Drug Stability

DEKOMPOSISI DAN STABILISASI BAHAN OBAT

DEKOMPOSISI:

HIDROLISIS :
Ampisilin: dekomposisi pada pH 8-10,stabilitas maksimum dalam
larutan dapar pada pH 4,85 dan dalam larutan nondapar pH 5,85
Kloramfenikol: laju degradasi lambat pada pH 2-7, stabilitas
maksimum pada pH 6.
Eritromisin: Paling stabil dalam dapar fosfat , kurang stabil dalam
dapar natrium asetat .
Triamsinolon asetinoida: stabil pada pH 3,4. Dalam dapar HCl
terurai menjadi triamsinolon dan aseton.
Vinkristin: paling stabil pada pH 3,5 dan 5,5 suhu 800 C.

OKSIDASI:
Asam askorbat: maksimum degradasi pH 4 minimum pH 5,6
dalam dapar sitrat-fosfat.
3

FOTODEGRADASI:
Furosemid: stabil dalam larutan alkalis, cepat terurai dalam
larutan asam. Irradiasi dengan sinar uv 365 nm dalam larutan
alkalis dan metanol terjadi fotooksidasi dan reduksi.
Nifedipin: sensitif pada sinar baik dalam larutan atau zat padat
Zat warna FD&C Blue No.2: fotosensivitasnya menyebabkan
warna pudar dan akhirnya tak berwarna.

LAJU (KECEPATAN) DAN ORDE REAKSI

A B+C

aA + bB + ..... Produk

d [ A]
laju =
dt
d [ B ] d [C ]
laju =
=
dt
dt

1 d [ A]
1 d [B ]
a
b
Laju = =
= k [ A] [B ] .......
a dt
b dt

Orde reaksi adalah penjumlahan eksponen (pangkat) a+b +..

Orde terhadap A adalah a, terhadap B adalah b, dst.
5

Satuan tetapan k pada orde reaksinya.

Orde nol

: d[A]/dt = k

k = mol l -1 s

Orde I

: d[A]/dt = k [A]

k = 1/waktu = s -1

Orde II

: d[A]/dt = k [A] 2 k = l mol

-1

-1

-1

Orde reaksi ke n mempunyai satuan: (konsentrasi)

(waktu)

1-n

-1

ORDE NOL

dA

= k0
dt
At

dA = k dt
0

A0

At A0 = k 0 t
At = A0 k 0 t
Waktu paro:

t1 / 2

Suspensi: Orde nol semu

1
A0
= 2
k0

k 0 = k1 [kelarutan]

Aspirin dalam larutan: orde I; pada pH 5, suhu 250 C:

k1 =0,013/jam, kelarutan aspirin kondisi tsb=85,2 g/l.
Berapa k0 ?

k0 = 0,013 x 85,2 = 1,108 gl-1jam-1

Jika suatu sedian suspensi aspirin yang mengandung
0,6 g/sendok teh (5 ml) pada kondisi diatas,
hitunglah kadarnya setelah 3 hari.

At = A0 k0t

A0 = 0,6 g / 5ml = 120 g / l

At = 120 (1,108 3 24) = 40,2 g / l

Akan dibuat sediaan cair aspirin, mengandung 325 mg/ 5ml.

Kelarutan aspirin pada 250 C adalah 0,33 g/100 ml. Sediaan cair
tersebut. menunjukkan pH= 6,0. Tetapan laju orde I bagi
degradasi aspirin dalam larutan ini adalah 4,5 10-6 s-1 .
Hitunglah tetapan laju orde nol. Tentukan waktu simpan bagi
sediaan, dengan menganggap produk tersebut. masih memenuhi
syarat sampai saat sediaan tersebut terurai menjadi tinggal 90%
konsentrasi asal (atau terurai 10%) pada 250 C.

k0 = k [aspirin dalam larutan]

k0 = 4,5 10 6 sek -1 (0,33 g/100 ml)

At = A0 k 0 t
t 90

A0 0,9 A0 0,1A0
=
=
k0
k0

k0 = 1,5 10 6 g/100 ml sek -1

(
0,10[A]0
0,10 )(6,5 g/100 ml )
6
t90 =
=
=
4
,
3

10
sek = 5,0 hari
6
-1
k0
1,5 10 g/100 ml sek

ORDE I

dc

= kc
dt
t
c
dc
c dt = k 0 dt
0
ln c ln c0 = k (t 0)
ln c = ln c0 kt
log c = log c0 kt / 2,303
2,303
c0
k=
log
t
c

0,693
t1/ 2 =
k

2,303
a
atau k =
log
(a x )
t
0,105
t90 =
k

ORDE II

A+BP

d [ A]
d [B ]
d [P ]
Laju reaksi =
=
= k [ A][B ] =
dt
dt
dt
Jika:

a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;

x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t,

maka:

b(a x )
2,303
log
ab
a(b x )
dx
x
1
2
Jika kedua reaktan konsentrasinya sama laju : = k (a x ) k =
dt
t a(a x )
d [ A]
1
1
2
= k [ A]

=
+ kt
atau :
[A] [A]0
dt

laju :

dx
= k (a x )(b x )
dt

kt =

12

PENENTUAN ORDE REAKSI

Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalam
persamaan:
Orde 0 : k =

C0 C
t

Orde I : k =

2,303
a
log
t
a-x

OrdeII : k =

2,303
b(a x )
log
(a b )t a(b x )

Metode Grafik

Orde0 : C = C0 kt

Orde I : log C = log C0

k
t
2,303

Orde II : log

b(a x ) k (a b )
=
t
a(b x )
2,303

Log C

Slop=-k/2,303
Slop=-k

log

b(a x )
a(b x )

slop =

k (a b )
2,303

t
13

Orde II

1
C

1
1
=
+ kt
C C0

Slop=k

Metode Waktu Paro

t1 / 2

1
a

n 1

Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda

(
a2 )
=
t1 / 2 (2 ) (a1 )n1
t1 / 2 (1)

n=

n 1

a2
=
a1

log(t1 / 2 (1) / t1 / 2 (2 ) )
log(a 2 / a1 )

n 1

log

t1 / 2 (1)
t1 / 2 (2 )

a2
= (n 1)log
a1

+1
14

REAKSI KOMPLEKS

kf

REAKSI BOLAK BALIK

kr

Laju dekomposisi reaktan :

d [ A]/ dt = k f [ A] k r [B] dan dengan A0 A = B integrasi

ln

(k

k f A0

+ k r )A k r A0

= (k f + k r )t

Pada kesetimbangan k f Aeq = k r Beq ; yang mana A0 Aeq = Beq

A0 Aeq
kr
maka Aeq =
A0 Bentuk integrasi : ln
= (k f + k r )t
k f + kr
A Aeq
atau log

A0 Aeq
A Aeq

(
k
=

+ kr )

2,303

Tetapan kesetimbangan : K = Beq / Aeq = (1 Aeq )/ Aeq = k f / k r

15

Dalam suatu larutan terjadi kesetimbangan

distribusi yang mengandung 32% A dan 68% B.
Kemiringan (gradien, slope) garis= 0,010 min-1.
Tentukan kr dan kf.
kf

Beq

68
K= =
= = 2,1
kr Aeq 32

(
k
Gradien=

+ kr )

2,1kr + kr
= 0,010
= 0,010
2,303
2,303
f

kr = 0,007 min-1

dan k f = 0,0147min1
16


REAKSI PARALEL

A
A

k1
P
X

k2

NB

This image cannot currently be display ed.

dP

= k1 P + k 2 P = kP
dt
P = P0 e kt
dA
= k1 P = k1 P0 e kt
dt

k1
A = P0 1 e kt
k

k2
N=
P0 1 e kt
k

)
17


REAKSI PARALEL

k1

X
k2

This image cannot currently be display ed.

-d[X]/dt =(k1+k2)[X]=kexp[X]
R=[A]/[B] = k1/k2 ; karena k1+k2=kexp maka kexp = k1 + k1/R;
sehingga

R
k1 = k exp
demikian pula k 2 = k exp / (R + 1)
R + 1
Pilokarpin mengalami hidrolisis dan epimerisasi yang simultan.
Tetapan Laju experimental =6,96X102 l mol-1h-1. hasil analisis
menunjukkan persen bentuk epimerisasi =20,62%. Hitung tetapan
laju hidrolisis, kH dan epimerisasi, kE.
R= 79,38/20,62= 3,85 kH = 6,96X102 (3,85/4,85) =
5,48X102 l mol-1 h-1.
kE =1,44X102 l mol-1h-1.

18


REAKSI BERDERET (SERI)

k1

k2

Laju peruraian A: -d[A]/dt = k1 [A] integrasi: [A] = [A0 ]e-k1t

Laju perubahan konsentrasi B: d[B]/dt = k1 [A] k2 [B]
= k1 [A0]e- k1t k2 [B]

k1 [ A0 ]
e k1t e k 2 t
[B] =
(k 1 + k 2 )

Untuk C : d[C]/dt = k2 [B]

Karena setiap saat [A0] = [A] +[B] +[C]; maka [C] = [A0] [A] [B]

1
k 1t
k 2t
[C ] = [ A0 ] 1 +
k2e
k1e

1
2
19

PENDEKATAN STATUS TUNAK (STEADY STATE)

Persamaan MichaelisMenten

E + S

k1

E.S

k2

k3

dP / dt = k 3 [E .S ]

d [E .S ] / dt = k1 [E ][S ] k 2 [E .S ] k 3 [E .S ] =

= k1 [E ][S ] (k 2 + k 3 )[E .S ]

Konsentras i [E .S ] konstan dan << dari S dan P d [E .S ] / dt = 0; maka

[E .S ]ss = k1 [E ][S ]
k 2 + k3

Total enzim : E 0 = E + E .S

[E .S ]ss =

k1 [S ][E 0 ]
SE 0
=
k 2 + k 3 + k1 S K m + S

K m = (k 2 + k 3 ) / k1 : Tetapan Michaelis - Menten

k 3 SE 0
dP / dt =
K m +20 S

LANGKAH PENENTU LAJU (RATE DETERMINING STEP)

A

k1
k2
k3

B+C

k4

D
Dipostulatkan:

Bss =

A+D P

k1 A
k 2 + k 3C

dan

Laju Pembentukan P :

Langkah 1 dan langkah 2

Langkah 3

Langkah 4
Jika B dan D <<, keadaan steady state:

Dss =

k1k 3 AC
k 4 (k 2 + k 3C )

dP
= k4 D
dt

Jika langkah 3, langkah lambat maka k2 >>k3C

Jika langkah 2, langkah lambat maka k3C >> k2

k k AC
dP
= 1 3
dt (k 2 + k3C )

dP k1k3 AC
=
= k o AC reaksi orde II
dt
k2

dP k1k 3 AC
=
= k1 A reaksi orde I
dt
k 3C
21

FAKTOR YANG BERPENGARUH

TERHADAP LAJU REAKSI
SUHU

k = Ae

Persamaan Arrhenius
Ea / RT

Ea 1
atau log k = log A
2,303 RT

A: faktor Arrhenius (faktor frekuensi); Ea: energi aktivasi.

Untuk dua suhu berbeda:

Pada T2:

log k 2 = log A

Ea 1
2,303 RT2

Pada T1: log k1 = log A Ea

1
2,303 RT1

Ea T2 T1
k2

log =
k1 2,303R T2T1

22

Tetapan laju, k1, suatu zat pada suhu 120o C (393o K) =

1,173 jam-1 atau 3,258 x 10-4 sek-1, sedangkan pada
suhu 1400 C (4130 K) tetapan laju,k2 = 4,860 jam-1.
Hitung energi aktivasi Ea kkal/mol dan faktor frekuensi A
dalam detik (sekon).

Ea T2 T1
k2

log =
k1 2,303R T2T1

log

Ea 1
log k1 = log A
2,303 RT1

Ea
(413 393) E = 23 kkal/mol
4,860
=
a
1,173 2,303 1,987 (413 393)

Pada suhu 120 0 C, pers. Arrhenius :

log(3,258 10 -4 sek -1 ) = log A

23000 kal
A = 2 10 9 detik
2,303 1,987 393

23

Teori Tumbukan Klasik (Classical Collision theory) Dari

Laju Reaksi
Hukum distribusi Boltzmann:

Ni
fi =
= e E i / RT
NT

fi: fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik; Ni: banyaknya mol
dengan energi tertentu Ei; NT: jumlah mol reaktan.
Teori tumbukan:

Laju = PZNi

= (PZe Ei / RT )N T dan bila laju = k (konsentrasi reaktan );

maka k = (PZ )e Ei / RT

A = PZ

dan Ea = Ei

P : faktor peluang, kecepatan tumbukan/waktu

Z : bilangan tumbukan perdetik per cc

24

Teori Status Transisi (Transition State Theory),

Teori Absolut
A+B

A.................B

Molekul
reaktan normal

P
Molekul
produk

Kompleks aktif

Laju = v [A.........B]*

(
A........ B )
=
( A )(B )

Bimolekul

( A........ B ) = K ( A )(B )

: Laju = k ( A )(B )

Laju = vK ( A )(B )

maka : k = vK

Termodinamika:

G = RT ln K
0

atau K = e

G* / RT

maka: k = ve

G0 / RT

danG0 = H 0 TS 0

S* / R

dan k = ve

)e

H* / RT
25

 PELARUT

V
A + B
log k = log k 0 +
2,303 RT

A , B , : parameter kelarutan masing - masing

reaktan A, reaktan B, dan kompleks teraktifkan
Jika tekanan internal atau polaritas produk sama dengan solven,
yakni * 0, dan tekanan internal reaktan tidak sama dengan
solven, yakni A dan B >0, : laju akan lebih cepat dalam
solven ini dibandingkan dengan laju dalam larutan ideal.
Sebaliknya jika polaritas reaktan =solven, yakni A dan B
0, sedangkan polaritas produk tidak sama dengan solven,
yaitu * > 0, maka (A + B ) - * akan bernilai negatif
sehingga laju dalam solven ini akan lambat.

26

27

 KEKUATAN ION

zA

+B
[ A.......B ]
zB

( z A z B )

Produk

Debye-Hckel (<0,01M)

k0 : tetapan laju dalam

log k = log k 0 + 1,02 z A z B

TETAPAN
DIELEKTRIK

larutan sangat encer sekali

ln k = ln k =

Nz A z B e 2 1

RTr

k = : tetapan laju dalam medium dengan tet apan dielektrik tak terhingga;
N : bilangan Avogadro; z A dan z B muatan dua ion; e : satuan muatan listrik;
r : jarak diantara ion dalam komplek aktif; : tetapan dielektrik.
Reaksi molekul dipol
dengan ion :

ln k = ln k =

2
Nz A e 2 1 1 1

2 RT rA r
28

KATALISIS
KatalisisAsambasa Spesifik

SH+
P

Suasana Asam

S + H
SH+ + R

dP
Laju pembentuka n produk :
= k SH + [R ]
dt
SH +
dP
+
+
+
[
]
[
]
K=

SH
=
K
S
H
maka
=
kK
S
H
R;
+
[S ] H
dt
dP
karena air >> maka :
= k1 [S ] H +
dt

]
[ ]

[ ]

[ ]

[ ]

[ ]

dP
Pada pH tertentu :
= k obs [S ] orde I k obs = k1 H +
dt
log k obs = log H + + log k1 log k obs = pH + log k1

[ ]

29

Suasana Basa

dP
= k 2 [S ] OH
dt

Pada pH tertentu :
k obs =

k2 K w
H+

[ ]

Secara
Umum:

S + OH- P

dP
= k obs [S ]
dt

k obs = k 2 OH

] sedang

[ ][

K w = H + OH

[ ] [

log k obs = pH + log k 2 pK w

[ ] [

dP
= (k0 + k1 H+ + k2 OH )[S]
dt

kobs = k0 + k1 H + + k2 OH

[ ]
[ ]
Sebaliknya pH tinggi k [OH ] besar teramati katalisis ion hidroksil spesifik
Jika konsentras i [H ] dan [OH ] kecil katalisis solven

Pada pH rendah suku k1 H + > k 0 atau k 2 OH teramati katalisis ion hidrogen

Jika pH sedikit asam (basa) katalisis solven dan ion hidrogen (hidroksil )
terjadi simultan
30

 Katalisis Asam Basa Umum

Katalisis oleh
komponen dapar

Umum : k = k 0 + k i c i
Jika reaksi hanya efek asam - basa spesifik :

[ ]

k = k 0 + k H H + + k OH OH

Suatu sampel glukosa terurai pada suhu 1400 C dalam larutan yang
mengandung 0,030 M HCl. Tetapan laju k = 0,0080 jam-1. Jika tetapan
laju spontan k0 = 0,0010, hitung koefisien katalitik kH. Katalisis yang
disebabkan oleh ion hidroksil dianggap tidak ada.

[ ]

k = k 0 + k H H + + kOH OH

0,0080 = 0,0010 + k H (0,030)

k H = 0,233 jam -1

31

ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT

1.
2.
3.
4.

Tentukan orde reaksi

Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.
Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki
Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai
dengan derajat penguraian (orde reaksi)

32

VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol

Kurang bermakna:
Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan
Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein
Salep, supositoria
33

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika

orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang
diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5 jam-1 pada suhu
kamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan
bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut
sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.
Hitung kadaluwarsa obat tsb.

c0
2,303
t=
log
k
c

2,303
94
t =
log
5
2,09 10
45

t = 3,5 10 jam 4 tahun

4

34

KINETIKA KONDISI PADATAN

Padatan
Murni

35

 Sediaan Padat
Kemungkinan terjadi antaraksi padat-padat.
Uji OTT : Bahan obat dicampur dengan berbagai eksipien dalam
keadaan 5% lembab dan kering. Masukan ke dalam vial pada
550 C. Sampel diuji dengan TLC.
Uji fotolisis pada tablet berwarna.
Reaksi zat padat:
Adisi: Jika dua padatan A dan B membentuk AB. Asam pikrat
dengan naftol membentuk senyawa pikrat.
Penggantian: Padatan A dengan BC membentuk solid AB dan
melepaskan solid C.
Jenis proses pada padatan termasuk: transisi polimorfik,
sublimasi, dehidrasi, dan dekomposisi termal.
36