Journal Reading

Gender Differences in Plasma Biomarker Levels

in a Cohort of COPD Patients: A Pilot Study
Juan P. de Torres, Ciro Casanova, Victor Pinto-Plata, Nerea Varo, Patricia Restituto,
Elizabeth Cordoba-Lanus, Rebeca Baz-Da vila, Armando Aguirre-Jaime, Bartolome R. Celli
PLoS ONE January 2011

Oleh:
dr. Nicholas B. Sianipar
Pembimbing:
Dr. dr. Susanthy Djajalaksana, Sp.P(K)

Pendahuluan
Prevalensi
COPD pada
wanita

Sesak lebih
berat

Skor kualitas
hidup lebih
rendah

BMI lebih
rendah

Massa lemak
lebih rendah

Kadar
biomarker
wanita COPD
berbeda dari
laki-laki COPD

Prevalensi
kecemasan
lebih tinggi

Prevalensi
depresi lebih
tinggi

Angka harapan hidupnya lebih tinggi

Kadar biomarker (CRP, IL-6,TNF, MMP-9, PARC,VEGF) dalam serum

Klinis
2

Progresifitasnya

Peny.
kardiovaskuler

Kanker paru

Pendahuluan

Untuk menguji hipotesa

tersebut
dilakukanlah
penelitian
pendahuluan
pada populasi perokok
tanpa COPD dan subjek
COPD
(setiap
grup
memiliki jumlah laki-laki &
perempuan yang sama
dengan usia serta fungsi
paru yang serupa) dengan
memeriksa biomarker:

Metode
Subjek perokok tanpa COPD & COPD (bagian dari the
BODE cohort observational study) yang berusia lebih dari
40 tahun diajak untuk berpartisipasi dalam penelitian.
COPD:
Riwayat merokok minimal 10 pak-tahun
Rasio FEV1/FVC < 0,7 yang diukur 20 menit setelah
administrasi 400ug of inhaled albuterol
Tanpa riwayat asma, bronkiektasis, TBC, HF St.C Fc.IIIV, bronkiolitis obliteratif, atau panbronkiolitis difus.
4

Metode
Semua subjek COPD secara klinis stabil (bebas dari
eksaserbasi setidaknya 8 minggu) dan mendapat terapi
medis standar sesuai konsensus ATS/ERS.
Perokok sehat:
Riwayat merokok minimal 10 pak-tahun
Rasio FEV1/FVC > 0,7 yang diukur 20 menit setelah
administrasi 400ug of inhaled albuterol
Tidak memiliki riwayat asma atau penyakit paru
lainnya.
5

Pengukuran Parameter Klinis

Wawancara pribadi oleh petugas terlatih untuk mendapatkan

informasi; usia, status merokok, pak-tahun, dan komorbiditas
dengan skala Charlson (0-37).

Charlson ME, et al., 1987

Pengukuran Parameter Klinis

Fungsi paru & kemampuan berjalan 6 menit /
the six Minute Walking Distance (6MWD)
dikerjakan sesuai panduan ATS.
Kapasitas Inspirasi / the Inspiratory Capacity
(IC) diukur.
Rasio IC/TLC didapat dari pengukuran volume
paru.
Indeks Massa Tubuh dalam kg/m2.
Analisa gas darah/BGA diambil saat istirahat.

Pengukuran Parameter Klinis

Dyspneu dinilai menggunakan the Modified

Medical Research Council Dyspnea Scale
(MMRC).

Celli et al., 2004

Pengukuran Parameter Klinis

Indeks BODE diukur.

Celli et al., 2004

Pengukuran Parameter Klinis

Subjek
COPD

138

10

76

Setiap subjek COPD

akan dipasangkan dengan
subjek COPD yang
FEV1 sama atau 2%.
Apabila > 1 subjek COPD
berpasangan dengan 1
subjek , maka akan
dipilih secara acak 1
subjek COPD saja.
Semua subjek penelitian
tidak tahu parameterparameter lain yang akan
diperiksakan.

Analisis Biokimia
Plasma seluruh subjek penelitian dikumpulkan
dalam tabung-tabung Vacutainer yang
disentrifugasi (2000xg), kemudian disimpan
pada suhu -80C sampai dilakukan analisis
laboratorium.
Kadar plasma IL-6, IL-8, IL-16, MCP-1, MMP-9,
PARC, dan VEGF diukur dengan ELISA (R&D
System, Minneapolis).
Variasi koefisien seluruh pemeriksaan < 10%.

11

Analisis Statistik
Pengukuran
kuantitatif
dengan
distribusi
parametrik & non-parametrik ditampilkan sebagai
mean SD atau median 25-75 persentil, dimana
variabel kategorikal ditampilkan dalam persentase.
Perbedaan
jenis
kelamin
dieksplorasi
menggunakan tes Student t, tes Man-Whitney U,
dan tes Chi square.
Untuk membandingkan perbedaan jenis kelamin
dari kadar marker plasma digunakan tes ANOVA
untuk disesuaikan dengan riwayat pak-tahunnya.

12

Analisis Statistik
Model regresi linear multipel menentukan
faktor-faktor yang mempengaruhi setiap kadar
marker.
Analisis statistik disesuaikan untuk pembanding
multipel.
Signifikansi: two-tailed nilai p0,05.
Kalkulasi dikerjakan dengan menggunakan SPSS
Inc version 15.0 (Chicago, IL, USA).

13

Hasil
(Karakteristik Klinis Perokok Tanpa COPD)

14

Parameter klinis yang

menunjukkan perbedaan
jenis kelamin hanya
riwayat merokok (lakilaki
lebih
tinggi
dibanding perempuan)

Hasil
(Karakteristik Klinis Pasien COPD Stabil)
44% GOLD st. I dan II
56% GOLD st. III dan IV

15

Parameter klinis yang

menunjukkan perbedaan
jenis kelamin IC/TLC,
DLCO, 6MWD, MMRC,
dan riwayat merokok.

Hasil
(Kadar Biomarker Plasma pada Perokok Sehat & Pasien
COPD, yang Disesuaikan dengan Riwayat Merokoknya)

16

Hasil
(Hubungan antara Marker-Marker Plasma, yang Menunjukkan
Perbedaan Jenis Kelamin, dengan Parameter Klinis)

17

Kadar IL-6, IL-16, dan

VEGF dalam plasma
memiliki
kekuatan
hubungan yang berbedabeda dengan variabel
klinis pada kedua jenis
kelamin.

Yule GU, Kendall MG, 1950

Diskusi
Perbedaan proporsi & distribusi jaringan lemak
serta kadar hormon seks antar jenis kelamin
Kadar sitokin inflamasi dalam plasma berbeda
antar jenis kelamin, baik pada individu sehat/sakit

Wanita dengan penyakit pernafasan menangani

respon inflamasi sehubungan dengan penyakitnya

Berkaitan dengan terjadinya kanker paru & COPD

18

Diskusi

3 temuan utama penelitian ini:

Tidak terdapat
perbedaan kadar
biomarker plasma pada
subjek laki-laki &
perempuan perokok
tanpa COPD dengan
karakteristik klinis yang
serupa.

19

Terdapat perbedaan Terdapat perbedaan

kadar beberapa
kekuatan asosiasi
biomarker plasma pada
antara biomarker
subjek laki-laki &
tertentu & variabel
perempuan COPD
klinis yang berhubungan
dengan derajat
dengan prognosis buruk
obstruksi aliran udara
pada subjek laki-laki &
yang serupa.
perempuan COPD.

Diskusi (Temuan 1)
Temuan ini penting & baru, bahwa tidak
terdapat perbedaan jenis kelamin pada
perokok yang mampu mengatasi cedera lokal
& respon sistemik akibat konsumsi tembakau
bila usia, BMI, status merokok, dan
komorbiditas dikendalikan.
Hal ini berbeda dengan hasil laporan-laporan
sebelumnya yang juga meneliti individu-individu
sehat, tetapi dengan karakteristik dasar yang
berbeda-beda.

20

Diskusi (IL-6)
Sitokin pro-inflamasi
Meningkat pada pasien COPD
Menstimulasi hepatosit untuk menghasilkan CRP
Efek sistemik (resistensi insulin, osteoporosis, degradasi otot, & depresi)
Secara signifikan lebih rendah pada wanita COPD

Signifikansi klinisnya sulit dipastikan

21

Diskusi (IL-16)
Kemokin yang mengatur perekrutan dan aktifitas
limfosit CD4
Berhubungan dengan proses remodeling pembuluh
darah pulmonal
Secara signifikan lebih tinggi pada wanita COPD
dibanding laki-laki COPD
Berhubungan positif dengan BMI dari wanita COPD

Relevansi temuan ini dengan klinis

masih belum jelas

22

Diskusi (VEGF)
Fungsi
Penelitian
sebelumnya

23

Pembentukan pembuluh darah baru

Berbanding terbalik dengan derajat obstruksi

saluran nafas

Penelitian ini

Berbanding terbalik dengan indeks BODE pada

kedua jenis kelamin

Penelitian ini

Berbanding lurus dengan marker hiperinflasi paru

(IC/TLC) dan emfisema (DLCO) pada laki-laki

Keterbatasan
Tidak menganalisa marker penting lain yang
berhubungan dengan COPD (CRP, TNF-alpha,
surfaktan protein D, atau fibronektin)
Tidak semua fenotipe penyakit COPD diwakili
oleh pasien COPD yang menjadi subjek
penelitian

Tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari

kadar marker plasma subjek perokok tanpa
COPD akibat jumlah sampel yang relatif kecil
24

Kesimpulan
Laki-laki & perempuan perokok tanpa COPD:
Tidak terdapat perbedaan kadar biomarker
plasma

Laki-laki & perempuan dengan COPD:

Terdapat perbedaan kadar beberapa
biomarker plasma (yang berimplikasi pada
emfisema)

Laki-laki & perempuan dengan COPD:

Perbedaan kadar biomarker plasma sesuai
dengan perbedaan manifestasi klinis
25

TERIMA KASIH

26

Pendahuluan

27

Spirometri

28