Journal Reading -Thalassemia1

Proses Klinis -Thalassemia

Thalassemia adalah penyakit anemia yang bersifat herediter, yang disebabkan
oleh kegagalan produksi hemoglobin. -thalassemia, yang disebabkan penurunan
produksi rantai -globin, mempengaruhi organ-organ tubuh lain, dan dapat
meningkatkan angka kesakitan dan kematian. Oleh karena itu, perawatan jangka
panjang dan persiapan biaya untuk terapi yang mencukupi sangat dibutuhkan.
Thalassemia yang merupakan salah satu kelainan genetic yang paling umum
di dunia, 4,83% dari populasi dunia memiliki variasi rantai globin, termasuk 1,67%
dari populasi yang heterozigot -thalassemia dan -thalassemia. Selain itu, 1,92%
populasi memiliki hemoglobin sabit, 0,95% memiliki hemoglobin E, dan 0,29%
memiliki hemoglobin C. Dengan demikian, angka kelahiran yang memiliki kelainan
globin, baik yang homozigot maupun heterozigot, termasuk -thalassemia dan thalassemia, kurang dari 2,4 tiap 100 kelahiran, dimana 1,96 memiliki anemia sel
sabit dan 0,44 memiliki thalassemia.

Patogenesis Molekuler dan Seluler

-thalassemia banyak disebabkan oleh lebih dari 200 macam mutasi dan
jarang karena delesi. Thalassemia sering ditemukan dalam klinis dalam bentuk
heterozigot, karena variasi lesi genetik pada kegagalan sintesis rantai globin.
Bagaimanapun, variabilitas genotip pada suatu lokus, sering tidak cukup menjelaskan
perbedaan fenotip tiap individu. Perbedaan fenotip dan genotip dapat terlihat pada
thalassemia intermedia dan thalassemia hemoglobin E. Bagaimanapun, faktor genetik
tidak cukup menjelaskan variabilitas yang ada, dan masih dapat terjadi perubahan
genetik lain.
Belakangan ini, sebuah protein penstabil -hemoglobin yang mengikat dan
menstabilkan rantai bebas telah teridentifikasi, sehingga menghalangi produksi
spesies oksigen reaktif dan mengurangi kerusakan oksidatif terhadap eritrosit. Protein

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia2

ini tampaknya dapat merubah gambaran klinis -thalassemia di model murine, tapi
pada penelitian manusia masih belum ditemukan cara untuk merubah thalassemia.
Hemolisis dan terganggunya pembentukan eritrosit menyebabkan anemia
pada penyakit thalassemia. Peran kedua proses patologis ini bervariasi dalam
berbagai tipe thalassemia. Gambar 2 mengilustrasikan rantai kompleks peristiwa yang
terjadi pada eritrosit, dan hasil dari percepatan pemecahan eritrosit di perifer.
Sumsum tulang pasien dengan thalassemia, berisi 5-6 kali jumlah prekursor
eritroid seperti halnya pada sumsum tulang sehat., dan dengan 15 kali jumlah
apoptosis sel pada tahap polikromatofilik dan orthochromic. Peningkatan apoptosis
sel, yang merupakan penyebab utama dari terganggunya pembentukan eritrosit,
disebabkan karena kelebihan deposisi rantai di dalam prekursor eritroid. Meskipun
mekanisme sebenarnya masih belum diketahui, jalur mediasi kematian reseptor
tampaknya terlibat dalam interaksi Fas-Fas Ligand. Dalam pembentukan eritrosit
normal, mekanisme apoptosis merupakan proses teratur yang terjadi secara normal
dan dibutuhkan untuk pematangan eritrosit. Peningkatan apoptosis berhubungan
dengan perningkatan paparan fosfatidilserin, yaitu tanda penting saat penghancuran
oleh makrofag, yang terjadi lebih cepat pada sumsum tulang pada pasien thalassemia.

Manifestasi klinis dan terapi suportif

Terapi Anemia dan transfusi darah
Terapi transfusi, yang bertujuan mempertahankan kadar hemoglobin minimal
9-10 g/dl, membantu pertumbuhan dan perkembangan tubuh, mengurangi gejala
klinis hepatosplenomegali yang terjadi karena pembentukan darah extramedular, dan
mengurangi deformitas tulang. Tabel 2 menyimpulkan keuntungan dalam terapi
transfusi.
Penyakit endokrin dan tulang
Keterlambatan pertumbuhan dan penyakit endokrin terutama hipogonad
umumnya terjadi pada pasien thalassemia. Karena manifestasi ini berasal dari anemia

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia3

kronik dan kelebihan besi, hal ini lebih sering terjadi pada pasien lanjut usia atau
pasien yang tidak dapat diterapi dengan terapi kelat. Hormon pengganti diindikasikan
untuk kekurangan hormon endokrin. Terapi hormon pertumbuhan memiliki
keberhasilan yang bervariasi. Hipogonad merusak kesuburan, namun dapat dikoreksi
dengan penggunaan terapi pengganti hormonal pada pasien pria. Sejumlah kecil
pasien wanita, termasuk pasien dengan thalassemia mayor atau thalassemia
intermedia, juga dapat hamil, baik secara spontan (jika mendapat terapi kelat yang
adekuat) atau dengan bantuan teknik reproduksi. Kehamilan umumnya aman jika
fungsi keseluruhan jantung baik.
Pada pasien lanjut usia penyakit tulang dapat disebabkan oleh osteopeni dan
osteoporosis, dan sering disertai dengan nyeri pergerakan dan patah tulang. Proses
patologis ini kompleks dan multifaktorial. Pembesaran sumsum tulang terjadi karena
terganggunya pembentukan eritrosit, disfungsi endokrin, dan komplikasi dari terapiterapi pada thalassemia. Efek terapi kelat yang terlalu banyak dapat menyebabkan
displasia tulang, akibat terinduksi deferoxamine yang dapat memperlambat
pertumbuhan pada masa anak-anak dan namun masih bersifat reversible.
Penatalaksanaan penyakit tulang dapat berupa pemantauan terhadap terapi kelat,
penyesuaian gaya hidup (peningkatan konsumsi kalsium dan aktivitas fisik dan
berhenti dari kebiasaan merokok), terapi hormonal, dan terapi vitamin D. Penghambat
osteoklas, seperit bifosfonat mempunyai potensi untuk mengurangi resorbsi tulang
dan dapat menjadi terapi yang bermakna, namun masih dibutuhkan penelitian lebih
jauh lagi sebelum penggunaan rutin obat ini direkomendasikan.
KELEBIHAN ZAT BESI - PATOGENESIS, PENGUKURAN, DAN TERAPI
Kelebihan

besi

menyebabkan

paling

banyak

angka

kematian

dan

kesakitannya, dihubungkan dengan thalassemia. Endapan besi terjadi dalam organ

viseral tubuh ( sebagian besar di jantung, hati, dan kelenjar endokrin ), menyebabkan
kerusakkan jaringan dan akhirnya terjadi disfungsi dan kegagalan organ. Kejadian
penyakit jantung yang disebabkan kelebihan besi masih menjadi penyebab utama

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia4

kematian. Transfusional besi yang berlebihan dan kelebihan penyerapan pencernaan

saling mendukung. Paradoksnya, kelebihan penyerapan besi pada pencernaan
bertahan meskipun peningkatan beban total besi tubuh besar.
Hepcidin, suatu peptida kecil yang bekerja menghambat penyerapan besi di
usus. Hepcidin secara normal akan meningkat ketika penyimpanan besi meningkat.
Tingkat hepcidin ditemukan tidak semestinya rendah pada pada pasien thalassemia
intermedia dan thalassemia major. Selain itu, serum dari pasien dengan thalasemia
terhambat hepcidin mRNA di baris sel HepG2, yang menunjukkan kehadiran faktor
humoral yang mengatur penurunan hepcidin. Pengamatan ini menyarankan bahwa
administrasi hepcidin atau agen yang meningkatkan hepcidin mungkin berguna untuk
terapi inhibisi penyerapan besi yang tidak pantas.
Mengetahui ukuran penyimpanan besi, sangatlah penting dalam mengevaluasi
dan mengatur terapi kelat. Feritin serum yang paling sering diukur,oleh karena
merupakan indikator dalam simpanan besi. Jumlah feritin dibawah 2500mg/mL
dihubungkan dengan peningkatan kelangsungan hidup dan bebas dari penyakit
jantung. Akantetapi, feritin serum ini akan meningkat dengan tinggi pada penyakit
hati. Biasanya dilakukan biopsi hati untuk memastikannya.
Perlu diperhatikan, besi hepatik dapat menandakan adanya deposit besi dalam
organ vital lainnya, misal jantung. Kerusakan berat jantung telah diamati pada
beberapa pasien dengan chelation adekuat, myocardial iron dan fungsi ventrikel kiri
tampaknya tidak dapat diprediksi dari konsentrasi besi hati, tingkat feritin, atau
keduanya. Oleh karena itu, non-invasif teknik untuk pengukuran tingkat besi jantung
sedang dikembangkan. MRI untuk pengukuran besi di jantung secara teknis
bermasalah. Namun, penerapan T2 gradient-echo sequencing lebih sensitif terhadap
endapan hemosiderin dan tampaknya berguna untuk pengukuran myocardial iron
dalam thalasemia, tapi ini memerlukan pendekatan validasi lebih lanjut dan studi
jangka panjang untuk menentukan manfaatnya dalam menilai efektivitas chelation
therapy.
Tingginya simpanan besi jaringan merupakan salah satu komponen dari efek
kerusakan akibat kelebihan zat besi. Bentuk besi yang paling toksik , ikatan besi non

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia5

transferrin, terbentuk ketika kapasitas pengikatan transferin telah melewati batas.

Ikatan besi non-transferin sangat beracun karena ia dapat mengkatalisis pembentukan
spesies oksigen reaktif melalui reaksi Fenton. Ikatan fraksi dari besi nontransferrin,
besi plasma labil, dapat diukur secara langsung dan dapat berfungsi sebagai tes klinis
guna untuk memantau besi-chelation therapy.
Besi-chelation
menggandakan

therapy

harapan

sebagian

hidup

besar

pasien

bertanggung

dengan

jawab

Thalasemia

untuk
Mayor.

Deferoxamine,merupakan agen kelat besi yang paling umum digunakan, tetapi

memiliki beberapa keterbatasan; kebutuhan pemberian parenteral (yang mana
menyakitkan dan mengurangi kepatuhan), efek samping, dan biaya (yang menjadi
penghalang di negara yang belum berkembang).
Banyak upaya yang telah diberikan dalam mengembangkan kelasi aktif oral
yang terbaru. Deferiprone, kelasi oral yang dianjurkan, yang mulanya dianggap
sebagai kelasi inadekuat, yang akan memperburuk fibrosis hepatic. Bagaimanapun,
kumpulan pengalaman dunia, menunjukkan bahwa obat tersebut aman dan efektif.
Penggunaan deferiprone jangka panjang tidak berkaitan dengan kerusakan hati. Efek
merugikan dari deferiprone meliputi artralgia, mual, gangguan GI, fluktuasi level
enzim liver, leukopeni, jarang agranulositosis dan defisiensie besi. Sebagian besar
dari efek-efek ini bisa dipantau dan dikontrol.
Deferiprone memiliki beberapa keuntungan dibanding deferoxamine, yaitu
bisa menembus membran sel dan logam beracun pada besi intraseluler. Pada studi
terdahulu, kadar hemoglobin meningkat dan kebutuhan transfusi menurun pada
beberapa pasien dengan hbE thalasemia yang diterapi dengan deferiprone selama
kira-kira 50 minggu. Yang paling penting, pembuktian baru-baru ini memberi kesan
bahwa deferiprone mungkin kebih effective dari deferoxamine dalam pemindahan
besi miokardial.
Dalam pendekatan baru yang disarankan untuk terapi kelasi yaitu pemberian
kombinasi efek dari deferiprone dan deferoxamine. Percobaan membuktikan bahwa
besi intraseluler yang terkelasi oleh defriprone ditransfer di plasma ke kelat yang
lebih kuat, deferoxamine, dikenal sebagai hipotesis antar jemput. Sebagai

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia6

konsekuensinya, lebih banyak besi diekskresikan menggunakan kombinasi terapi

daripada pemberian terpisah pada setiap obat. Lebih jauh lagi, keluhan pasien
membaik dengan penggunaan terapi kombinasi karena lebih sedikit injeksi yang
menyakitkan dari deferoxamine yang dibutuhkan.
Sebuah kelat besi oral sedang dalam perkembangan, defasirox IC 670 yang
efeknya secara terpisah menjanjikan., yang kurang lebih sama dengan deferoxamine.
Deferasirox diberikan satu kali sehari dan cenderung memiliki efek samping yang
bisa diterima. Efek beracun yang telah diamati, terutama berhubungan dengan
kehilagan zat besi dan gangguan GI sementara. Tidak ada kasus granulositosis yang
dilaporkan dalam beberapa fase 2 percobaan, meliputi ratusan pasien.
Dalam sebuah rangkuman, bukti dari pertumbuhan badan, memberi kesan
bahwa deferiprone merupakan sebuah alternatif yang bisa diterima oleh pasien yang
tidak dapat menerima deferoxamine. Kombinasi dari deferiprone dan deferoxamine
sepertinya sangat menjanjikan, tetapi membutuhkan verifikasi lebih jauh. Data
terdahulu pada deferasirox disarankan dan percobaan klinis jangka panjang masih
dibutuhkan. Akhirnya, teknologi noninfasif terbaik (termasuk tes foto dan darah),
untuk jumlah overload besi akan menyediakan informasi lebih nyata untuk menilai
efek terapi sekarang dan yang akan datang.

HIPERKOAGULASITAS
Fenomena tromboembolic, pada vena dan arteri, tidak normal ditemukan pada
pasien thalasemia, terutama pada pasien yang mengalami splenektomi dan transfusi
yang jarang. Ketidaknormalan pada faktor koagulasi dan inhibitornya, pernah
dilaporkan, berdasarkan pada apa yang dapat ditemukan dalam stadium
hiperkoagulasi kronis.
Keabnormalan membran eritrosit berpengaruh terhadap hiperkoagulabilitas.
Peroksidasi membran lipid meningkatkan respon permukaan anion fosfolipid,
misalnya fosfatidilserine. Pajanan terhadap fosfatifilserine pada eritrosit sangat
berhubungan dengan marker aktivasi platelet. Eritrosit yang terpajan fosfatidilserine

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia7

juga bisa berpengaruh langsung terhadap kerusakan vaskuler, yang ditemukan pada
thalasemia. Sebagai tambahan, eritrosit dan platelet dari pasien thalasemia
mengandung kadar oksigen reakif tinggi dan kadar glutation intraseluler lebih rendah
daripada eritrosit dan platelet orang normal, dan penemuan ini menandakan hasil
oksidatif dari pajanan terus menerus. Penelitian lebih lanjut diperlukan sebelum
rekomendasi pasti dibuat untuk antikoagulan profilaksis, terapi aniplatelet, dan bagi
pasien dengan thalasemia maupun yang beresiko (selama kehamilan atau masa post
operasi), atau pemakaian rutin pada beberapa pasien yang mengalami splenektomi.

Transplantasi Hematopoietic Stem Cell

Meskipun transplantasi hematopoietic stem cell adalah satu-satunya pengobatan
kuratif untuk thallasemia, tetapi terbatas oleh biaya yang mahal dan kelangkaan
kecocokan HLA. Beberapa tahun terakhir telah membawa kemajuan dalam regimen,
seleksi dan identifikasi donor serta pengembangan sumber alternative hematopoietic
stem cells.
Pasien resiko rendah (thallasemia derajat 1 atau derajat 2 menurut klasifikasi
Lucarelli, klasifikasi tersebut digunakan untuk menilai faktor resiko ,hasil dan
prognosis serta derajat hepatomegali, fibrosis portal pada biopsy hati dan efektivitas
terapi sebelum transplantasi) memiliki hasil yang baik setelah transplantasi sumsum
tulang. Namun pasien dengan resiko derajat 3 (dengan kerusakan hati yang luas dari
kelebihan zat besi) memiliki hasil yan g buruk dimasa lalu karena adanya penolakan.
Regimen

baru

(hydroxyurea,

azathioprine,

fludarobine,

busulfan

dan

cyclophosphamide) secara substansial meningkatkan hasil pengobatan pada pasien

derajat 3 dibawah 17 tahun. Tingkat harapan hidup pasien adalah 53% dan tingkat
penolakan 8%.
Karena sulitnya mengeradikasi sumsum tulang endogen thallasemic, maka
penting untuk mengelola regimen myeloablative untuk transplantasi. Regimen non
myeloablative jarang dipakai karena penelitian yang masih kurang dan keuntungan
pengobatan ini masih belum jelas.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia8

Peningkatan ketersediaan donor dalam transplantasi sumsum tulang dicapai

dengan kecocokan donor. Haplotyping yang diperpanjang telah dikembangkan untuk
donor yang kurang cocok dan memberikan hasil yang sama dengan donor yang
cocok. Namun transplantasi cord blood

sering tidak berhasil pada pengobatan

thallasemia karena banyaknya sel transplantasi yang harus diberikan untuk

mempertahankan hematopoiesis dan mencegah penolakan. Dalam sebuah study
menggunakan darah cord blood,7 dari 33 pasien anak-anak terjadi penolakan
pengcangkokan. Study lain melaporkan tingginya nonengrafftment dan penolakan
sekunder. Pada masa depan, transplantasi cord blood darah mungkin lebih berhasil
jika stem cell dapat diperluas secara ex vivo.
Kesimpulannya, transplantasi hematopoietic stem cell dengan menggunakan
donor yang cocok atau tidak cocok adalah alternatif yang memberikan hasil yang
sangat baik untuk pasien risiko rendah. Jika transplantasi berhasil, transfusi, dan
terapi khelat tidak lagi diperlukan. Terdapat risiko rendah pada komplikasi serius
(kematian, kegagalan graft atau penolakan dan penyakit graft versus host).
Selanjutnya,kegagalan pertumbuhan dan endocrinopathies, terutama disfungsi gonad,
masih dapat terjadi. semua faktor ini, dengan ketersediaan perawatan suportif adekuat
yang memadai di berbagai wilayah, harus dipertimbangkan ketika memutuskan
apakah akan melakukan transplantasi pada setiap pasien.

Therapy Experimental
Modifikasi molekuler dan sel
Proses sintesis hemoglobin janin seharusnya memperbaiki keparahan
thallasemia. Obat seperti 5-azacytidine, HU, dan derivatif berbagai butirat telah
digunakan untuk tujuan ini. HU telah menunjukkan manfaat besar dalam
subkelompok pasien dengan anemia sel sabit dan telah digunakan lebih sering pada
thalassemia. Pada beberapa pasien anak dengan thalasemia, kebutuhan transfusi
tersingkir setelah pengobatan dengan HU sekitar 20 bulan.Secara umum, hasil yang

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia9

didapatkan pada sebagian kecil pasien tidak konsisten, dan dengan demikian peran
terapi tetap hidroksiurea di thalassemia tidak pasti.
Satu penjelasan yang mungkin untuk efek lain dari HU pada anemia sel sabit
yang berhubungan dengan talasemia adalah bahwa banyak pasien dengan thalasemia
adalah bergantung pada transfusi. Transfusi berlebihan menekan endogenous
eritropoiesis terutama tipe sel yang responsive terhadap HU. Oleh karena itu,
meskipun hidroksiurea mempunyai keuntungan pada eritropoiesis, tetapi akan sulit
untuk mengkoreksi anemia yang berhubungan dengan thallasemia pada pengguna
HU. Selain itu factor predisposisi genetik, seperti polimorfisme Xmnl dan type
thalasemia, seperti hemoglobin E talasemia dapat menentukan respon untuk
pengobatan HU.
Erythropoietin rekombinan manusia ditunjukkan untuk memberikan manfaat
dengan meningkatkan "thalassemic eritropoiesis "tanpa menaikkan hemoglobin janin.
Efek yang tampak tergantung dosis terutama pada pasien dengan b-thalassemia
intermedia yang telah menjalani splenectomy. Baru-baru ini, long-acting alfa
darbepoetin digunakan untuk meningkatkan kadar hemoglobin secara substansial
pada pasien dengan hemoglobin E-b-thalassemia. Dua hambatan penting pada
penggunaan recombinant human Erythropoietin adalah biaya yang relatif tinggi dan
subcutaneous administration route, yang dibatasi penggunaannya di negara
berkembang. Klinis protokol dibutuhkan untuk menggambarkan peran recombinant
human erythropoietin (tunggal atau dalam kombinasi dengan obat tersebut) dalam
pengobatan -thalassemia.
Skrining senyawa baru untuk menambah produksi hemoglobin janin bisa
dilakukan teknik kultur sel dan berbagai hewan percobaan telah digunakan untuk
evaluasi potensial perangsang hemoglobin janin. Selain itu gangguan pertumbuhan
mengaktifkan gen janin spesifik.explorasi ini menyebabkan penemuan agen baru
farmakologis untuk pengobatan thallasemia.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia10

Potensi Peranan Antioksidan

Karna jenis oksigen reaktif memainkan peranan penting di dalam
patofisiologis thalassemia. Antioksidan bisa menjadi sebuah terapi yang efektif.pasien
dengan thalassemia memiliki tingkat plasma malonyldialdehide yang sangat tinggi,
sebuah hasil dari lipid peroksidasi.tingkat malonyldialdehid berhubungan secara
positif dengan serum Fe dan dengan ikatan transferin non Fe.kenaikan tingkat dari
jenis oksigen reaktif cenderung ke arah nilai perbaikan respon melalui terapi oral
dengan vitamin E, dengan memperlihatkan perbaikan dari pasien di dalam
keseimbangan oksidan-antioksidan plasma dan penurunan lipid peroksidase di dalam
eritrosit. Tumbuhan flavanoid (termasuk rutin dan curcumin) adalah sebuah
kelompok dari antioksidan lainnya yang memiliki potensi terapi thalasemia.
Komponen-komponen ini memiliki efek bemanfaat pada eritrosit yang telah dirusak
oleh proses oksidasi. Polifenol (komponen utama dari teh) berikatan pada serum besi
dan bisa juga melindungi eritrosit penderita thaassemia dari proses oksidasi.
Bagaimanapun, manfaat keberadaan mereka jelas terlihat, antioksida masih belum
ditunjukan untuk memperbaiki keadaan anemia dari pasien thalassemia.
Antioksidan

bisa

lebih

efektif

jika

digunakan

dengan

kombinasi-

contohnya,sebagai sebuah lipid antioksidan seperti vitamin E, digunakan bersama

dengan N-asetilsistein, yaitusebuah protein antioksidan yang meningkatkan pelepasan
dari eritrosit rusak yang telah teroksidasi.
Percobaan Terapi Molekular
Usaha-usaha awal Terapi gen diarahkan terhadap penyakit dari gen b-globin.
Strategi terapi ini melibatkan penyisipan secara normal dari fungsi gen globulin
atau globulin pada stem sel hematopoetic autolog pasien. Meskipun konsep relatif
mudah, tapi konsep tersebut telah diterapkan selama dua dekade untuk rintangan yang
tak dapat diatasi disuatu tempat namun telah baik dirangkum di tempat lain.
Masalah utama dengan jenis terapi gen telah dikaitkan dengan konstruksi
vektor. Unsur genetik dari vektor yang penting untuk pengaturan semestinya dari
penempatan gen telah ditetapkan. namun, gen terapi harus ditempatkan di dalam stem

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia11

sel hematopoetik dan harus diperlihatkan pada tingkat tinggi, selama 1 periode jangka
waktu, dengan cara tertentu di dalam sebuah eritroid.sebagai tambahan, vektor harus
aman dari rekombinasi atau mutagenesis. Oncoretroviral dan vektor adenoviral telah
ditemukan untuk menjadi tidak cocok untuk berbagai alasan.
Pengenalan terhadap vektor lentiviral merupakan kemajuan yang penting.
karena virus ini tidak memerlukan pembelahan sel untuk masuk ke dalam sel-sel
eukariotik dan dapat stabil menggenggam DNA yg lbh besar lalu menyisipkan tanpa
penyusunan ulang. Inaktivasi diri sendiri dari lentiviral vektor dibangun untuk
menangani masalah-masalah keamanan. Lebih jauh lagi unsur wilayah lokus kontrol
dapat membatalkan posisi efek yang mengurangi ekspresi gen terapi. Masalah
hilangnya transduced gene telah dilakukan pendekatan dengan penggunaan isolator,
dimana urutan DNA tersebut diperkirakan berfungsi sebagai elemen-elemen batas
yang melindungi terhadap penghancuran chromatin yang bergantung pada aktivitas
genetik. Vektor lentiviral yang membawa gen -globin dan insulator stably
memperbaiki -talasemia fenotipe dalam sel asal -thalassemia yang dipindahkan ke
tikus yang mengalami penurunan imun. Namun, sebuah laporan baru-baru ini
menunjukkan bahwa lentiviral konstruksi lebih terpadu disatupadukan di intragenic,
sering dalam gen yang mengatur hematopoiesis. selain dikaitkan dengan tingkat
ekspresi yang lebih rendah, intragenic integrasi menimbulkan keprihatinan baru
mengenai keselamatan vektor ini.
Gangguan kecil RNA adalah dasar strategi baru untuk menambah ekspresi globin yang telah tertransduksi. gangguan kecil RNA sesuai dengan transkrip BP1
(protein yang negatif mengatur b-globin ekspresi dengan daerah Hulu) meningkatkan
b-globin promotor aktivitas dalam sel-sel erythroid.
Lain pendekatan molekul yang baru menggunakan teknologi antisense yang
disebut untuk koreksi cacat molekul yang disebabkan oleh mutasi talasemia. Sintesis
hemoglobin a dipulihkan dan splicing alternatif diperbaiki dengan menggunakan
antisense oligonucleotides yang diblokir splicing di tempat sambungan mutan
alternatif. sehingga memaksa mesin splicing untuk memilih tempat sambungan
normal. Selain itu, lentiviral vektor yang membawa berubah U7 kecil nuklir RNA gen

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia12

encoding antisense RNA diperlihatkan untuk dikoreksi kagagalan sambungan yang

disebabkan oleh mutasi talasemia.
Jelas, jenis terapi ini tetap sangat eksperimental; dengan demikian, potensi
klinis mereka tetap tidak menentu. Namun demikian, metode ini mungkin pendekatan
molekuler yang berguna untuk pengembangan terapi baru thalassemias.

Kemajuan Diagnosis Prenatal

Teknologi Polymerase-chain-reactin (PCR) telah digunakan lebih dari 1
dekade untuk mendeteksi mutasi atau penghapusan pada sample Chorionic-villus,
pada trimester 1, tes DNA pada thalasemia. Namun, karena terminasi kehamilan tidak
dapat diterima bagi beberapa orang (bahkan ketika janin sudah terbentuk), metode ini
dikembangkan, dimulai pada awal tahun 1990-an, untuk melakukan tes diagnosis
pengujian sebelum implantasi. Diagnosis genetik pre implantasi meliputi fertilisasi in
vintro konversional, diikuti dengan penghapusan 1 atau 2 sel dari blastosoma pada
hari ke 3. PCR kemudian digunakan untuk mendeteksi mutasi thalasemia dalam selsel yang telah dihapus sehingga tidak terpengaruh blastosoma, memungkinkan dipilih
untuk implantasi. Diagnosis genetik pre implantasi memerlukan keahlian teknis
tingkat tinggi. Selain itu, fenomena allele dropout (kegagalan dalam memperkuat 1
dari 2 allele dalam sel-sel heterozygote) dapat menyebabkan kesalahan diagnostik.
Namun, teknologi ini telah berhasil dan perbaikan dalam hasil telah menyebabkan
penggunaannya di banyak negara.
Baru-baru ini diagnosis genetik pre implantasi telah ditambahkan dalam HLA
typing pada biopsi embrio, yang mana pemilihan embrio ini tidak terpengaruh oleh
thalasemia dan dapat juga berfungsi sebagai donor sel induk untuk seorang anak yang
sebelumnya terinfeksi walaupun dalam satu keluarga yang sama. Laporan baru-baru
ini telah mengkonfirmasi bahwa pendekatan ini layak. Namun keprihatinan etis yang
serius telah timbul. Meskipun dianggap etis, untuk tidak menanamkan embrio
terpengaruh dengan kelainan genetik yang serius, negara-negara tertentu melarang
untuk memilih embrio yang perannya ditunjuk sebagai calon donor sel induk.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia13

Diagnosis prenatal di masa depan dapat dilakukan noninvasif dengan

menggunakan sample darah ibu untuk mengisolasi baik sel janin atau DNA janin
untuk analisis. Teknik ini layak tapi belum sempurna. Selain itu, teknik menggunakan
DNA dalam plasma ibu untuk mengecualikan thalasemia pada janin hanya berlaku
untuk pasangan ayah dan ibu dengan mutasi yang berbeda.

Pengobatan di Negara Maju versus Negara Terbelakang

Di negara-negara maju dunia seperti Amerika Serikat dan Eropa diperkirakan
terdapat 10.000 pasien dengan thalasemia homozygote dan jumlah kasus baru telah
semakin menurun secara progresif karena metode pencegahan yang efektif.
Umumnya, perawatan medis dengan kualitas yang tinggi tersedia di negara-negara
tersebut, dengan harapan hidup lebih lama dan kualitas hidup relative baik. Negaranegara barat menekankan pada terapi kuratif., seperti transplantasi sumsum tulang
dan terapi gen, yang membutuhkan penyesuaian pasien terhadap cara pengobatan
terbaru dan fasilitas-fasilitas ilmiah yang canggih. Kebudayaan barat perlu
perkembangan untuk meningkatkan support pada pasien dengan talasemia dan
keluarganya. Hal tersebut akan mencegah masalah psikososial dari tindakan
ketidakpatuhan mereka.
Sebaliknya, pengobatan thalasemia sama sekali berbeda di negara-negara
kurang berkembang, dimana sebagian besar pasien dengan penyakit ini menetap.
Transfusi yang aman (dengan menggunakan filtrasi dan tes viral pada darah) dan
kelasi tidak seluruhnya tersedia. Akibatnya, banyak pasien dengan talasemia di
negara-negara terbelakang meninggal pada usia kanak-kanak atau remaja. Program
yang menyediakan perawatan yang dapat diterima meliputi tranfusi darah yang aman
dan terapi suportif seperti kelasi harus ditetapkan. Protokol pencegahan thalasemia
harus dikembangkan di negara-negara ini, dengan menggunakan pendidikan yang
lebih baik dan penyaringan dan peningkatan akses ke diagnosis prenatal. Tantangan
untuk masa depan adalah untuk memastikan bahwa orang-orang yang lahir dengan

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia14

thalasemia berat akan terus berkembang, sementara pencegahan yang efektif pada
akhirnya mengurangi jumlah dari pasien di seluruh dunia.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Kudus
Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011