Memahami & Menjelaskan sintesis rantai globin pada thalassemia

Beberapa jenis hemoglobin yang dapat dijumpai sebagai berikut :

Pada orang dewasa :
HbA (96%) terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta (22)
HbA2 (2.5 % ) terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta

2.3 Etiologi thalassemia

Thalassemia disebabkan oleh delesi (hilangnya) satu gen penuh atau sebagian
dari gen (ini terdapat terutama pada thalassemia atau mutasi noktah pada gen (terutama
pada talasemia , kelainan itu menyebabkan menurunnya sintesis rantai polipeptida yang
menyusun globin. (Sunarto, 2000)
Penyebab anemia pada talasemia bersifat primer dan sekunder. Primer adalah
berkurangnya sintesis HbA dan eritropoesis yang tidak efektif disertai penghancuran selsel eritrosit intramedular. Sedangkan yang sekunder ialah karena defisiensi asam folat,
bertambahnya volume plasma intravaskular yang mengakibatkan hemodilusi dan
destruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa dan hati. Penelitian
biomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa
atau beta dari hemoglobin berkurang. (Mansjoer, 2009
Pada thalassemia terjadi pengurangan atau tidak ada sama sekali pruduksi rantai globin satu atau lebih
rantai globin. Penurunan secara bermakan kecepatam sintesis salah satu jenis rantai globin (rantai
atau ) menyebabkan sintesis rantai globin yang tidak seimbang. Bila pada keadaan normal rantai
globin yang disintesis seimbang antara rantai dan rantai , yakni berupa 22, maka pada thalassemia
o, idmana tidak disintesis sama sekali rantai , maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai
yang berlebihan (4). Sedangkan pada thalassemia o, dimana tidak disintesis sama sekali rantai ,
maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai yang berlebihan (4)
a. Patofisiologi thalassemia
Terdapat penurunan produksi rantai , terjadi produksi berlebihan rantai . Produksi rantai globin ,
dimana pasca kelahiran masih tetap diproduksi rantai 2 2 (HbF), tidak mencukupi untuk
mengkompenssasi defisiensi 22 (HbA). Hal ini menunjukkan bahwa produksi rantai globin dan
rantai globin tidak pernah mencukupi untuk mengikat rantai yang berlebihan. Rantai yang
berlebihan ini merupakan ciri khas pada pathogenesis thalassemia.
Rantai berlebihan, yang tidak dapat berikatan dengan rantai globin lainnya, akan berpresipitasi pada
precursor sel darah merah dalam sumsum tulang dan dalam sel progenitor dalam darah tepi. Presipitasi
ini akan menimbulkan gangguan pematangan precursor eritoid dan eritropoiesis yang tidak efektif(
infektif),sehingga umur eritrosit menjadi pendek. Akibatnya timbul anemia. Anemia ini lebih lanjut
lagi akan menjadi pendorong (drive) proliferasi eritroid yang terus menerus (intens) dalam sumsum
tulang yang infektif, sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal ini kemudian akan menyebabkan
deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolism. Anemia kemudian akan
ditimbulkan lahi (exacerbated) danegan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung
(shunting) darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga oleh adanya splenomegaly.pada
limpa yang membesar makin banyak sel darah merah abnormal yang terjebak, untuk kemudian akan
dihancurkan oleh system fagosit. Hyperplasia sumsum tulang jemudian akan meningkatkan absprbsi
dam muatan besi. Tranfusi yang diberikan secara teratur juga menambah muatan besi. Hal ini akan
menyebabkan penimbunan besi yang progresif di jaringan berbagai organ, yang akan diikuti kerusakan
organ dan diakhiri dengan kematian. Bila besi ini tidak segera dikeluarkan.
Patofisiologi thalassemia
Akibatnya/manifestasinya
Hal yang terjadi
Sintesis globin yang tidak seimbang
Mutasi primer terhadap produksi globin
Rantain globin yang berlebihan terhadap Anemia
metabolism
dan
ketahanan
hidup
(survival)eritrosit
Anemia, splenomegaly, hepatomegaly, dan
Eritrosit abnormal terhadap fungsi organ
kondisi hiperkoagulabilitas
Produksi eritropoietin dan ekspansi sumsum
Anemia terhadap fungsi organ
tulang,
deformitas
skeletal,
gangguan

Metabolism besi yang abnormal

Sel seleksi
Modifers genetic sekunder
Pengobatan
Riwayat evolusioner

metabolism, dan perubahan adaptif dungsi

kardiovaskular
Muatan besi berlebih , menyebabkan kerusakan
jaringan hati, endokrin, miokardium, kulit
Rentan terhadap infeksi spesifik
Penigkatan kadar HbF, heterogenitas populasi
sel darah merah
Variasi fenotip ; khususnya melalui respon HbF
Variasi metabolism bilirubin, besi dan tulang
Muatan besi berlebih, kelainan tulang, infeksi
yang ditularkan lewat darah, toksisitas obat
Variasi dari latar belakang genetic: respon
terhadap infeksi

Factor ekologi dan etnologi

b.

Patofisiologi thalassemia
Patofisiologi thalassemia umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalassemia
kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin
tunggal (-/ atau T/) tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalassemia 2a
homozigot (-/-) atau thalassemia 1a-heterozigot (/--0 memberi fenotip seperti
thalassemia carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin memberikan fenotip tingkat
penyakit berat menengah (moderat), yang diakatakan sebagai JbH disease. Sedangkan
thalassemia o homozigot (--/--) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb Bart;s
hydrops syndrome.
Kelainan dasar thalassemia sama dengan thalassemia , yakni ketidakseimbangan
sintesis rantai globin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis
thalassemia ini.
Pertama, karena rantai dimiliki oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa (tidak
seperti thalassemia ), maka thalassemia bermanifestasi pada masa fetus.
Kedua, sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai dan
yang dusebabkan oleh defek produksi rantai globin sangat berbeda
dibandingkan dengan akibat produksi berlebih rantai pada thalassemia . Bila
kelebihan rantai tersebut menyebabkan presipitasi oada precursor eritrosit,
maka thalassemia menimbulakan tetramer yang larut (soluble) yaakni 4, Hb
Barts dan 4

2.6 Manifestasi Klinis

Tanda dan gejala dari penyakit thalassemia disebabkan oleh kekurangan oksigen di dalam
aliran darah. Hal ini terjadi karena tubuh tidak cukup membuat sel-sel darah merah dan
hemoglobin. Keparahan gejala tergantung pada keparahan dari gangguan yang terjadi.
a. Tidak Gejala
Alpha Thalassemia silent carrier umumnya tidak memiliki tanda-tanda atau gejala. Hal
ini terjadi karena kekurangan protein globin alfa sangat kecil sehingga hemoglobin
dalam darah masih dapat bekerja normal.
b. Anemia ringan
Orang yang telah menderita thalassemia alfa atau beta dapat mengalami anemia
ringan. Namun, banyak orang dengan jenis talasemia tidak memiliki tanda-tanda atau
gejala yang spesifik. Anemia ringan dapat membuat penderita merasa lelah dan hal ini
sering disalahartikan menjadi anemia yang kekurangan zat besi.
c.

Anemia ringan sampai sedang dan tanda serta gejala lainnya

Orang dengan beta talasemia intermedia dapat mengalami

anemia ringan sampai

sedang. Mereka juga mungkin memiliki masalah kesehatan lainnya, seperti:

a)

Memperlambat

pertumbuhan

dan

pubertas. Anemia

dapat

memperlambat

pertumbuhan anak dan perkembangannya.

b) Masalah tulang, thalassemia dapat membuat sumsum tulang (materi spons dalam
tulang yang membuat sel-sel darah) tidak berkembang. Hal ini menyebabkan
tulang lebih luas daripada biasanya. Tulang juga dapat menjadi rapuh dan mudah
patah.
c)

Pembesaran limpa. Limpa adalah organ yang membantu tubuh melawan infeksi
dan menghapus materi yang tidak diinginkan. Ketika seseorang menderita
talasemia, limpa harus bekerja sangat keras. Akibatnya, limpa menjadi lebih besar
dari biasanya. Hal ini membuat penderita mengalami anemia parah. Jika limpa
menjadi terlalu besar maka limpa tersebut harus disingkirkan.

d.

Anemia berat dan tanda serta gejala lainnya

Orang dengan penyakit hemoglobin H atau thalassemia beta mayor (disebut juga
Cooley's anemia) akan mengalami talasemia berat. Tanda dan gejala-gejala muncul
dalam 2 tahun pertama kehidupannya. Mereka mungkin akan mengalami anemia parah
dan masalah kesehatan serius lainnya, seperti:
a)

Pucat dan penampilan lesu

b) Nafsu makan menurun

c)

Urin akan menjadi lebih pekat

d) Memperlambat pertumbuhan dan pubertas

e)

Kulit berwarna kekuningan

f)

Pembesaran limpa dan hati

g) Masalah tulang (terutama tulang di wajah)

e.
f.

g.

h.

i.

Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6bulan setelah kelahiran ketika seharusnya
terjadi pergantian dari produksi rantai ke rantai
Pembesaran hati dan Limpa terjadi akibat destruksi eritrosit yang berlebihan ,
hemopoeisis extramedula, dan lebih lanjut akibat penimbunan besi. Limpa yang besar ,
meningkatkan kebutuhan darah dengan meningkatkan volume plasma dan
meningkatkan destruksi eritrosit dan cadangan eritrosit
Pelebaran tulang yang hebat menyebabkan fasies thalasemia dan penipisan korteks di
banyak tulang, dengan suatu kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolan
tengkorak dengan suatu gambaran rambut berdiri pada rontegen
Usia pasien dapat di perpanjang dengan pemberian transfuse darah tetapi penimbunan
besi yang disebabkan oleh transfuse berulang tidak terhindarkan kecuali bila diberikan
terapi khelasi. Tiap 500 l darah transfuse mengandung sekitar 250 mg besi. Yang lebih
memperburuk, absorpsi besi dari makanan meningkat pada thalasemia , kemungkinan
akibat eritropoesisi yang inefektif. Besi erusak organ endokrin (dengan kegagalan
pertumbuhan, pubertas yang terlambat , atau tidak terjadi diabetes mellitus,
hipotiroidisme, hipoparatiroidise ) dan miokardium. Tanpa khalesi yang besi yang
intensif, kematian terjadi pada decade kedua atau ketiga, biasanya akibat gagal jantung
kohesif atau aritmia jantung.
Infeksi dapat terjadi karena berbagai alas an. Pada masa bayi tanpa transfuse yang
mencukupi, anak yang menderita anemia rentan terhadap infeksi bakteri ( infeksi
pneukokus, haemophilus dan meningokokus mungkin terjadi jika telah dilakukan
splenektomi dan tidak diberikan profilaksis penisilin).

j.

k.

Yersinia enterocolitica terutama di temuakan pada paasien kelebihan besi yang sedang
menjalani pengobatan desferioksamin. Transfuse virus elalui transfusi darah dapt
terjadi , penyakit hati pada thalaseia paling sering disebabkan hepatitis C, bias juga
hepatitis B kalau penyakit itu endemic, HIV
Osteoporosis dapat terjadi pada pasien yang mendapat transfuse baik biasanya terjadi
pada pasien diabetes.

(Sunarto, 2000)

2.7 diagnosis
1.1.1. Menjelaskan diagnosis thalassemia
1) Anamnesis
a. Anemia sejak masa bayi, biasanya tampak setelah umur 6 bulan.
Pertumbuhan kurang, perut buncit, aktifitas fisik kurang.
b. Dari anamaesis keluarga sering terungkap adanya anggota keluarga dengan
gambaran penyakit serupa.
2) Pemeriksaan Fisik
a. Anak tampak anemia (konjungtiva pucat), fragil dengan ekstrimitas kecilkecil, perut membuncit.
b. Facies mongoloid, hipertelorismus, rodent like appearance.
c. Splenomegali, mungkin juga hepatomegali.
3) Pemeriksaan Penunjang
a. Pemeriksaan Laboratorium
1) Darah tepi
Hb rendah dapat mencapai 2-3 gr %
Gambaran morfologi eritrosit: mikrositik hipokromik, sel target,
anisositosis berat dengan makrovaloositosis,
mikrosferosit,
polikromasi, basophilic stippling, benda Howell-jolly, poikilositosis
dan sel target. Gambaran ini lebih kurang khas.
Normoblas di daerah tepi terutama jenis asidofil (perhatikan
normoblas adalah sel darah merah yang masih berinti sehingga ikut
terhitung pada perhitungan lukosit dengan bilik hitung adalah AL
lebih tinggi dari pada sebenarnya).
Retikulosit meninggi
2) Susunan Tulang (tidak menentukan diagnosis)
Hiperplasi sistem eritropoesis dengan normoblas terbanyak dari jenis
asidofil.
Granula Fe (dengan pengecatan Prussian Blue) meningkat.
3) Pemeriksaan Khusus
HbF meninggi: 20-90% Hb total (alkali denaturasi).
Elektroforesis Hb untuk menunjukkan hemoglobinopati yang lain
maupun mengukur kadar HbF.
Pemeriksaan pedigree untuk memastikan diagnosis: kedua orang tua
pasien thalassemia mayor merupakan trait (carier) dengan HbA2
meninggi (> 3,5 dari Hb total).
4) Pemeriksaan Lain
Fragilitas eritrosit terhadap larutan NaCl menurun.
b. Pemeriksaan Molekuler
Terdapat ketidakseimbangan produksi rantai polipeptida globin (fenotif).
c. Pemeriksaan Rntgen

 Foto R tulang kepala menunjukkan gambaran hair on end kortex

menipis, diploe melebar dengan traberkula tegak lurus pada korteks.
Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang menunjukkan perluasan
sumsum tulang trabekula tampak jelas.

Riwayat penyakit
(ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)
Pemeriksaan fisik
(pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, pigmentasi
Laboratorium darah dan sediaan hapus
(hemoglobin, MCH,MCV, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah tepi/termasuk bagian inklusi dalam eritrosit
darah tepi atau sumsum tulang, dan presipitasi HbH
Elektrofosresis hemoglobin
(Adanya Hb abnormal, termasuk analisis pada pH 6-7 untuk HbH dan Hb Barts)
Penentuan HbA2 dan HbF
(untuk memastikan thalassemia beta

Distribusi HbF intraselular

analisis struktural Hb varian (misal

: Hb ; Lepore)

Sintesis rantai globin

2.8 diagnosis banding

menurun
anemia hipokrom
mikrositer

besi
serum
normal

Splenomegali
Icterus
Perubahan morfologik
eritrosit
Sel target
Resistensi osmotic
Besi serum
TIBC
Cadangan besi
Feritin serum
HbA2/HbF

TIBC
meningkat
Feritin menurun

besi sumsum
tulang negatif

Anemia defisiensi
besi

TIBC menurun
Feritin N / ^

besi sumsum
tulang positif

anemia akibat
penyakit kronil

Feritin
Normal

elektrofore
sis Hb

HbA2^
HbF^

Ring sideroblast dalam

sumsum tulang

Thalasemia
Anemia
sideroblastik

Thkosonalassemia
+
+
Tak sebanding dengan derajat anemi

Anemia Defisiensi Besi

Sebanding dengan derajat anemi

++
Meningkat
Meningkat
Menurun
Meningkat
Meningkat
Meningkat

+/N
Menurun
Meningkat
Kosong
Menurun
Normal

2.9 tatalaksana
Pengobatan thalassemia bergantung pada jenis dan tingkat keparahan dari gangguan.
Seseorang pembawa atau yang memiliki sifat alfa atau beta talasemia cenderung ringan atau
tanpa gejala dan hanya membutuhkan sedikit atau tanpa pengobatan. Terdapat 3 (standar)
perawatan umum untuk thalassemia tingkat menengah atau berat, yaitu transfusi darah,
terapi besi dan chelation, serta mmenggunakan suplemen asam folat. Selain itu, terdapat
perawatan lainnya adalah dengan transplantasi sum-sum tulang belakang, pendonoran darah
tali pusat, dan HLA (Human Leukocyte Antigens).
a. Transfusi darah
Transfusi darah yang teratur perlu dilakukan untuk mempertahankan hemoglobin diatas
10 g/dl setiap saat. Darah segar, yang telah di saring untuk memisahkan leukosit,
menghasilkan eritrosit dengan ketahanan yang terbaik dan reaksi paling sedikit. Pasien
harus diperiksa genotipnya pada permulaan program transfuse untuk mengantisipasi
bila timbul antibody eritrosit terhadap eritrosit yang di trnasfusikan
b. Suplemen asam folat
Asam folat diberikan secara teratur (missal 5 mg /hari ) jika asupan diet buruk
c. Terapi Khelesi
Terapi khalesi besi digunakan untuk mengatasi kelebihan besi. Sayangnya
desferioksamin dapt diberikan melalui kantung infus terpisah sebnyak 1-2 g untuk tiap
unit darah yang di transfusikan dan melalui infus subkutan 20-40 mg /kg dalam 8-12
jam, 5-7 hari seminggu. Hal ini dilakukan pada bayi setelah pemberian transfuse 10-15
unit darah . besi yang terkhelasi oleh dekferioksamin terutama di ekskresi dalam urine,
tetapi hingga sepertiganya juga di ekskresikan dalam tinja. Jika pasien patuh dengan
regimen khelasi besi yang intensif, harapan hidup penderita thalassemia mayor yang
mendapat transfuse darah yang teratur. Pada beberapa khasus, khelasi terus menerus
yang intensif dengan desferioksamin intravena dapat memperbaiki kerusakan jantung
yang sebabkan oleh penimbunan besi.
Walaupun demikian, pasien sering kali tidak patuh dan obat tersebut mahal. Lagi pula
desferioksamin memiliki efeksamping, khususnya pada anak yang kadar ferritin
serumnya relative rendah, berupa tuli nada tinggi, kerusakan retina, kelainan tulang,
dan reterdasi pertumbuhan.
Desferinpron adalah suatu khelator besi yang efektif secara oral ( 75 mg / kg / hari
)sekarang sudah diizinkan di eropa dan india, dan digunakan secara tersendiri mau pun
kombinasi dengan desferioksamin. Kedua obat ini mempunyai efek aditif atau bahakan
sinergis pada eksresi besi. Desferipron sendiri kuarng efektif bila dibandingkan negan
desferioksamin. Pada pasien biasanya lebih patuh dalam menjalani pengpbatan ini.
Efeksamping meliputi arthopati, agranulositoisis atau neutropenia berat , gangguan
gastrointestinal dan defisiensi seng.
Desferal , disarankan pada pasien anak kurang dari 3 tahun dapat dilakukan
pemantauan terhadap pertumbuhan dan perkembangan tulang. Dosisnya 20 40 mg/ kg
(anak anak) = 50-60 mg/kg (dewasa)
d. Vitamin c
Vitamin c ( 200 mg perhari ) meningkatkan ekresi besi di sebabkan oleh
desferioksamin.
e. Transplantasi Sumsum tulang
Transplantasi sumsun tulang alorgenik memberi prospek kesembuhan yang permanen. Tingkat
kesuksesannya (ketahanan hidup bebas thalassemia mayor jangka panjang) adalah lebih dari 80 % pada
pasien muda yang mendapat khelasi secara baik tanpa disertai adanya fibrosis hati ataupun
splenimegali. Saudara kandung dengan antigen leukosit manusia ( human leucocyte antigen, HLA)
yang sesuai (atau kadang kadang, anggota keluarga lainnya atau donor sesuai yang tak memiliki
hubungan) bertindak sebagai donor. Kegagalan utama adalah akibat kambuhnya thalsemia , kematian (
misalnya akibat infeksi ) atau penyakit graft versus host ( cangkok versus pejamu) kronik yang berat
2.11 prognosis
Prognosis dari thalassemia tergantung pada tingkat keparahan penyakit dan sejauh mana seorang
individu mengikuti pengobatan yang telah ditetapkan dengan tepat. Penderita beta-thalassemia mayor
(bentuk yang paling parah dari thalassemia), dapat hidup sampai usia lima puluhan dengan transfusi
darah, terapi khelasi besi, dan splenektomi. Tanpa terapi khelasi besi, bagaimanapun, hidup dibatasi
oleh tingkat kelebihan zat besi dalam hati, dengan kematian sering terjadi antara usia 20 dan 30.

Transplantasi sumsum tulang dengan sumsum dari donor yang cocok menawarkan tingkat 54% sampai
90% hidup untuk orang dewasa.
Hampir semua bayi lahir dengan alpha-thalassemia mayor akan meninggal akibat anemia. Ada,
Namun, sejumlah kecil yang dapat bertahan hidup setelah menerima prenatal (intrauterin) transfusi
darah. Prospek untuk pasien dengan HBH tergantung pada komplikasi dari transfusi darah,
splenomegali (pembesaran limpa), atau splenektomi (pengangkatan limpa) dan derajat anemia.
http://www.mdguidelines.com/thalassemia/prognosis
2.12 pencegahan Thalassemia
Penyakit ini diwariskan. Tes darah dan studi genetik keluarga akan menunjukkan jika Anda
carrier. Seorang konselor genetik dapat mendiskusikan risiko menularkan penyakit. Mereka
juga dapat memberikan informasi tentang pengujian
(http://www.thirdage.com/hc/c/thalassemia-prevention)
Para ahli medis telah sangat disarankan skrining wajib pasangan untuk mengidentifikasi
pembawa thalassemia diikuti dengan konseling genetik dan diagnosis prenatal sehingga dapat
mengurangi jumlah anak-anak yang lahir dengan penyakitnya.(
http://www.healthscout.com/ency/1/477/main.html