Anda di halaman 1dari 9

STABILITAS OBAT

I.

II.

Tujuan

Mampu menentukan tingkat reaksi penguraian zat aktif

Mampu memperkirakan masa kadaluarsa zat aktif

Prinsip
Berdasarkan penguraian sediaan farmasi yang dipengaruhi oleh kenaikan
suhu

III. Teori
Stabilitas obat adalah derajat degradasi suatu obat dipandang dari segi
kimia. Stabilitas obat dapat diketahui dari ada tidaknya penurunan kadar selama
penyimpanan. Tujuan pengujian stabilitas obat adalah untuk memberikan bukti
tentang mutu suatu obat atau suatu produk obat yang berubah seiring waktu di
bawah pengaruh faktor lingkungan seperti suhu, kelembapan, dan cahaya. Tujuan
pengujian tersebut untuk menetapkan suatu periode uji-ulang untuk bahan obat
tersebut atau masa edar untuk produk obat dan kondisi penyimpanan yang
direkomendasikan. Pedoman ICH membagi dunia menjadi zona iklim, yatu I-IV,
dan pengujian stabilitas untuk menetapkan masa edar suatu produk harus
dilakukan sesuai dengan kondisi iklim di tempat produk obat tersebut akan
dipasarkan. (Watson,. 2009)
Banyak obat yang cukup stabil, tapi gugus fungsi seperti ester dan cincin
laktam yang terdapat dibeberapa obat, rentan terhadap hidrolisis, dan gugus fungsi
seperti katekol dan fenol cukup mudah teroksidasi. Jenis-jenis penguraian yang
paling umum terjadi dalam obat murni dan pbat formulasi mengikuti kinetika orde
nol atau orde pertama. (Watson,. 2009)
Proses laju merupakan hal dasar yang perlu diperhatikan bagi setiap orang
yang berkaitan dengan bidang kefarmasian, mulai dari pengusaha obat sampai ke
pasien. Beberapa prinsip dan proses laju yang berkaitan dimasukkan dalam rantai
peristiwa ini : (Martin., 2008)

1. Kestabilan dan tak tercampurkan


Proses laju umumnya adalah sesuatu yang menyebabkan ketidakaktifan obat
melalui penguraian obat, atau melalui hilangnnya khasiat obat karena
perubahan fisik dan kimia yang kurang diinginkan dari obat tersebut.
2. Disolusi
Disini diperhatikan terutama kecepatan berubahnya obat dalam

bentuk

sediaan padat menjadi bentuk larutan molekular.


3. Proses absorpsi, distribusi, dan eliminasi
Beberapa proses ini berkaitan dengan laju absorpsi obat ke dalam tubuh, laju
ditribusi obat dalam tubuh dan laju pengeluaran obat setelah proses distribusi
dengan berbagai faktor, seperti metabolisme, penyimpanan dalam organ tubuh
lemak, dan melalui jalur-jalur pelepasan.
4. Kerja obat pada tingkat molecular
Obat dapat dibuat dalam bentuk yang tepat dengan menganggap timbulnya
respons dari obat merupakan suatu proses laju.
(Martin., 2008)

Laju Reaksi
Laju reaksi didefinisikan sebagai perubahan konsentrasi per satuan waktu.
Satuan yang umum adlah mol dm-3-1. Umumnya laju reaksi meningkat dengan
meningkatnya konsentrasi. Konstanta laju didefinisikan sebagi laju reaksi bila
konsentrasi dari masing-masing jenis adalah satu. Satuannya bergantung pada
orde reaksi. (Dogra,. 1990)
Molekularitas
Banyaknya molekul yang diambil bagian dalam suatu tahap dasar dikenal
sebagai molekularitas. Orde dan molekularitas dari suatu yahap dasar adalah
sama. Tetapi untuk reaksi kompleks ini mungkin tidak demikian, misalnya
molekularitas dari masing-masing reaksi dasar mempunyai molekularitas dua dan
juga merupakan suatu reaksi kompleks tetapi ordenya satu. (Dogra,. 1990)

Orde reaksi
Orde dari suatu reaksi menggambarkan bentuk matematika dimana hasil
percobaan dapat ditunjukan. Orde reaksi hanya dapat di hitung secara experimen
dan hanya dapata diramalkan jika suatu mekanisme reaksi diketahui ke seluruh
orde reaksi yang dapat ditentukan sebagai jumlah dari eksponen untuk masingmasing reaktan, sedangkan harga eksponen untuk masing-masing reaktan dikenal
sebagai orde reaksi untuk komponen itu. (Dogra,. 1990)
a. Reaksi orde nol
Reaksi-reaksi orde nol adalah reaksi-reaksi yang lajunya dapat ditulis
[ ]
b. Reaksi-reaksi orde I
Kinetika orde pertama pada penguraian obat telah banyak dipelajari jenis
penguraian ini merupakan jenis umum hidrolisis suatu obat didalam larutan.
Reaksi-reaksi tersebut adalah pseudo orde-pertama, karena konsentrasi air
biasanya terdapat dalam jumlah yang sangat banyak yang dianggap konstan
meskipun konsentrasi tersebut memang turut berperan dalam reaksi tersebut.
Pada kinetika orde pertama tetapan laju k memiliki unit jam-1 atau detik-1 dan
laju reaksi untuk suatu obat ditentukan dengan persamaan yaitu,
[ ]

[ ]

(Watson,. 2009)
c. Reaksi orde II
Dalam reaksi orde II, laju berbanding langsung dengan kuadrat konsentrasi
dari satu reaktan atau dengan hasil kali konsentrasi yang meningkat sampai
pangkat satu atau dua dari reaktan-reaktan tersebut.
d. Reaksi orde III
Dalam suatu reaksi orde III dapat dilihat tiga kasus berbeda.

Kasus I

Laju berbanding langsung dengan pangkat tiga konsentrasi dari suatu reaktan
[ ]

[ ]

Kasus II
Laju sebanding dengan kuadrat konsentrasi dari reaktan dan pangkat satu
dari konsentrasi reaktan kedua
[

] [

Kasus III
Laju sebanding dengan hasil kali konsentrasi dari ketiga reaktan
[

][

][

e. Reaksi orde semu


Pada reaksi ini, konsentrasi satu atau lebih dari satu reaktan jauh melebihi
konsentrasi reaktan lainnya atau salah satu reaktan bekerja sebagai katalis.
Karena konsentrasi dari jenis-jenis ini hampir tetap sama dan dapat dianggap
konstan, maka orde reaksi akan berkurang, misalnya hidrolisis dari ester-ester
yang dikatalisis oleh asam-asam, dan orde dari reaksi tersebut adalah satu jika
air dalam keadaan berlebih. (Dogra,. 1990)

Metode untuk menentukan konstanta laju dan orde reaksi


a. Metode diferensial
Dalam metode ini, data tidak dikumpulkan dalam bentuk konsentrasi terhadap
waktu, tetapi dinyatakan sebagai laju perubahan konsentrasi waktu terhadap
konsentrasi reaktan. Perhatikanlah persamaan laju umum yang melibatkan dua
reaktan. (Dogra,. 1990)
b. Metode integral
Metode ini merupakan suatu metode trial and error (empiris), yakni
perubahan konsentrasi dengan waktu yang diukur, dan harga k dihitung
dengan menggunakan persamaan terintegrasi yang berbeda untuk orde reaksi
yang berbeda. Orde reaksi akan diperoleh dari persamaan yang memberikan
harga k yang konsisten. Ini dapat dikerjakan secara analitis atau secara grafik.
(Dogra,. 1990)

c. Metode waktu paruh


Metode ini memerlukan penentuan waktu paruh sebagai suatu fungsi
konsentrasi. Jika waktu paruh tidak tergantung pada konsentrasi, orde reaksi
adalah satu. Jika tidak, kemiringan dari plot antara log t1/2 terhadap log [C]0
memberikan harga orde reaksi. (Dogra,. 1990)
d. Metode relaksasi
Metode ini digunakan untuk mengkaji reaksi-reaksi yang cepat. Dalam metode
ini, campuran reaktan diganggu sedikit-sedikit dari posisi kesetimbangan
dengan bantuan lompatan temperatur, lompatan tekanan, atau metode pulsa
elektrik. Sistem yang terganggu tersebut kembali ke kesetimbangan yang baru
atau ke kesetimbangan yang lama, dan umumnya mengikuti kinetika orde I.
(Dogra,. 1990)
e. Metode analisis gugenheim
Dalam persamaan-persamaan tertentu, perlu untuk membaca t=

sebelum

persamaan tersebut dapat dianalisis, sedangkan metode ini tidak melibatkan


pembacaan tersebut. Dasar untuk metode ini adalah perlunya pembacaan pada
selang waktu yang sama.
(Dogra,. 1990)

Efek temperatur pada konstanta laju


Umumnya konstanta laju meningkat dengan meningkatnya temperatur,
dan harganya kira-kira dua kali untuk tiap kenaikan 100. Hubungan kuantitatif
pertama antara k dan temperatur adalah kerena persamaan Arrhenius. (Dogra,.
1990)
Efek pelarut
Pengaruh pelarut terhadap laju penguraian obat merupakan suatu topik
terpenting untuk ahli farmasi. Walau efek-efek tersebut rumit dan generalisasi
tidak dapat dilaksanakan. Tampak reaksi nonelekrolit dihubungkan dengan
tekanan dalam relatif atau parameter kelarutan dari pelarut dan zat terlarut.
Pengaruh kekuatan ion dan konstanta dielekrik dari medium pada laju reaksi ionik

juga penting. Larutan biasanya bersifat tidak ideal dan persamaannya harus
dikoreksi dengan memasukkan koefesien aktivita. (Martin., 2008)
Pengaruh Konstanta Dielektrik
Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionik yang
diekstrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan
ionnya adalah nol, sering merupakan informasi yang diperlukan dalam
pengembangan pembuatan obat baru. Demikian akan menghasilkan garis lurus
dengan kemiringan positif untuk reaktan ion dengan muatan berlawanan, dan
kemiringan negatif untuk reaktan ion dengan muatan sama. Untuk antarion
dengan muatan yang berlawanan, kenaikan konstanta laju reaksi. Untuk ion-ion
dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya, kenaikan konstanta dielektrik
mengakibatkan kenaikan laju reaksi. Katalisis didefinisikan sebagai suatu zat yang
mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia. Jika katalis
menurunkan kecepatan suatu reaksi disebut sebagi katalis negatif. (Martin., 2008)
Waktu Paruh
Waktu paruh didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan bila separuh
konsentrasi dari suatu reaktan digunakan. Waktu paruh dapat ditentukan dengan
tepat hanya jika satu jenis reaktan terlibat, tetapi jika suatu reaksi berlangsung
antara jenis reaktan yang berbeda, waktu paruh harus ditentukan terhadap reaktan
tertentu saja. Untuk sistem satu komponen, waktu paruh dihubungkan dengan
konsentrasi awalnya oleh hubungan, kecuali n = 1. Sehingga,
Yakni waktu paruh tidak tergantung pada konsentrasi untuk reaksi orde I.
Jika reaksi tersebut adalah orde semu, waktu paruh selalu di tentukan terhadap
konsentrasi jenis-jenis yang ada dalam jumlah kecil. Dalam sistem lebih dari satu
reaktan, waktu paruh adalah waktu untuk separuh dari reaktan yang ada dalam
jumlah kecil. (Dogra,. 1990)
Penguraian dan Penstabilan Bahan Obat
Kebanyakan penguraian bahan farmmasi dapat digolongkan sebagai
hidrolisis atau oksidasi dan contoh-contoh dari kedua tipe penguraian ini akan

dibahas pada bagian berikutnya. Kebanyakan obat mengandung lebih dari satu
gugus fungsional, dan obat ini mungkin bisa terhidrolisis dan teroksidasi bersamasama. reaksi lain seperti isomerisasi, epimerisasi, dan fotolisis juga dapat
mempengeruhi kestabilan obat dalam berbagai produk cairan, padatan, dan
semisolid. (Martin., 2008)

Hidrolisis
Reaksi air dengan ester seperti etil asetat dan dengan amida seperti
prokainamida dikenal sebagai hidrolisis. Akan tetapi reaksi antara air dan ion-ion
garam dari asam lemah dan basa lemah juga disebut hidrolisis. reaksi hidrolisis
molekular berlangsung jauh lebih lambat daripada hidrolisis ionik (protolisis) dan
yang disebut pertama. (Martin., 2008)
Perlindungan terhadap hidrolisis
Obat dapat distabilkan terhadap hidrolisis dengan menyesuaikan pH
larutan pada suatu harga dimana senyawa tersebut secara eksperimen diketahui
menunjukan konstanta laju reaksi yang terendah. Jika reaksi tersebut dianggap
merupakan katalisis asam-basa umum, dapar yang digunakan untuk pH harus
berhati-hati.

Penguraian

hidrolisis

dapat

dicegah

lebih

lanjut

dengan

menghilangkan air. Obat ini dapat disimpan dalam bentuk kering dan digunakan
dalam bentuk kering atau disuspensikan sebagai bubuk yang tidak larut dalam
pembawa yang sesuai bila akan digunakan. (Martin., 2008)

Oksidasi
Reduksi merupakan penambahan elektron pada molekul dan oksidasi
merupakan pelepasan elektron dari molekul. Oksidasi dianggap dengan lepasnya
hidrogen (dehidrogenasi). Oksidasi sering mmelibatkan radikal bebas dan yang
diikuti reaksi-reaksi berantai dan dalam fase gas dapat mengakibatkan ledakan.
Radikal bebas adalah molekul/atom yang mengandung 1 atau lebih elektrontidak
berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH, dan molekul oksigen O-O. Radikal ini

cenderung untuk menarik elektron dari zat lain sehingga terjadi oksidasi. (Martin.,
2008)
Perlindungan oksidasi
Dapat distabilkan dengan menghindari oksigen, mendapar larutan pada pH
yang sesuai, menggunakan pelarut bebas logam, menambah inhibitor,
menghindari cahaya, menyimpan produk pada temperatur rendah dan meracun
sistem oksidasi-reduksi dengan potensial tertentu. (Martin., 2008)

Analisis Kestabilan Yang Dipercepat


Metode uji dipercepat untuk produk-produk farmasi yang didasarkan pada
prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukan oleh Garret dan Carper. Menurut teknik
ini nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang
dinaikkan di peroleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap
waktu.

digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada

kondisi penyimpanan biasa. (Martin., 2008)


Karena temperatur mmerupakan fungsi dari waktu t, suatu pengukuran
kestabilan, k. Memungkinkan untuk mengubah laju pemanasan selama proses atau
menggabungkan laju pemanasan terprogram dengan penelitian isotermal dan
menerima printout energi aktivitas dan kestabilan memperkirakan waktu yang
direncanakan dan pada berbagai temperatur. (Martin., 2008)
Meskipun metode kinetika tidak melibatkan penelitian yang terinci
mengenai mekanisme degradasi dalam memperkirakan kestabilan, tetapi
memberikan penerapan yang sesuai dengan prinsip-prinsip ilmiah, jika ingin
dikembangkan penelitian yang diperluas dalam penelitian. (Martin., 2008)
Energi aktivitas yang diketahui dan penelitian laju-tunggal pada
temperatur yang dinaikkan dapat digunakan untuk memperkirakan kestabilan dari
komponen tersebut pada temperatur biasa. (Martin., 2008)

IV. Alat dan Bahan

Alat:

Gelas ukur

Labu ukur

Vial

Pipet volume

Alat pemanas

Spektrofotometer UV/Vis

Bahan:

KMnO4

Aquadest