk sel yang tumbuh dalam kultur menjadi neoplasti atau
kondisi tumor dalam study langsung transfer DNA yang disebut eksperimen transfeksi.

Transfection Experiments (Eksperimen Transfeksi)


Deteksi onkogen seluler oleh eksperimen transfeksi berdasarkan kemampuan onkogen untuk
mengubah sel nonkanker (digambarkan dengan pembelahan sel tak terkontrol). Fenomena ini
disebut transformasi sel atau sederhananya transformasi. Seharusnya tidak dibingungkan
dengan proses rekombinasi pada bakteri yang disebut transformasi (didiskusikan dalam bab 5
dan 8), dua fenomena tersebut merupakan proses yang berbeda.
Sel normal (tidak berubah) yang tumbuh dalam kultur akan berhenti membelah ketika mereka
berhubungan dengan sel tetangga (sebuah fenomena yang disebut contact inhibition), mereka
akan membentuk sebuah selapis sel di permukaan botol kultur atau cawan petri dimana
mereka tumbuh. Sel-sel yang berubah bentuk tidak menunjukkan kontak inhibisi. Mereka
akan tetap membelah meskipun hubungan dengan tetangga dan akan membentuk tumpukantumpuka sel atau tumor di atas permukaan botol kultur.
Ketika DNA dari sel normal digunakan dalam ekperimen transfeksi, sangat lemah, tapi dapat
terdeteksi, tingkat transformasi sel teramati. Ketika DNA dari sel yang berubah bentuk
digunakan dalam lingkaran kedua eksperimen transfekdi, frekuensi yang lebih tinggi
transformasi kadang-kadang teramati. Itulah, frekuensi yang lebih tinggi dari perubahan
bentuk (transformasi) diamati dengan isolasi DNA dari klon sel yang berubah bentuk
tertentu, tetapi tidak menggunakan isolasi DNA dari klon sel yang berubah bentul lainnya. Ini
mengindikasikan bahwa perubahan genetic bertanggung jawab untuk perubahan brntuk
dalam kelompok klon sel pertama, tapi itu perubahan epigenetic (perubahan perlkembangan
ketidakbakaan) bertanggung jawab untuk perubahan bentuk dalam kelompok kedua sel klon.
Eksperimen transfeksi juga telah digunakan untuk mendemonstrasikan kehadiran onkogen
seluler dalam kultur sel diambil dari kejadian spontan bervariasi dan tumor hewan yang
diinduksi secara kimiawi. Sebagian besar onkogen seluler terdeteksi oleh eksperimen
transfeksi yang telah diisolasi menggunakan DNA rekombinan dan teknik cloning gen.

Ketika mereka mengisolasi onkogen seluler dibandingkan dengan onkogen retrovirus dengan
beragam prosedur (contoh: hibridisasi DNA, restriksi, analisis enzim, sekuen DNA), banyak
dari mereka ditemukan homolog pada 1 dari onkogen retrovirus. Contohnya, c-H-ras
onkogen diidentifikasi dengan eksperimen transfeksi dalam DNA dari sel karsinoma kandung
kemih manusia mematikan untuk menjadi homolog dengan v-H-ras onkogen virus sarcoma
Harvey.

Oncogen Seluler Mengandung Introns, Viral Homolog Mengandung Satu Exons


Pernyataan awal, ketika oncogen viral seperti src diklon oleh teknik DNA rekombinan dan
digunakan sebagai penyelidikan hibridisasi untuk mencari sequens homolog pada sel normal,
seperti sequens yang hampir selalu ditemukan. Sequens homolog ini terdapat pada kromosom
sel normal pada hewan normal yang tidak bergabung dengan oncogen viral, karena mereka
berbeda dari oncogen viral yang mengganggu sequens coding seperti pada kebanyakan gen
eukariotik lainnya. Itu adalah oncogen selular dan protooncogen yang mempunyai banyak
ekson yang dipisah oleh intron, sehingga oncogen viral adalah ekson tunggal. Contohnya
pada sel src protooncogen ayam mengandung 11 intron yang terbagi dalam 12 sequens
coding, sehingga gen RSV v-src merupakan gen tunggal yang tidak diganggu sequens coding.
Kedua kode gen v-src dan c-src untuk protein kinase yang menghasilkan residu posphorilate
tyrosin. lebih dari itu, dua protein kinase ini mempunyai ukuran dan struktur yang sama.
Kedua reaksi protein ini dengan antibody dipersiapakan sebagai antigen. Gabungan dari
sequens nukleotida pada ayam gen v-src dan c-src menjadi satu strain (strain SchimdRuppin) mengindikasikan bahwa dua gen dikode oleh protein tersebut. Protein c-src
mempunyai panjang 533 asam amino dan v-src mempunyai panjang 526 asam amino.
Perbedaan utama antara kedua protein ini terdapat pada terminal COOH dimana 12 asam
amino terakhir pada protein v-src dipindah oleh 19 asam amino complete yang berbeda pada
terminal protein c-src. Selanjutnya, mereka mempunyai 18 pasang nukleotida tunggal yang
berbeda antara sequens coding dari v- src dan c-src dan hasilnya terjadi perubahan 8 asam
amino pada produk protein. Perubahan 8 asam amino ini pada protein v-src dalam strain
Schimd- Ruppin tidak muncul keduanya tidak pada oncogenicyti dalam protein v-src sejak
mereka tidak ditemukan pada oncogen v-src biasa. Sehingga perbedaan utama kedua gen ini
terdapat pada 11 intron c-src, sedangkan pada v-src tidak ada. Butuh 100 kali lebih banyak
protein kinase v-src pes sel pada tumor ayam untuk menginduksi virus rous sarcoma daripada
protein kinase c-src pada sel ayam normal.

Konservasi Protooncogen Selama Evolusi


Satu argumen protooncogen yang penting dan produk yang mereka kode dalam pertumbuhan
sel normal atau pembelahan sel itu adalah protooncogen yang bertahan selama evolusi. Gen
c-src tidak hanya ditemukan pada ayam tetapi juga pada burung, mamalia (termasuk
manusia), ikan dan insekta seperti Drossophila melanogaster. Lebih dari itu, penjelasan yang

jelas gambaran konservasi protooncogen ini diobservasi untuk kebanyakan protooncogen


yang lain. Seluruh hewan vertebrata mempunyai protooncogen yang homolog sebagai dasar
seluruh daftar oncogen. Drossophila melanogaster mempunyai gen sel normal yang
menunjukkan homolog kuat dalam oncogen c-abl, c-erbB, c-fps, c-raf, c-ras, dan c-myb sel
vertebrata, dan juga homolog c-src. Dalam kenyataanya, genom Drossophila melanogaster
mempunyai dua gen yang homolog dengan src dan tiga gen yang homolog dengan ras, seperti
pada genom vertebrata. Dalam kasus protooncogen ras genom dari saccharomyces cerevisiae
ditemukan mempunyai dua sequens homolog sehingga jelas variasi protooncogen dilestarikan
selama evolusi berlangsung.
Ketika sequens protooncogen homolog dari spesies yang berbeda digabung, sequens ini
hampir selalu bisa beradaptasi, perbedaan ini kurang dari 15 % pada sequens pasangan
nukleotida. Dalam kasus hubungan jarak relatif yeast dan protooncogen ras vertebrata
memprediksi asam amino sequens (prediksi dari sequens nukleotida).

Protooncogene Products : Key Regulators Of Cell Division


Selama beberapa tahun yang lalu, sebuah kekayaan informasi, mengumpulkan hal-hal yang
berkaitan dengan struktur dan fungsi bermacam-macam protoonkogen. Hal itu sekarang
kelihatan jelas dimana hanya sifat yang mempersatukan gen ini sebagai sebuah kelompok
dimana mereka semua berperan dalam pengontrolan pembelahan sel. Ketika diklasifikasikan
berdasarkan fungsi, protoonkogen yang berbeda muncul secara tiba-tiba dalam 4 kelompok:
(1) yaitu yang mengkode faktor pertumbuhan (c-sis) atau reseptor dari faktor pertumbuhan
(c-fms dan c-erbB): (2)yang mengkode protein pengikatan GTP dengan aktivitas GTPase (cH-ras, c-K-ras, dan N-ras): (3)yang mengkode protein kinase, salah satu protein kinase
khusus tirosin (c-sbl, c-fes, c-jps, c-ros,c-src, dan c-yes) atau protein kinase khusus
serin/threonin (c-mil, c-mos, dan c-ref): dan (4) yang mengkode regulator transkripisional (cfos, c-fun, c-erbA, c-myc, dan mungkin c-myb dan c-ets).
Mungkin kita akan tahu kebanyakan fungsi dari produk protoonkogen adalah untuk faktor
pertumbuhan atau reseptor faktor pertumbuhan karena mereka dipelajari jauh sebelum kita
mengetahui adanya protoonkogen. Sebagai contoh, dengan menganggap bahwa reseptorreseptor faktor pertumbuhan dikode oleh c-erbB dan c-fms. Sruktur asli dari beberapa
reseptor faktor pertumbuhan yang mempunyai kegiatan intraseluler protein kinase khusus
tirosin ditunjukkan pada gambar 17.5. meskipun kita tidak tahu secara jelas bagaimana fungsi
protein ini, hal itu nampak jelas bahwa mereka dilibatkan pada transfer sinyal dari permukaan
sel ke sel inti. Mereka mengikat faktor pertumbuhan pada site pengikatan dan mengirimkan
sebuah sinyal, barangkali lewat sebuah peralihan alosterik, menuju site intaseluler protein
kinase. Demikian, pada gilirannya, harus mengaktifkan kinase dan menginduksi fosforilasi
kunci protein intraseluler. Pengaktifan site tirosin kinase mungkin terlibat dalam
autofosforilasi, karena reseptor protein kinase ini diperlihatkan untuk menjalani
autofosforilasi balik dari residu tirosin khusus dekat COOH akhir dari protein. Reseptor
faktor pertumbuhan epidermal juga diketahui untuk menjalankan fosforilasi oleh protein

kinase sel lain (seperti protein kinase C) dan untuk interaksi dengan protein faktor lainnya
mengatur aktivitas itu. Demikian, secuah gambar akurat tindakan dari kunci pengaturan
protein dalam sinyal transduksi harus menunggu hasil penelitian lebih lanjut. Ketika tersedia,
gambar ini tentu akan bergantung pada pengertian dari struktur dimensional dan fungsi dari
molekul reseptor ditambah semua makromolekul lain yang saling berinteraksi.
c-src protein dan produk beberapa protogen yang berkaitan juga mempunyai kegiatan protein
kinase khusus tirosin. Meskipun demikian, protein kinase ini bukanlah protein transmembran,
tetapi cukup diasosiasi dengan permukaan sitoplasma dari membran plasma. Barangkali,
protein kinase ini juga terlibat dalam tranduksi sinyal, tetapi kita tidak tahu apakah sinyalsinyal yang mereka respon atau bagaimana sinyal ini ditransmisikan. Sebagai sebuah model
kerja, hal itu kelihatan beralasan untuk mengasumsikan bahwa fosforilasi dari kunci protein
target intraseluler adalah cara yang paling mungkin dari aksi produk protoonkogen ini.
Jelasnya, mekanisme aksi dari c-ras produk gen dan produk protoonkogen yang berfungsi
sebagai aktivator transkripsi adalah jelas secara total dari produk protoonkogen baru
didiskusikan. Informasi yang tersedia tentang aksi dari c-ras, c-fos, dan c-gun produk gen
dibahas pada dua bagian selanjutnya pada bab ini.

pjun dan pfos sebagai Aktivator Transkripsi Gen


Produk dari dua protooncogenes, yaitu c-jun dan c-fos, baru-baru ini ditunjukkan identik
dengan protein yang sebelumnya telah dibuktikan komposisi kompleks nuklir yang
mengaktifkan transkripsi gen spesifik. Produk c-Jun sekarang dikenal sebagai faktor
transkripsi AP-1, yang pertama kali diidentifikasi sebagai faktor nuklir yang diperlukan untuk
transkripsi yang diinduksi oleh senyawa tumor tertentu. Hal itu telah ditunjukkan untuk
mengikat secara khusus elemen enhancer dalam genom virus simian 40 dan pada gen IIA
manusia. Pengikatan situs DNA untuk pjun memiliki urutan konsensus inti TGACTGA.
Bahkan lebih baru, produk dari c-fos protooncegenes telah ditunjukkan untuk membentuk
kompleks ringan dengan produk gen-c-Jun
Sebuah model untuk modus tindakan dari kompleks produk yang mengandung protein c-Jun
dan c-Fos adalah diketahui bahwa produk-produk ini biasanya ditunjukkan oleh
protooncegenes hanya sebagai c-Jun dan c-Fos. Trans-aktivasi transkripsi dari gen responder
oleh kompleks c-jun/c-fos kini telah ditunjukkan di beberapa laboratorium. Penelitian ini
diarahkan pada pengidentifikasian lebih dari gen yang diatur oleh kompleks c-jun/c-fos dan
menentukan faktor apa yang mengatur ekspresi c-Jun dan c-Fos tersebut.

Mutasi Asal ras Onkogen Selular


Onkogen kadang hadir dalam sel-sel kanker yang dapat diidentifikasi oleh kemampuan
mereka untuk mengubah sel tumbuh dalam situasinya ke keadaan neoplastik dengan cara
eksperimen transfeksi seperti yang dijelaskan dalam bagian sebelumnya dari bab ini. Genom

dari semua vertebrata mengandung tiga bagian yang berbeda, tetapi terkait erat dengan
protooncegenes ras. Keduanya yaitu, c-H-Ras dan c-K-ras, yang erat terkait dengan v-ras
onkogen dari harvey dan strain Kirsten. Ketiganya, ditunjukkan oleh N-ras, yang belum
memiliki gen homolog dalam setiap genom retroviralnya. Ketiga ras protooncegenes selular
dikenal untuk mengkodekan GTP-binding protein dengan aktivitas GTPase. Sayangnya,
fungsi dari protein ras masih belum diketahui dengan jelas.
.
Translokasi Breakpoints pada Lokus Protoonkogen
Selama bertahun-tahun, sitogenetik telah mendokumentasikan adanya korelasi antara
beberapa jenis kanker dan perubahan tertentu khususnya dalam struktur kromosom,
translokasi (kerusakan dan transfer sebagian kromosom untuk kromosom nonhomolog dan
penghapusan atau deficifiencies (yang kerusakan atau hilangnya bagian kromosom,
melibatkan kromosom spesifik, dan yang lebih penting, sering terjadi breakpoints di posisi
yang sama pada kromosom ini, yang berkali-kali diamati pada jenis tertentu dari sel kanker.
contoh paling terkenal dari hal ini adalah yang disebut "Philadelphia" kromosom, kromosom
altred 22 yang telah kehilangan segmen besar dari lengan panjang. kromosom abnormal ini
telah ditemukan dalam studi varios hingga 90% dari pasien yang menderita jenis kanker
tertentu yang disebut leukimia myelogenous kronis.

Insersional Aktivasi Protooncogenes


Ilmuwan telah diketahui lebih dari satu dekade bahwa virus tumor RNA terdiri dari dua jenis
distect: (1) virus mengubah akut seperti virus sarkoma Rous yang membawa onkogen seperti
v-src dan (2) virus transformasi lambat yang tidak membawa onkogen dan menginduksi
transformasi menjual ke daerah hanya setelah periode neoplastik laten diperpanjang (biasanya
beberapa bulan). Pertanyaan kuncinya adalah bagaimana retrovirus yang tidak membawa
onkogen dapat menginduksi transformasi neoplastik. Bukti ekstensif sekarang menunjukkan
bahwa virus mengubah lambat paling sering menginduksi kanker dengan mengintegrasikan
sebagai provirus berdekatan dengan protooncogenes ke daerah "diekspresikan" (gambar
17.10). mengulangi terminal panjang (LTRs) bentuk DNA provirus dari virus tumor RNA
(lihat Bab 9, Gambar 9.13) mengandung enbancerlpromoterelements sangat kuat, dan
integrasi proviruse ini dapat menyebabkan tingkat incresed transkripsi gen yang berdekatan.
Salah satu yang paling terkenal contoh aktivation retroviral dari protooncogenes seluler yang
normal involes limfoma sel B yang disebabkan oleh virus avian luekosis (ALV). Genom
ALV tidak mengandung onkogen. Namun, ALV adalah patogen serius ayam, melainkan
menghasilkan banyak jenis kanker pada ternak yang terinfeksi, dengan limfoma yang paling
umum. Analysia molekul DNA genomik dalam limfoma ini menunjukkan bahwa dalam
banyak kasus suatu provirus ALV telah terintegrasi berdekatan dengan protoonkogen c-myc
dan telah Actived transkripsi seperti yang c-myc tingkat transkripsi adalah 30 sampai 100 kali
lipat dibandingkan higber sel normal. Selain itu, transcrips yang ditampilkan mengandung

urutan ALV LTR pada ujung 5 ', menunjukkan bahwa transkripsi dimulai dari promotor LTR
provirus (ara 17.10). tesis hasil sangat menyarankan bahwa limfoma dihasilkan dari berlebih
dari c-myc yang disebabkan oleh integrasi LTRs provirus dengan mereka yang kuat /
penambah promotor berdekatan dengan c-mcy.
Banyak contoh-contoh serupa aktivasi protooncogenes oleh theinsertion provirus baik utuh
atau hanya LTRs provial kini telah dijelaskan. Contoh-contoh awal yang didefinisikan secara
rinci oleh analisis molekuler yang terlibat dalam protoogenes c-myc, c-MYB, dan c-MyBB.
Menariknya, activition dapat terjadi dengan integrasi provirus di kedua sisi intron
protoonkogen atau winthin dari protoonkogen tersebut. Suggedt ini hasil bahwa elemen
penambah hadir dalam LTRs provirus sering bertanggung jawab untuk aktivasi transkripsi
diamati..
Terlepas dari bagaimana onkogen diinduksi kanker, itu bagaimana tampak jelas bahwa
onkogen retrovirus telah berevolusi dari protooncogenes seluler normal. awalnya, ia berpikir
bahwa homolognya seluler onkogen virus mungkin peninggalan provirus retroviral
terintegrasi. Namun, ini jelas tidak terjadi. Perbandingan urutan nukleotida dari onkogen
virus yang homolog dengan protooncogenes selular telah menunjukkan bahwa gen ini
berbagi wilayah utama dari identitas urutan. Perbedaan utama adalah bahwa protooncogenes
selular mengandung intron, sedangkan onkogen virus ekson tunggal. Hal ini tidak konsisten
dengan ide protooncogenes thatcellular telah berevolusi dari v-onkogen pada provirus
terintegrasi. sebaliknya, sangat menyarankan bahwa v-onkogen berasal dari protooncogenes
selular leluhur. Perbedaan ini diharapkan jika v-onkogen berevolusi dari protooncogenes
seluler. Retroviral genom RNA, andthe urutan intron dari transkrip RNA protooncogenes
harus keluar disambung selama pemrosesan RNA. Semua yang perlu terjadi adalah bagi
salinan mRNA dari protooncogeneto akan diligasi ke genom RNA retrovirus dengan
mekanisme rekombinasi yang melindungi daerah LTR dari genom virus. Reverse
transcriptase virus maka akan mengkonversi mRNA-virus hibrida RNA menjadi DNA
homolog untuk integrasi ke dalam genom inang. Apa yang bisa menjadi nilai yang lebih
besar untuk virus daripada memiliki gen baru yang merangsang pertumbuhan meningkat dari
host, sementara genom terintegrasi pergi sepanjang untuk perjalanan?

Amplifikasi Protoonkogen di dalam Sel Kanker


Sebuah mekanisme yang dapat berperan penting untuk meningkatkan level dari produksi gen
khusus di dalam sel adalah untuk menambahkan jumlah salinan dari gen yang mengkode
produk itu. Terkadang, seperti sebuah peristiwa penambahan yang terjadi sebagai komponen
normal dari proses perkembangan seperti pada peristiwa penambahan gen-gen rRNA selama
oogenesis pada hewan. Pada peristiwa yang lain, penambahan dapat diinduksi untuk terjadi
melalui pemilihan untuk meningkatkan toleransi pada inhibitor dari sebuah enzim yang
esensial. Oleh karena itu, fakta-fakta ynag begitu luas saat ini mengindikasikan bahwa
protoonkogen yang spesifik sering ditambahkan pada tipe-tipe khusus dari kanker.

Contoh yang terbaik yang diketahui dari penyebab penambahan gen yang meliputi toleransi
dari pertumbuhan sel hewan pada kultur terhadap racun methotrexate. Methotrexate
menghambat enzim dehidrofolate reduktase yang merupakan sebuah enzim pengakatalisis
sebuah tahapan penting di dalam sintesis TMP. Mothotrexate terikat pada sisi aktif dari
dehidrofolate reduktase dan mencegahnya untuk berikatan dengan substrat yang normal. Jika
sebuah pemilihan untuk sel-sel dengan toleransi yang meningkatkan konsentrasi methotrexate
secara bertahap beberapa sel akan menjadi toleran melalui penambahan gen yang mengkode
dehidrofolate reduktase.Sel-sel yang toleran terhadap methotrexate mengandung banyak
salinan dari gen tersebut dan mensintesis lebih banyak dehidrofolate reduktase daripada selsel yang normal. Hasilnya, mereka dapat mentoleransi methotrexate pada level yang lebih
tinggi tanpa terbunuh. Beberapa molekul enzim akan mengikat methotrexate dan dihambat,
tetapi dengan beberapa enzim, molekul enzim yang cukup bebas akan tetap ada untuk
membiarkan sel tetap hidup dan tumbuh.
Salinan dari gen reduktase dihydrofolate dalam jalur sel metotreksat-tolerant yang hadir baik
(1) pada kromosom sangat kecil tambahan yang disebut "double minutes" atau DMS atau
sebagai tandem diulang dalam apa yang disebut " bomogeneously staining regions " atau
HSRs dari dinyatakan kromosom yang normal dalam genom. Double minutes adalah
kromosom cadangan yang mengandung gen tambahan dan berdekatan pada molekul siruler
extra kromosomal dari DNA . Mereka mengandung molekul siruler extra kromosomal dari
DNA yang dikemas dalam nukleosom dan benang kromatin seperti kromosom yang normal.
Kromosom ini kecil terlihat seperti dua titik kecil di kromosom yang menyebar (sehingga
namanya " double minutes "). Molekul-molekul DNA sirkular dalam kromosom DM
terutama dalam keadaan postreplication dengan dua lingkaran DNA masih melekat satu sama
lain, ini menjelaskan struktur bipartit mereka. Molekul-molekul DNA pada kromosom DM
berkisar pada ukuran 50- kilobase (kb) sampai beberapa ratus kb. Unit kromosom yang
mengalami proses amplifikasi sering disebut sebagai sebuah amplikon. Dalam semua kasus
yang dipelajari saat ini, ukuran amplikon telah lebih besar daripada gen yang mengkode
enzim target dari obat yang digunakan dalam proses seleksi. Unit amplikon yang sama yang
hadir dalam DMS sering hadir sebagai unit pengulangan tandem dalam wilayah HSR dari
kromosom yang mengandung gen tambahan.
Saat ini ada bukti cukup yang menunjukkan bahwa amplifikasi protooncogen sellular dapat
terlibat langsung dalam proses onkogenesis pada tipe kanker tertentu pada manusia. Dalam
beberapa kasus, protooncogen ada pada kromosom DM, dalam kasus yang lain,
protoonkogen diperkuat adalah bagian dari amplikon tandem dalam HSR dari suatu
kromosom. Dalam beberapa kasus, sel kanker mengandung DMS dan HSRs. Secara khusus,
c-myc diperkuat dengan frekuensi yang sangat tinggi dalam karsinoma sel kecil paru-paru
dan dengan frekuensi yang lebih rendah dalam beberapa jenis kanker lainnya. Dalam studi
awal, Alitalo dan koleganya menggunakan hibridisasi in situ dan autoradiografi untuk
menunjukkan adanya salinan multtiple c-myc dalam HSR pada kromosom X yang abnormal
pada sel ganas dari pasien dengan karsinoma usus besar. Sel dari pasien ini juga mengandung
kromosom DM. Dan ini mungkin membawa salinan DMS diperkuat c-myc juga. Namun,
sensitivitas autoradiografi itu tidak cukup untuk menetapkan dengan pasti bahwa kromosom

DM membawa salinan c-myc. Banyak penelitian lain telah menghasilkan hasil yang sama
dan menunjukkan amplifikasi c-myc dalam beberapa jenis sel kanker manusia, khususnya
karsinoma paru-paru. Selain itu, dua gen seluler yang terkait erat dengan c-myc, yaitu L-myc
dan N-myc, sering ditemukan diperkuat dalam karsinoma paru-paru dan neuroblastomas,
masing-masing. Akhirnya, c-ErbB sering hadir di negara diperkuat dengan karsinoma sel
skuamosa dan glioblastomas.
Efek dari amplifikasi hasil protooncogen selular dari kelebihan produksi produk
protooncogen. Amplifikasi peristiwa itu mungkin tidak terlibat dalam inisiasi onkogenesis,
tetapi dapat memberikan kontribusi pada langkah selanjutnya dalam jalur onkogenik. Namun,
kita harus tahu bahwa tidak ada bukti kuat menunjukkan bahwa amplifikasi protoonkogen
setiap memainkan peran penyebab dalam onkogenesis. Peristiwa amplifikasi bisa tidak lebih
dari efek sekunder dari langkah-langkah lain di jalur onkogenik. Bukti lebih lanjut akan
diperlukan sebelum peran diduga dari amplifikasi protoonkogen di onkogenesis dapat
dievaluasi. Namun demikian, amplifikasi berulang protooncogen tertentu dalam jenis tertentu
kanker menunjukkan bahwa korelasi ini mungkin lebih dari kebetulan dan tentu menjamin
studi lebih lanjut. Selain itu, mengingat peran sentral yang dikenal dari produk dari beberapa
protooncogens di sirkuit komunikasi, tampaknya mungkin bahwa produksi lebih dari produk
protoonkogen tertentu mungkin berkontribusi terhadap onkogenesis.

Origin of Viral Oncogenes (Asal Onkogen Virus)


Terlepas dari bagaimana onkogen termasuk kanker, sekarang tampak jelas bahwa onkogen
retroviral telah berevolusi dari protoonkogen seluler normal. Ada pendapat bahwa homolog
seluler onkogen virus mungkin peninggalan provirus retroviral terintegrasi. Namun, ini jelas
tidak terjadi. Perbandingan urutan nukleotida dari onkogen virus dan protoonkogen homolog
selular telah menunjukkan bahwa gen ini berbagi wilayah utama dari identitas urutan.
Perbedaan utama adalah bahwa protoonkogen selular mengandung intron, sedangkan
onkogen virus ekson tunggal. Hal ini tidak konsisten dengan ide bahwa protoonkogen seluler
telah berevolusi dari v-onkogen pada provirus terintegrasi. Sebaliknya, v-onkogen berasal
dari protoonkogen selular sebelumnya. Perbedaan ini diharapkan jika v-onkogen berevolusi
dari protooncogenes seluler. Retroviral genom RNA, dan urutan intron dari transkrip RNA
protoonkogen harus keluar disambung selama pemrosesan RNA. Salinan mRNA dari
protoonkogen akan diligasi ke genom RNA retrovirus oleh mekanisme rekombinasi yang
melindungi daerah LTR dari genom virus. Transkripsi balik virus akan mengkonversi
mRNA-virus hibrida RNA menjadi DNA homolog untuk integrasi ke dalam genom inang.
Dalam beberapa kasus, retrovirus yang menginfeksi spesies berbeda terkait telah memperoleh
salinan dari protoonkogen selular yang sama. Sebagai contoh, virus simbian sarkoma dari
monyet dan kucing virus P1 sarkoma kucing kedua membawa onkogen virus berasal dari
protoonkogen c-sis. Dalam kasus lain, virus terkait erat mengandung onkogen berasal dari
protooncogenes selular sama sekali tidak berhubungan.

Dengan membandingkan urutan nukleotida dari v-onkogen dan homolog c-protoonkogen,


situs dari kerusakan dan bergabung dalam peristiwa rekombinasi yang memunculkan vonkogen kadang-kadang bisa diidentifikasi. Dalam kasus lain, penyusunan ulang yang
ekstensif telah terjadi, sehingga mustahil untuk mengidentifikasi situs rekombinasi
melibatkan onkogen retrovirus. Dalam beberapa kasus, onkogen virus menyandi protein fusi
yang berisi bagian dari protein dan produk onkogen. Dalam kebanyakan kasus (virus sarkoma
Rous menjadi pengecualian yang dikenal terbaik), retroviral dari onkogen telah disertai oleh
hilangnya materi genetik virus yang diperlukan untuk replikasi. Seperti cacat virus dapat
mengintegrasikan sebagai provirus, tetapi hanya dapat menghasilkan progeni virus dengan
adanya virus "penolong" yang menyediakan fungsi yang hilang. Retrovirus ini cacat, analog
dengan partikel fag lambda pentransduksi cacat . Selain itu, kemampuan mereka untuk
mentransfer gen seluler dari satu sel (sel donor) ke sel lain (sel resipien) secara resmi setara
dengan transduksi pada bakteri.

CANCER AS THE END PRODUCT OF MULTISTEP PROCESS


(KANKER SEBAGAI PRODUK AKHIR DARI PROSES BERTAHAP)
Kanker adalah produk akhir dari proses bertingkat. Baris sel yang digunakan dalam
percobaan transfeksi mungkin sudah pada tahap pertengahan dalam jalur ini, mungkin hanya
untuk seleksi untuk kemampuan tumbuh dalam kondisi kultur sel. Transformasi onkogen
diinduksi diamati pada kultur sel tak diragukan lagi hanya pada bagian dari jalur yang lebih
kompleks.
Ada bukti bahwa onkogen memiliki efek transformasi neoplastik. Selain itu, onkogen yang
berbeda tampaknya memainkan jenis sel yang berbeda. Akhirnya, melihat kemungkinan
bahwa peristiwa molekuler yang berbeda yang terlibat dalam akuisisi capa proliferatif sel
ditingkatkan, dalam kemampuan tumor untuk menyerang jaringan, dan dalam kapasitas untuk
metastasis. Untuk sejauh mana dan dalam apa peran protoonkogen dan atau gen yang terlibat
dalam proses ini di kanker manusia tetap ditentukan. Terlepas dari keterlibatan mereka dalam
pembentukan tumo, protooncogen menginvestigasi yang sedang berlangsung dan yang akan
datang.Onkogen juga berperan untuk menghasilkan informasi penting tentang lingkaran
molekuler yang mengontrol proliferasi sel di eukariotik lebih tinggi seperti manusia.