Anda di halaman 1dari 42

CHAPTER 9_ ANTI-VIRAL CHEMOTHERAPY

Tugas Mata Kuliah Virologi


Disusun oleh:
Ricky Rinaldi

140410100018

Jaka Anugrah

140410100053

Erwin Faizal

140410100060

JURUSAN BIOLOGI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2014

TEACHING
OBJECTIVES
To elucidate the drugs
that are currently used as antiviral agents and to determine
why they are effective agents.
The mode to action of these
drugs will be discussed
SEE
Anti-HIV
chapter

ALSO
Chemotherapy

Molecular
Structure
pop-up boxes show chemical
and
three-dimensional
structures

Cellular targets for drugs


Figure 1
WEB RESOURCES
Classes

of

anti-HIV

drugs
NSAID

Figure
1a
AMD3100

Arildone Figure 2

Human
rhinovirus with WIN V1
(arrows) buried in a pocket in
the VP1 protein

Click
on image at left for a rotatable
version of this image. Requires
Chime plug-in. Get Chime
here
Figure 3
MOLECULAR
STRUCTURE
Arildone
Pleconaril

Amantadine (left) Rimanadine


(right)
Figure 4
WEB RESOURCES
Antiviral Drugs and the Flu
CDC
MOLECULAR
STRUCTURE
Amantadine
Rimantadine
Obat anti-bakteri seperti antibiotik penisilin telah terbukti sangat berhasil saat penisilin bertindak terhadap struktur bakteri, dinding sel,
yang tidak ada dalam sel eukariotik. Sebaliknya, kebanyakan agen anti-virus yang terbukti sedikit digunakan dalam proses terapi sejak virus
menggunakan reaksi metabolik sel inang dan demikian, untuk sebagian besar, agen anti-virus juga akan menjadi agen anti-sel. Oleh karena itu,
pendekatan alternatif merangsang respon kekebalan host menggunakan vaksin telah paling sering disetujui. Namun demikian, ada kegiatan
(yaitu enzim) virus akan dikodekan dan karena itu menawarkan potensi target virus-spesifik. Hal ini terjadi terutama dengan virus yang memiliki
genom yang besar dan untuk mengkode enzim replikasi virus itu sendiri. Meski begitu yang disayangkan banyak anti-viral yang ternyata hanya
efektif secara in vitro tidak efektif dalam in vivo.
Sebuah obat anti-viral yang sukses harus:
(I) mengganggu fungsi spesifik virus (baik karena fungsi yang unik untuk virus atau sama fungsi host lebih sedikit rentan terhadap obat) atau
(II) mengganggu fungsi seluler sehingga virus tidak bisa meniru. Untuk lebih spesifik, obat anti-virus hanya harus membunuh sel yang terinfeksi
virus. Hal ini dapat dilakukan dengan membatasi aktivasi obat untuk sel yang terinfeksi virus.
Sebuah obat yang ideal harus:

larut air
Stabil dalam aliran darah
Mudah diambil oleh sel
Sebuah obat yang ideal tidak boleh:
Toxic
Karsinogenik
Allergenic
mutagenik
teratogenik
Toksisitas obat anti-viral dapat diterima jika tidak ada alternatif lainnya misalnya dalam gejala rabies atau demam berdarah
Jelas, obat yang baik harus menunjukkan lebih banyak toksisitas virus dari pada sel inang. Kami mengukur selektivitas dengan indeks obat
terapeutik
Indeks terapeutik (TI): dosis minimal yang merupakan racun bagi sel
Dosis minimum yang merupakan racun bagi virus
Obat yang efektif memiliki sebuah T.I. dari 100-1000 atau lebih baik.

Seperti halnya dengan anti-bacterials, kita harus menemukan virus tumit Achilles. Ini bisa menjadi enzim unik untuk virus sehingga obat ini
tidak beracun untuk sel inang.

Berikut ini adalah daftar virus yang diketahui kode untuk enzim dihasilkan sendiri. Di antara enzim lain adalah: protease, enzim mRNA capping,
neuraminidases, ribonucleases, kinase dan enzim uncoating.
Virus

RNA/DNA polymerase

Other

Picorna

Reo

Toga

Orthomyxo

Paramyxo

Rhabdo

Arena

Corona

Bunya

Parvo

Adeno

Herpes

Irido

Pox

Hepatitis B

Yang pertama obat anti-virus berlisensi adalah idoxuridine (1963), sebuah analog pirimidin yang menghambat sintesis DNA virus. Hal ini masih
digunakan secara topikal untuk epitel keratitis herpes tetapi sebagian besar telah diganti oleh obat lain yang kurang toksik. Obat ini dianggap
racun karena tidak memiliki kekhususan, yaitu obat menghambat polimerisasi DNA Host serta dari virus juga.
Salah satu obat anti-viral yang lebih baik kita dapatkan dari tahun 1983: Acyclovir (acycloguanosine) yang merupakan analog purin. Obat ini
menghambat replikasi DNA herpes. Obat ini juga merupakan analog nukleosida tetapi berbeda dengan idoxuridine sangat spesifik dan tidak
menunjukkan efek samping yang sampai racun parah.

KEMUNGKINAN TAHAPAN SIKLUS HIDUP DALAM ANTI VIRAL YANG MENYERANG SAAT DILUNCURKAN
Siklus hidup virus terdiri dari beberapa tahapan seperti mengikat ke permukaan sel, replikasi, sintesis protein dll dan semua tahap ini mungkin
menjadi sasaran obat anti-viral. Di antara tahapan siklus hidup yang telah ditargetkan oleh agen terapi yang potensial adalah:
Penempelan virus ke permukaan sel, mungkin sebagai akibat dari persaingan dengan reseptor virus tertentu.

Serapan ke dalam vesikel intraseluler (endosomes)


Uncoating virus (hilangnya mantel protein, fusi membran lipid dengan endosome / lisosom). Catatan: kompartemen endosome / lisosom
bersifat asam dan penghambatan pengasaman kompartemen ini mungkin menjadi sasaran yang baik.
Integrasi DNA virus ke DNA kromosom dari sel inang (di mana hal ini terjadi).
Transkripsi genom RNA baru atau DNA (polymerase adalah target).
Transkripsi mRNA
Pengolahan mRNA (poli adenylation, metilasi, capping, splicing)
Translasi ke protein
Modifikasi Post-translasi protein (glikosilasi, fosforilasi, asilasi lemak, proteolisis). Beberapa di antaranya sangat penting untuk fungsional,
anakan virus infektif.
Pembentukan komponen menjadi beberapa virus
Kita akan melihat masing-masing tahap siklus hidup ini (gambar 1) di bagian berikut.
MENGIKAT DENGAN RESEPTOR ATAU SERAPAN KE DALAM INTRASELULER VESIKULA
Di sana, yang sampai saat ini, tidak ada obat yang baik yang menghentikan reseptor mengikat oleh virus apapun (tapi lihat influenza sialidase
inhibitor bawah). Namun, kemungkinan termasuk penggunaan peptida yang meniru reseptor seperti protein CD4 larut. Hal ini akan mengikat
gp120 HIV dan menghentikannya mengikat reseptor pada permukaan sel. Namun, ada masalah stabilitas. Protein larut dengan cepat dipecah dan
dibersihkan dari sirkulasi, yaitu konsentrasi berkhasiat tidak tercapai untuk jangka waktu digunakan. Upaya telah dilakukan untuk menstabilkan
protein tetapi sedikit keberhasilan telah dicapai. Ada upaya untuk pasangan larut CD4 racun untuk membunuh sel yang terinfeksi, sekali lagi
dengan sedikit keberhasilan. Dalam beberapa kasus, larut CD4 dapat membuat virus lebih menular dalam penelitian laboratorium. Tidak
diketahui mengapa hal ini terjadi tetapi penjelasan yang mungkin bahwa mengikat gp120 menyebabkan perubahan konformasi dalam keduanya

memberikan afinitas yang lebih tinggi untuk co-reseptor yang penting, bersama dengan antigen CD4, pada infeksi sel oleh HIV (lihat HIV,
bagian 7). Hal ini juga mungkin bahwa CD4 larut terikat gp120 mungkin mempromosikan fusi.
PRO 542 adalah bentuk tetrameric antigen CD4 larut genetik menyatu ke imunoglobulin untuk stabilitas yang ditambahkan. fusi Protein CD4imunoglobulin ini terdiri dari D1 dan D2 domain CD4 manusia dan daerah konstan rantai berat dan ringan dari IgG2 manusia. Ia memiliki
afinitas tinggi untuk gp120.
Untuk HIV menginfeksi sel, itu harus mengikat kedua untuk antigen CD4, co-reseptor, dan reseptor kemokin. Reseptor kemokin mengikat
kemokin dan ini dapat memblokir mengikat gp120 HIV. Derivatif satu kemokin seperti (RANTES) telah digunakan sebagai agen untuk
memblokir virus yang mengikat. Selain mengikat reseptor CCR5 kemokin, derivatif ini, seperti kemokin alami, down-mengatur co-reseptor oleh
endositosis, sehingga lebih sulit bagi virus untuk mengikat. Kemokin seperti RANTES pro-inflamasi dan kemotaktik untuk leukosit, tetapi sifat
ini dapat dikurangi dengan modifikasi kimia pada N-terminus. Derivatif kemokin tersebut antagonis yang sangat baik dari HIV mengikat dan
dapat melindungi monyet yang terkena HIV di vagina. Anti-co-reseptor antibodi monoklonal juga sedang dikembangkan untuk memblokir virus
mengikat. Pendekatan lain adalah dengan menggunakan peptida yang analog dengan urutan transmembran co-reseptor; ini mengganggu interaksi
antara tujuh transmembran heliks alfa protein co-reseptor.
FUSI ATAS VIRUS DAN HOST SEL MEMBRAN
Agen yang menghalangi fusi HIV dengan sel inang dengan berinteraksi dengan gp41
Enfuvirtide
nama lainnya:DP-178, pentafuside, T-20, Fuzeon.
Peptida berasal dari gp41 dapat menghambat infeksi, mungkin dengan menghalangi interaksi gp41 dengan protein membran sel selama fusi atau
dengan menghentikan perubahan konformasi yang dihasilkan dari hubungan dua molekul gp41 dan yang diperlukan untuk fusi. Enfuvirtide
(Fuzeon) adalah peptida 36 asam amino yang sesuai dengan residu 127-162 dari gp41 dan blok dari perubahan konformasi ini. Dalam uji klinis,
hampir dua pengurangan log dalam plasma tingkat virus dicapai. Obat ini telah disetujui pada tahun 2003 tetapi laporan terbaru menunjukkan
bioavailabilitas rendah dan munculnya mutan resisten.
Ada sebuah ruang pada gp41 yang bisa menampung molekul inhibitor kecil. Peptida yang mengandung asam D-amino yang akan cocok dalam
ruang ini telah diidentifikasi dan menghambat fusi.

Lainnya
RFI-641
Nama kimianya:4,4"-bis-{4,6-bis-[3-(bis-carbamoylmethyl-sulfamoyl)-phenylamino]-(1,3,5)triazin-2-ylamino}-biphenyl-2,2"-disulfonic acid
RFI-641 (bifenil triazina) menghambat fusi membran pernapasan sinsitial virus (RSV) dengan membran sel. Tampaknya untuk mengubah
penyesuaian dari fusi (F) protein virus dan aktif in vivo pada beberapa model binatang. Hal ini aktif terhadap RSV A dan B strain. Obat ini jauh
lebih baik daripada ribovirin (hanya rutin digunakan obat dalam mengobati infeksi RSV) dan nampaknya-RSV spesifik. Obat kini telah
ditinggalkan untuk penggunaan rutin karena masalah toksisitas dan masalah pengiriman. Hal ini tidak dapat diambil secara oral sehingga
dikirimkan sebagai aerosol tetapi pasien usia lanjut kemungkinan akan menemukan mode seperti pengiriman bermasalah. Hal ini mungkin
digunakan pada bayi dan turunannya mungkin kurang beracun.
BMS-433771
Nama kimia: 2H-Imidazo(4,5-c)pyridin-2-one, 1-cyclopropyl-1,3-dihydro-3-((1-(3-hydroxypropyl)-1H-benzimidazol-2-yl)methyl)BMS-433771 adalah inhibitor RSV fusi. Kerjanya dengan menghambat virus F protein diinduksi membran fusi dan aktif terhadap kedua
kelompok A dan B dari RSV. Hal ini berkhasiat terhadap infeksi RSV dalam dua model tikus ketika dosis oral sebelum infeksi dan mungkin
penggunaan klinis.
UNCOATING
Uncoating virus (yaitu hilangnya amplop virus yang mengandung membran lipid atau hilangnya protein nukleokapsid virus di tidak diselimuti)
sering terjadi pada endosome pH rendah atau lisosom, sebagai hasil dari fusogen tergantung pH. Catatan: Beberapa virus tidak perlu lingkungan
asam untuk fusi dan sekering dengan membran plasma; ini adalah kasus dengan virus herpes dan HIV dan mengarah pada pembentukan
syncytia.
Arildone and the WIN compounds
Nama kimia: 4-(6-(2-Chloro-4-methoxy)phenoxy)hexyl-3,5-heptanedione

Arildone dan WIN senyawa yang dapat menghambat uncoating dari picornavirus, yang tidak memiliki membran lipid. Sisipan obat menjadi
canyon protein VPI virus dan blok transport ion. Untuk informasi lebih lanjut lihat bab 10, bagian 3
Pleconaril
Nama
kimia:
nama lainnya: Win 63843, Picovir

3-(3,5-Dimethyl-4-(3-(3-methyl-5-isoxazolyl)propoxy)phenyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole

Hal ini bertindak seperti senyawa WIN dalam hal ini cocok ke dalam kantong hidrofobik dalam nukleokapsid dan mengganggu replikasi virus
dengan menghentikan penumpahan protein nukleokapsid dari RNA. Senyawa ini secara oral diambil secara garis besar aktif terhadap berbagai
entero-dan rhinoviruses (picornavirus) tetapi penurunan durasi gejala kecil dan hanya terjadi pada beberapa populasi. Formulasi intranasal yang
pleconaril merupakan pendekatan pemberian yang dioptimalkan, bila dibandingkan dengan formulasi oral sebelumnya.
Amantadine
Nama
kimia
:
tricyclo[3.3.1.1.3,7]decane-1-amine
Nama lainnya: 1-adamantanamine, amantadine HCl, Symmetrel, Mantadix, Amantan

hydrochloride

Rimantadine
Nama
Kimia:
alpha-methyltricyclo[3.3.1.1.3,7]decane-1-methanamine
Nama lainnya: alpha-methyl-1-adamantanemethylamine HCl, Flumadine

hydrochloride

Hal ini awalnya dianggap lysosomotropic, karena senyawa ini untuk menghentikan pengasaman dari vesikel endocytic dan lisosom. Namun,
sekarang dikenal untuk bertindak atas protein virus, saluran ion M2, yang diperlukan untuk pengasaman virus yang terbungkus dalam endosome,
sebuah proses yang harus terjadi sebelum uncoating virus. Obat ini juga dapat bertindak atas pematangan influenza HA glikoprotein sehingga
virion progeni yang buruk infektif.
Obat ini baik untuk profilaksis lisan terhadap influenza A (tapi tidak influenza B). Mereka adalah alternatif yang baik untuk vaksin pada pasien
immunocompromised dan orang tua. Selain ini, mereka tidak banyak digunakan di negara-negara barat. Rimantadine profilaksis telah banyak
digunakan di negara-negara bekas Uni Soviet. Kedua obat ini diizinkan untuk digunakan di AS. Minat obat ini telah rearisen karena
kemungkinan pandemi flu burung karena saat ini tidak ada vaksin untuk jenis virus influenza (H5N1) dan itu akan memakan waktu beberapa
bulan untuk mengembangkan vaksin setelah strain pandemi telah dikenali.

Pada 2005-2006 terjadi musim influenza, 92% dari strain H3N2 diperiksa memiliki mutasi yang akan memberikan resistensi terhadap obat ini
seperti yang dilakukan 25% dari strain H1N1 diuji. Masalah serupa terlihat pada 2006-2007 sehingga obat ini tidak dianjurkan sampai resistance
persen dalam jenis yang beredar utama turun.

SINTESIS ASAM NUKLEAT


Jenis obat-obatan anti-virus terbaik yang kita miliki karena keselektifannya, karena :

Virus dapat menggunakan enzim sendiri untuk mengaktifkan obat

Polimerase virus mungkin jauh lebih sensitif terhadap obat daripada enzim yang terdapat di dalam tubuh inang

Substrat Timidin kinase

Gambar 6.Tiga fosfat yang ditambahkan ke timidin. Yang pertama ditambahkan oleh enzim virus dan sisanya oleh enzim seluler

Timidin kinase (gambar 6) dari herpes simplex (dan lainnya) virus memungkinkan virus untuk tumbuh dalam sel yang tidak memiliki
konsentrasi tinggi dan terfosforilasi prekursor asam nukleat.Hal ini biasanya terjadi di sel-sel yang tidak mereplikasi genom mereka (misalnya
sel saraf).Dengan membawa kinase sendiri, virus dapat tumbuh dalam sel.

Nama enzim yang dapat bekerja pada nukleosida selain timidin (timidin terjadi pada substrat terbaik), yaitu enzim non-spesifik untuk substrat.
Hal ini kontras dengan kinase timidin sel inang yang sangat spesifik untuk timidin karena sel tidak memiliki enzim lain untuk phosphorylate
nukleosida lain. Kurangnya spesifisitas enzim viral memungkinkan juga untuk bekerja pada obat nukleosida analog dan fosfat mereka.
Kita bisa mengelola nukleosida analog dalam bentuk non-terfosforilasi.Hal ini berguna karena sulit untuk mendapatkan obat yang terfosforilasi
ke dalam sel karena membran plasma yang kurang permeabel terhadap senyawa terfosforilasi dengan tidak adanya protein transportasi tertentu.
Sehingga kebutuhan untuk aktivasi membatasi penggunaan obat untuk virus dengan timidin kinase sendiri atau yang menyebabkan sel kelebihan
enzim endogen (yang mungkin, jika kita beruntung, mengaktifkan obat untuk tingkat yang lebih rendah).
Untuk merekapitulasi, fakta-fakta dari penggunaan obat :
Mereka hanya diaktifkan oleh sel yang terinfeksi virus
Bentuk aktif dari obat ini diberikan bahkan lebih spesifik sebagai akibat dari polimerase DNA virus menjadi lebih sensitif terhadap obat
daripada enzim inang.
Sintesis asam nukleat yang paling menghambat obat analog nukleosida dengan gula, dasar diubah atau keduanya.Acyclovir (acycloguanosine)
adalah contoh terbaik dari obat tersebut dan digunakan untuk mengobati infeksi virus herpes.Ia masuk ke dalam sel melintasi membran plasma
sebagai bentuk nukleosida dan kemudian secara khusus terfosforilasi dalam sel dengan herpes virus timidin kinase ke bentuk aktif. Kemudian
blok DNA sintesis dengan menghambat polimerisasi; itu adalah terminator rantai.

Inhibitor Sintesis DNA


(1) Modifikasi Gula
Acyclovir / Acycloguanosine

Gambar 7.Acyclovir
Nama Kimia : 9 - (2-hydroxyethoxymethyl) guanin, acycloguanosine (ACG)
Nama Lain

: Asiklovir (ACV), Zovirax . (gambar 7).

Seperti disebutkan di atas, obat ini sangat selektif dan salah satu obat yang baik sebagi anti-virus.Obat tidak beracun untuk sel yang tidak
terinfeksi (kecuali beberapa disfungsi ginjal) karena tidak diaktifkan oleh sel yang tidak terinfeksi (karena obat merupakan substrat miskin untuk
sangat spesifik kinase timidin sel).Selain itu, polimerase DNA dari virus herpes simpleks adalah 10 kali lebih sensitif dari polimerase DNA
selular.Obat ini adalah inhibitor kompetitif - bersaing dengan dGTP. Ketika akan dimasukkan ke dalam DNA, ia bertindak sebagai terminator
rantai (gambar 8). Hal ini diambil secara lisan, topikal atau intravena.

Gambar 8.Terminator Rantai

HSV-1, HSV-2 dan VZV rentan terhadap acyclovir

Acyclovir efektif terhadap herpes simpleks keratitis, laten HSV, lepuh demam (H. labialis), herpes genital. Mutan Acyclovir tahan adalah
masalah setelah penggunaan jangka panjang dan telah terbukti hasil dari perubahan dalam kinase timidin atau gen polymerase.

Ada bentuk prodruk dari asiklovir disebut Valasiklovir ((VACV), Zelitrex , Valtrex ) yang merupakan ester L-valin obat.
Penciclovir
Nama Kimia

: 9 - (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-tapi-1-il) guanin

Nama Lain

: PCV, Denavir , Vectavir

Digunakan untuk melawan HSV-1 dan -2 dan VZV, Penciclovir mirip dengan asiklovir, yaitu terminator rantai.Obat ini hanya dapat digunakan
sebagai krim topikal.

Famsiklovir
Nama Kimia

: ester diacetyl dari 9 - (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-tapi-1-il)-6-deoxyguanine

Nama Lain

: FCV, Famvir .

Penciclovir merupakan hasil sebagai akibat dari oksidasi dan hidrolisis dua kelompok ester.Karena esterifikasi, sifatnya yang larut dalam air dan
dapat diberikan secara oral.Hal ini juga digunakan untuk HSV-1 dan -2 dan VZV infeksi.

Gansiklovir

Gambar 9.Gancyclovir

Nama Kimia

: 9 - (1,3-dihidroksi-2-propoxymethyl) guanin

Nama Lain

: DHPG, GCV, Cymevene , Cytovene

Obat ini sangat mirip dengan Acyclovir, itu hanya memiliki ekstra-OH.Obat ini juga tersedia sebagai prodruk disebut Valgansiklovir yang
merupakan ester L-valin dari Ganciclovir (Valcyte). Oral Valgansiklovir mungkin akan menggantikan intravena Ganciclovir untuk terapi dan
pencegahan infeksi sitomegalovirus (CMV). Gansiklovir aktif terhadap CMV yang merupakan obat pilihan.Acyclovir memiliki beberapa
aktivitas terhadap CMV dalam budaya namun belum menemukan banyak digunakan dalam terapi infeksi ini karena keunggulan Ganciclovir.
Seperti Acyclovir, Ganciclovir menargetkan polimerase DNA virus dan bertindak sebagai terminator rantai. Dalam herpes sel yang terinfeksi
virus, obat ini terfosforilasi pertama kali oleh timidin kinase virus dan kemudian dengan kinase sel untuk menghasilkan bentuk triphospho obat
yang dimasukkan ke dalam dan mengakhiri rantai DNA.Namun, CMV tidak mengkodekan kinase timidin.Sebaliknya, Ganciclovir terfosforilasi
oleh CMV-encoded protein kinase (UL97) yang menyumbang spesifisitas untuk sel yang terinfeksi.Selektivitas juga tercapai karena polimerase
virus memiliki 30 kali afinitas yang lebih besar untuk Ganciclovir dari enzim inang.
Biasanya, Ganciclovir diberikan intravena pada tingkat 10mg/kg per hari atau secara oral pada 3000mg/day. Hal ini sering digunakan untuk
retinitis CMV pada pasien AIDS.

Adenosine arabinoside

Gambar 10.Ara-A
Nama Kimia

: 9-beta-D-Arabinofuranosyl-9H-purin-6-amina

Nama Lain

: Vidarabine, Ara-A

Acyclovir dan Ganciclovir merupakan terminator rantai karena mereka tidak memiliki cincin gula lengkap; serta 3 kelompok-OH yang
diperlukan untuk membentuk ikatan fosfodiester selama perpanjangan DNA yang hilang.Adenosine arabinoside memiliki gula lengkap Obat ini
memiliki efek samping yang parah dan hanya digunakan dalam penyakit yang berpotensi mematikan.Selain itu, mudah deaminasi dalam aliran
darah ke bentuk yang kurang efektif, yaitu ara-hipoksantin.

Zidovudine

Gambar 11A. AZT


Nama Kimia

: 3'-azido-2 ', 3'-dideoxythymidine

Nama Lain

: azidothymidine, AZT, AZT

Obat ini juga merupakan terminator rantai. Hal ini disebabkan oleh fosforilasi kinase sel sehingga dapat digunakan untuk melawan virus tanpa
kinase timidin mereka sendiri (misalnya HIV). Reverse transcriptase (polymerase DNA-dependent RNA) lebih sensitif terhadap obat daripada
DNA polimerase DNA-dependent manusia akuntansi untuk spesifisitas tetapi ada efek toksisitas berat.Hal ini digunakan sebagai tipe anti-HIV 1
dan tipe 2 obat (lihat HIV).Karena penggunaan RNA polimerase II dalam sintesis genom virus retrovirus dan tingkat tinggi akibat mutasi virus,

tekanan selektif kehadiran obat dengan cepat menyebabkan munculnya mutan virus resisten.Semua ini memiliki mutasi pada reverse
transcriptase. Karena munculnya mutan resisten, AZT diberikan dalam kombinasi dengan obat lain.

Sidofovir

Gambar 11B.Cidofovir
Nama Kimia : 1 - [(S)-3-hidroksi-2-(phosphonomethoxy) propil] sitosin dihidrat (HPMPC)
Nama Lain

: Vistide

Sidofovir merupakan sebuah terminator rantai DNA dan inhibitor DNA polimerase.Obat ini adalah nukleosida asiklik fosfonat (bukan fosfat) di
mana ikatan COP dalam monofosfat nucleoside telah digantikan oleh fosfonat (CP) obligasi yang memberikan turunan enzimatik stabil dengan
waktu yang panjang.

Obat ini diberikan dalam bentuk phosphonomethoxy-nucleoside dan terfosforilasi dua kali intrasel ke formulir difosfat aktif menggunakan dua
kinase seluler (pirimidin nukleosida monofosfat kinase dan pirimidin nukleosida difosfat kinase.Sebuah kinase virus tidak terlibat, berbeda
dengan asiklovir yang diberikan sebagai bentuk nukleosida dan pertama fosfat ditambahkan oleh virus timidin kinase).
Sidofovir menghambat polimerase DNA dari sejumlah virus pada konsentrasi yang jauh lebih rendah daripada yang diperlukan untuk
menghambat polimerase DNA manusia. Hal ini aktif terhadap virus herpes dengan efek samping yang lebih sedikit daripada Ganciclovir
meskipun tidak menunjukkan nephrocytotoxicity dan sejumlah efek samping lain. Ini harus diberikan bersama dengan probenesid untuk
memblokir sekresi tubular ginjal obat.
Sidofovir sangat berguna dalam pengobatan cytomegalovirus dan diindikasikan untuk pengobatan retinitis CMV pada pasien dengan AIDS. Ini
mungkin berguna untuk pengobatan infeksi herpes acyclovir-resistant.Hal ini juga aktif terhadap virus cacar, termasuk virus moluskum
kontagiosum, virus BK, yang merupakan virus polyoma, dan adenovirus.Hal ini menjanjikan untuk pengobatan pasien immunocompromised
untuk gasteroenteritis disebabkan oleh adenovirus, meskipun ada penelitian kontrol telah dilakukan, dan telah digunakan sebagai pengobatan
tambahan selain ART dalam pengobatan pasien AIDS dengan progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). Yang terakhir ini disebabkan
oleh JC, virus lain polyoma manusia.
Sidofovir baru-baru ini (Maret 2007) yang digunakan (bersama dengan obat percobaan, ST-246) dalam mengobati kasus eksim vaccinatum
dalam seorang anak berusia dua tahun.Ini adalah efek samping yang tidak biasa dari vaksinasi cacar di mana hidup virus vaccinia dalam vaksin
dapat dikirimkan ke kontak dari vaccinee yang biasanya immunocompromised.Ini kasus ini, karena eksim, virus bisa masuk sel kulit pasien dan
mereplikasi, awalnya menyebabkan ruam yang meluas dan kemudian lecet dengan lesung pipit sentral yang merupakan indikasi infeksi
vaccinia.Ruam mencakup 50% dari kulit keratin pasien.Meskipun eksim vaccinatum bisa berakibat fatal, pasien habis setelah 48 hari di rumah
sakit.

Gambar 11C.Eczema vaccinatum di Anak Laki-laki umur 2 tahun

Modifikasi gula lainnya:


Dideoxyinosine

Gambar 12.DDI
Nama Kimia

: 2 ', 3'-dideoxyinosine

Nama Lain

: DDI, ddI, Videx

Obat ini berlisensi untuk digunakan terhadap HIV pada pasien AZT-tahan dan dalam perawatan obat kombinasi bersama dengan AZT.

Zalcitabine

Gambar 13.DDC

Nama Kimia

: 2 ', 3'-dideoxycytidine

Nama Lain

: Dideoxycytosine, DDC, Hivid , - angka 13

DDC juga berlisensi untuk digunakan dengan AZT pada pasien HIV.Sekali lagi, seperti dengan AZT, kurangnya kekhususan untuk polimerase
virus dan munculnya cepat resisten strain mutan HIV.

Stavudine
Nama Kimia

: 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxythymidine

Nama Lain

: d4T, Zerit .

Hal ini juga digunakan dalam terapi kombinasi, terutama pada penyakit HIV lanjut.

Lamivudine
Nama Kimia

: (-)--L-3'-thia-2 ', 3'-dideoxycytidine

Nama Lain

: 3TC, Epivir , Zeffix ).

Obat ini aktif melawan jenis HIV 1 dan 2 dan juga terhadap virus hepatitis B. Dalam kedua kasus itu bertindak sebagai pemutusan rantai selama
transkripsi terbalik. Untuk HIV, 3TC dapat diberikan dengan AZT dalam obat kombinasi (Duviral ) atau dengan AZT dan Abacavir (Trizivir
).

Abacavir

Nama

Kimia

(1S,

4R)

-4

[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-il]-2-cyclopentene-1-

metanol suksinat
Nama Lain

: ABC, Ziagen

Emtricitabine
Nama Kimia

: (-)--L-3'-thia-2 ', 3'-dideoksi-5-fluorocytidine

Nama Lain

: (-)-FTC, Emtriva .

Obat ini adalah salah satu transcriptase inhibitor reverse yang aktif terhadap HIV dan virus hepatitis B.

Tenofovir disoproxil
Nama

Kimia

Nama Lain

:
garam
fumarat
phosphonylmethoxypropyl) adenine

dari

bis

(isopropoxycarbonyloxymethyl)

ester

(R)

-9

(2-

: bis (POC) PMPA, tenofovir

Tenofovir aktif terhadap retroviral dan hepatitis B terbalik transcriptase dan merupakan terminator rantai.Obat ini sering digunakan dalam
kombinasi dengan lamivudine dan reverse transcriptase inhibitor non-nucleoside, efavirrenz.Obat ini tidak boleh digunakan dalam kombinasi
dengan lamivudine dan abacavir.Selain menjadi berlisensi untuk digunakan dalam mengobati infeksi HIV, tenofovir juga disetujui untuk
mengobati hepatitis B.

(2) Modifikasi Basis

Modifikasi ini adalah analog pirimidin yang dimasukkan ke dalam DNA oleh polimerase DNA virus.Mereka membentuk pasangan basa yang
tidak stabil dan hasil terjemahan dalam protein mutan.Mereka adalah inhibitor kompetitif polimerase DNA virus setelah fosforilasi intraseluler.

Bromovinyl deoxyuridine (Brivudin)


Nama Kimia : (E) -5 - (2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine, bromovinyldeoxyuridine
Nama Lain

: BVDU, Zostex , Zonavir , Zerpex .

BVDU digunakan untuk mengobati HSV (tipe 1) dan VZV.Obat ini awalnya terfosforilasi oleh virus timidin kinase.Obat ini digunakan untuk
berbagai infeksi HSV dan VSV termasuk HSV keratitis dan herpes genital.Hal ini dapat diberikan secara oral atau topikal.

Iodo-deoxyuridine (Idoxuridine)

Gambar 14.IDU
Nama Kimia
Nama

Lain

: 5-iodo-2'-deoxyuridine
: IDU, IUdR,
BVDU
dan
sekarang
topikal untuk HSV keratitis.

Herpid , Stoxil , Idoxene , Virudox


digunakan
terutama
dalam
obat
tetes

Hal ini
mata

mirip
atau

dengan
krim

Trifluorothymidine (Trifluridine)

Gambar 15.Trifluorothymidine
Nama Kimia

: 5-trifluorometil-2'-deoxyuridine

Nama Lain

: TFT, Viroptic . - Angka 15

Obat ini mirip dalam cara kerjanya ke BVDU dan IDU. Hal ini juga diaktifkan oleh virus timidin kinase.TFT digunakan sebagai krim topikal
atau obat tetes mata untuk HSV keratitis.

(3) Inhibitor Non-nucleoside Reverse Transcriptase

Gambar 16.Non-competitive reverse transcriptase inhibitors


Karena masalah dengan AZT dan analog nukleosida lain dalam pengobatan HIV. Obat Alternatif mungkin berguna dalam terapi kombinasi
karena ada batas untuk jumlah mutasi yang dapat menanggung tanpa kehilangan fungsi. Jelas, mutasi resisten terhadap inhibitor non-kompetitif

non-nucleoside reverse transcriptase akan berada di situs yang berbeda dalam enzim dari mutasi yang membuat enzim resisten terhadap
nukleosida analog kompetitif.
Inhibitor non-nucleoside yang paling ampuh dan selektif terbalik transcriptase inhibitor yang kita miliki, bekerja pada konsentrasi nanomolar.
Mereka memiliki toksisitas minimal dalam tes dengan sel kultur (aktivitas anti-virus pada konsentrasi 10.000 sampai 100.000 kali lipat lebih
rendah daripada konsentrasi sitotoksik) dan telah terbukti bekerja secara sinergis dengan analog nukleosida seperti AZT. Selain itu, mereka
bekerja melawan tahan nukleosida analog-HIV.Dengan demikian, obat ini memiliki indeks terapeutik yang tinggi dan juga menunjukkan
bioavailablity baik sehingga konsentrasi anti-virus yang mudah dicapai.Mereka adalah non-kompetitif terbalik transcriptase inhibitor yang
menargetkan saku alosterik pada molekul reverse transcriptase.
Tidak mengherankan, karena obat ini menargetkan reverse transcriptase, mutan tahan dengan cepat muncul, bahkan setelah hanya beberapa
bagian dalam sel kultur. Pada pasien, mutan resisten juga muncul dengan cepat.Oleh karena itu mereka jarang digunakan dalam monoterapi;
Namun, meskipun strain virus resisten silang tahan terhadap reverse transcriptase inhibitor non-nucleoside lainnya, mereka tidak nukleosida
inhibitor analog.Ada juga beberapa bukti bahwa obat ini mungkin dapat mengatasi hambatan pada konsentrasi tinggi yang tampaknya dicapai.

Nevirapine
Nama

Kimia

11-siklopropil-5

,11-dihidro-4-metil-6H-dipyrido

[3,2-b:

',

3'-f]

[1,4]

diazepin-6-

one
Nama Lain

: NVP atau Birg-587, nevirapine

Dalam monoterapi, obat ini menyebabkan penurunan awal dalam jumlah virion HIV tetapi perlawanan di set dan titer virus naik lagi ke tingkat
tinggi. Obat ini telah disetujui untuk terapi pada pasien AIDS.

Delavirdine

Nama

Kimia

Nama Lain

:
1
(5-methanesulfonamido-1H-indol-2-il-karbonil)
piridinil) piperazine monomethane sulfonat

-4

[3

(1-metiletil-amino)

: Rescriptor .

Obat ini adalah bis (heteroaril) senyawa piperazine.Peningkatan kondisi yang cukup besar yang diamati dalam CD4 + sel dalam terapi kombinasi
menggunakan obat ini dengan AZT dan 3TC.Ada hasil yang menjanjikan pada pasien dengan CD4 + sel yang sangat rendah yang memiliki
pengobatan sebelumnya dengan AZT.Dalam kombinasi dengan AZT dan 3TC, DLV dapat menunda munculnya resistansi terhadap AZT.Obat
ini diserap dengan cepat.DLV digunakan dalam kombinasi dengan analog nukleosida seperti AZT dan inhibitor protease dibahas di bawah ini.

Efavirenz

Gambar 17.Efarienz
Nama

Kimia

(-)

6-kloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluorometil-1

benzoxazin-2-one
Nama Lain

: efavirenz , Stocrin . Sebelumnya dikenal sebagai DMP-266 - Angka 17

,4-dihidro-2H-3

,1-

Efavirenz digunakan dalam kombinasi dengan obat lain, dapat menekan viral load setidaknya serta protease inhibitor Indinavir dalam kombinasi
setara dengan nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Dalam perbandingan penurunan viral load dengan Efavirenz ditambah AZT plus 3TC,
vs kelompok standar-of-perawatan kontrol diobati dengan Indinavir ditambah AZT plus 3TC, kombinasi Efavirenz penekanan viral load di
bawah 400 kopi dalam proporsi yang signifikan lebih tinggi dari para relawan daripada kelompok kontrol, pada semua titik waktu antara minggu
ke 2 dan minggu ke-24.

(4) Inhibitor Polimerase non-nucleoside Lain


Foskarnet

Gambar 18. Foskarnet


Nama Kimia

: trisodium phosphonoformate

Nama Lain

: sodium Foscarnet, Foscavir , PFA, fosfono asam format - Angka 18

Obat ini adalah inhibitor kompetitif polimerase DNA - mengikat ke situs pirofosfat.Polimerase DNA virus dihambat pada konsentrasi 10-100x
lebih rendah dari polimerase DNA sel memberikan beberapa selektivitas.Hal ini digunakan secara intravena untuk retinitis CMV adalah pasien
AIDS dan pada pasien immunocompromised lainnya. Hal ini berguna ketika virus menginfeksi telah memperoleh resistensi terhadap obat lain
seperti Acyclovir.

4) Inhibitor polimerase non-nukleosida lainnya


Foscarnet
Nama
Kimia:
trisodium
phosphonoformate

Nama Lainnya: Foscarnet sodium, Foscavir , PFA, phosphono formic acid - Gambar 18
Inhibitor ini adalah inhibitor kompetitif DNA Polimerase inhibitor ini mengikat situs pirofosfat. DNA
Polimerase virus ini terhambat pada 10-100x konsentrasi yang lebih rendah daripada konsentrasi DNA
Polimerase yang memberikan beberapa selektifitas. Inhibitor ini digunakan secara intravena untuk Retinitis CMV
yakni pasien AIDS dan pada beberapa pasien yang imunitasnya terganggu. Inhibitor ini sangat berguna ketika
virus yang menginfeksi telah mendapat resistensi terhadap beberapa obat seperti Acyclovir

Foscarnet
Gambar 18

STRUKTUR
Foscarnet

MOLEKULER

INTEGRASI DNA
Isentress
Gambar 19a

Ribavirin
Gambar 19b

Retrovirus mengkopi genom RNA mereka menjadi DNA menggunakan reverse transcriptase. DNA akan tetap
(Raltegravir) sebagai provirus sirkular atau terintegrasi menjadi DNA seluler. DNA terkahir penting untuk transkripsi menjadi
genomik dan RNA messenger. Jadi, integrasi dibutuhkan untuk proses replikasi virus. Integrasi DNA virus
disebabkan oleh enzim integrase yang dikode dalam pol gene. Kepentingan integrasi untuk replikasi maksudnya
adalah integrase akan bersifat selektif terhadap target obat. Saat ini, sebuah inhibitor spesifik integrase telah
ditemukan.
Raltegravir
Nama kimianya :adalah garam N-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1,6-dihydro-5-hydroxy-1-methyl-2-[1-methyl-1-[[(5methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbonyl]amino]ethyl]-6-oxo-4-pyrimidinecarboxamide monopotassium.
Nama

lainnya:

Isentress ,

MK-0518

Gambar

19a

Nama Isentress dapat digunakan sebagai bagian dari regimen HAART (standard of care) dalam HAART pada
periode 24 minggu. Lebih dari 80% orang yang mengonsumsi obat terlihat memiliki penurunan kadar darah yang
mengandung virus hingga hamper tidak terdeteksi. Tapi tidak dianjurkan untuk anak-anak yang terinfeksi HIV.
INHIBITOR SINTESIS RNA
Ribavirin
Nama
Nama

lainya:

kimia:
Virazole,

Virazid ,

1--D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
Viramid
Gambar
19b

Obat ini bukan pirimidin atau purin. Oat ini menghambat RNA polymerase influenza in vitro kurang kompetitif,
tapi pada in vivo. Obat ini akan bertindak sebagai analog dan menghambat formasi 5gugus pada mRNA.
Gugusini secara normal mengandung metil-guanosine. Sayangnya ribavirin diketahui dapat menginhibisi
MOLECULAR STRUCTURE produksi virus polio dan virus ini tidak punya gugus metil-guanosine; jadi harus ada mekanisme alternative untuk
Ribavirin
ribavirin. Hal ini menjelaskan bahwa obat ini mengintroduksi mutasi multi menjadi RNA virus yang memberikan
inkapabilitas pada siklus infeksi sel.
Ribavirin dan
frekuensi
mutasi
Sebuah bentuk aerosol digunakan untuk melawan RSV (respiratory syncytial virus) dan obat digunakan secara
intravena melawan demam Lassa. N.B Ribavirin dapat mengantagonis efek AZT sebagaimana yang ditemukan
pada beberapa percobaan terapi kombinasi inisial melawan HIV.

Neplanocin
Nama
kimia:

4-Cyclopentene-1,2-diol,

3-(6-amino-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-,

A
(1S,2R,3R)-

Nama
lainnya:
dihydropropyl
adenine,
Vidarabine
Obat ini, potensi sebagai inhibitor S-adenosylhomocysteine hydrolase, juga bisa sebagai penghambat
penggugusan inhibitor mRNA S-adenosylhomocysteine hydrolase yang telah terlihat sebagai aktivitas antiviral
melawan pox-, paramyxo-, rhabdo-, filo-, bunya-, arena-, and reovirus. Mereka juga melawan dengan replikasi
HIV dengan inhibisi proses transaktif TAT.

ENZIM PEMBELAH RNA


Ribozim adalah molekul RNA yang memiliki fungsi katalitik diantara beberapa asam nukleat pembelahan
spesifik. Hepatazim adalah ribozim yang membelah RNA hepatitis C pada daerah yang sangat terpelihara
(sehingga mengurangi kemungkinan resistensi perkembangan). Heptazim mengenali dan membelah semua tipe
virus hepatitis C yang diketahui, sehingga menghentikan replikasi virus. Heptazim tidak sukses dalam percobaan
klinis.
Catalytic
RNAs
Ribozymes

INHIBITOR SINTESIS PROTEIN


Sedikit kemajuan telah dihasilkan dalam pengembangan obat yang dapat menghambat sentesis protein viral sejak
virus menggunakan mekanisme translasi sel inang. Sayangnya, satu obat dalam kelas ini tersedia.
Fomivirsen

Nama
kimia:
Anti-sense
oligonucleotide
Nama
lainnya:
ISIS
2922,
Vitravene.
formivirsin adalah sebuah oligonucleotide antisense yang dibuat pleh 21 nucleosida-nucleosida yang terstabilisasi
fosforothioat. Obat ini juga dapat diadministrasi sebagai sebuah injeksi intra-ocular untuk CMV retinitis. Obat ini
secara spesifik menghibridisasi mRNA untuk early 2 protein CMV immediasi, menghambat proses translasi.

INHIBITOR PROTEIN PENGOLAHAN


Inhibitor protease
Banyak virus harus membelah protein yang mereka buat. Dalam hal permukaan glikoprotein, hal ini sering
dibawa oleh inang protease dalam jalir sekresi (contohnya badan golgi). Dalam hal protein internal, seperti
polymerase atau antigen grup-spesifik (GAS) retrovirus dan beberapa virus lainnya, ada beberapa protease virus
The process of retrovirus
yang dikode dalam gen POL (Gambar 20).
protease activity in which the
protease starts as part of the Inhibitor situs terdireksi aktif HIV aspartyl protease telah dikembangkan sebagai enzim ini yang idak mirip
POL polyprotein and then terhadap enzim proteolitik inang dan oleh karena itu inhibitor harus menunjukkan spesifikasinya pada protein
cleaves
the
polyprotein virus. Tindakan HIV protease sangat krusial terhadap infeksivitas virus. Sekarang kita memiliki obat yang
Figure 20
menjanjikan, yang dapat secara indefinitif menekan kemajuan penyakit. (lihat juga obat anti HIV)
WEB
RESOURCES Inhibitor protease anti HIV adalah keseluruhan substrat analog (gambar 22). Ketika digunakan secara individual
mereka dapat menghambat pemasukan virus antara satu ke-30 hingga satu ke-100 nilai inisial. tapi dosis subMECHANISM
optimal dari inhibitor ini, jika digunakan secara sendiri, dapat menyebabkan kehilangan penekanan setelah
beberapa bulan dan sebuah akumulasi multi mutasi dalam gen protease yang memberikan level tinggi resistensi
obat. Sayangnya, hal ini harus diingat bahwa pasien dengan terus-menerus tersupres tidak akan mengembangkan
mutasi resisten. Hal ini terlihat disebabkan replikasi yang harus terkendali untuk pertumbuhan mutasi tersebut,
Clickable
mechanism
of

aspartyl protease mechanism. dibawah tekanan selektif obat.


From Edward K. O'Neil and
Charles M. Grisham at the
University of Virginia in
Charlottesville, Virginia
Saquinavir
(SQ)
Nama kimia: cis-N-tert-butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-2-quinolylcarbonyl-L-asparaginyl]Saquinavir
amino]butyl]-(4aS8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide
methane
sulfonate

Gambar
21 Nama lainnya: Invirase (hard gel capsules), Fortovase kapsul gelatin lembut. (Hoffman-La Roche, gambar 21).
Obat ini adalah daerah transisi analog hydroxythylamin yang membelah situs diatas protein yang dikenali oleh
HIV protease. Obat ini adalah kesediaan biologis paling terakhir dari inhibitor protease dan yang paling terakhir
efektif. Biarpun begitu, SQ + AZT + ddC viremia tereduksi dengan tumbuhnya oada sel T4 dalam individu
dengan perhitungan sel T4 50 - 300/mm3.
Ritonavir
Nama kimia: [5S-(5R,8R,10R,11R)]-10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(methylethyl)-4-thiazolyl]3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic
acid
5-thiazolylmethyl
ester

Nama lain: Norvir (Abbot Labs).


Struktur RSV protease terikat
pada situs pembelahan analog
peptide HIV Requires a Chime
plug-in. Get Chime here - Click
on thumbnail to open file
Gambar 22A

Obat ini mereduksi kehidupan dan kematian AIDS sebesar 58% yang terkomparasi pada placebo. Hal ini
menyebabkan mual pada 25% pasien. Obat ini digunakan sebagai bagian dari terapi aktif anti-retroviral
(HAART)
Indinavir
Nama
kimia:
[(1S,2R,5(S)-2,3,5-trideoxy-N-(2,3-dihydro-2-hydroxy-1H-inden-1-yl)-5-[2-[[(1,1dimethylethyl)amino]carbonyl]-4-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl- -erythro)pentonamide
Nama lain:Crixivan. (Merke).

Indinavir ditambah dua obat anti-RT (ART) mengurangi HIV sedemikian rupa sehingga PCR tidak bisa
mendeteksi virus pada 85% pasien.
Amprenavir
Nama
kimia:
3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(S,2R)-3-(4-amino-N-isobutylbenzene-sulfonamido)-1-benzyl-2hydroxypropyl]carbamate
Nama lain: Agenerase, Prozei (Glaxo)
Obat ini adalah inhibitor protease lainnya yang digunakan dalam kombinasi HAART.
Nelfinavir
Nama
kimia:
[3S-(3R,4aR,8aR,2S)]-2-[2-hydroxy-3-phenylthiomethyl-4-aza-5-oxo-5-[2-methyl-3hydroxyphenyl)-pentyl]-3-(N-(tert-butyl)-carboxamide)-decahydro
isoquinoline
methane
sulfonate

Nama lain: Viracept .


Lopinavir
Nama
kimia:N-(4(S)-(2-(2,6-dimethylphenoxy)-acetylamino)-3(S)-hydroxy-5-phenyl-1(S)-benzylpentyl)-3methyl-2(S)-(2-oxo(1,3-diazaperhydroinyl)butanamine
Nama lain: ABT-378/r, Kaletra.
Lopinavir diberikan dengan cara dikombinasikan dengan Ritonavir, inhibitor protease lain pada rasio 4/1. Sekali
lagi, hal ini digunakan sebagai bagian dari ART.
Atazanavir
Nama
kimia:
1-[4-(pyridin-2-yl)phenyl]-5(S)-2,5-bis-{[N-(methoxycarbonyl)- -tert-leucinyl]amino}-4(S)hydroxy-6-phenyl-2-azahexane
Nama lain: CGP 73547, BMS-232632, Reyataz. (Bristol-Myers Squibb)
Bevirimat
Nama

kimia:

3-O-(3,3-dimethylsuccinyl)

asam

betulinic

Nama
lain:
PA-457
(Panacos
Pharmaceuticals)
Inhibitor protease yang dijelaskan di atas adalah inhibitor umum dari protease HIV aspartil. Bevirimat lebih
spesifik,
tetapi
juga
terlibat
dalam
pematangan
virus.
Perakitan virus HIV bertunas dari sel ke dalam virion menular tergantung pada Pr55Gag, prekursor protein Gag.
Pr55Gag dirakit ke dalam partikel tunas virus dari sel dan pada saat yang sama proses pematangan terjadi di
mana memotong virus protease P55Gag untuk menghasilkan beberapa protein yang lebih kecil termasuk protein
kapsid dewasa, protein matriks, protein nukleokapsid dan p6. Protein kapsid belum matang (P25) dibelah untuk
membentuk protein kapsid matang (p24). Proses pematangan ini hasil dari penataan ulang struktur di mana inti
berbentuk kerucut elektron-padat dari virion matang terbentuk. Bevirimat menghambat pembelahan yang terjadi
dalam pematangan P25 untuk p24. Secara khusus, pembelahan P25 ke p24 terganggu, mengakibatkan
pembentukan cacat, partikel virus menular.

MOLECULAR STRUCTURE Highly active anti-retroviral therapies (HAART)


Indinavir
Terapi kombinasi (tiga koktail obat, ART) sangat efektif dan dapat mengurangi viral load pada pasien di bawah
tingkat terdeteksi menyiratkan bahwa replikasi HIV telah berhenti. Salah satu koktail ART tersebut terdiri dari
zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), baik analog nukleosida reverse transcriptase inhibitor, dan Indinavir,
inhibitor protease. Tingkat RNA virus sebelum pengobatan, yang mungkin setinggi 11 juta eksemplar per ml,
dikurangi ke tingkat tidak terdeteksi dalam beberapa minggu dengan kombinasi obat ini (kita dapat mengukur
serendah 20 kopi / ml) (gambar 23). Bukti menunjukkan bahwa tidak ada virus replikasi pada pasien ini dan ini
dipertahankan selama beberapa tahun. Bila pengobatan dihentikan, namun, virus datang kembali karena virus
laten dalam sel T memori dan mungkin sel-sel lain.
HIV-1
dengan

Protease kompleks Kombinasi tiga jenis obat lain terdiri dari dua nucleoside reverse transcriptase inhibitor analog (tenofovir, (R) -9 peptidomimetic (2-Phosphonyl Methoxypropyl adenin) dan emtricitabine (2 ', 3'-dideoksi-5-fluoro-3'-thiacytidine) ditambah

Inhibitor
Requires a Chime
Chime here thumbnail
to
Figure 22B

makrosiklik inhibitor non-nucleoside reverse transcriptase, efavirenz (efavirenz).


plug-in. Get
Click on Masalah dengan semua rejimen obat yang rumit ini adalah kepatuhan. Komponen ART harus diambil pada waktu
open
file yang berbeda, kadang-kadang di tengah malam serta siang hari pasir harus diambil dengan makanan yang
berbeda. Misalnya, kegagalan untuk mengambil saquinavir dalam waktu 2 jam dari makan lemak tinggi
menyebabkan tidak ada penyerapan obat. Di sisi lain, Indinavir harus dicerna dengan asupan makanan minimal.

Pada pasien yang gagal untuk mengambil tiga obat selama seminggu, ada kenaikan nyata dalam viral load.
Ketidakpatuhan dengan terapi protease inhibitor menjadi perhatian serius sebagai virus baru yang muncul adalah
Level of HIV tahan terhadap inhibitor yang diambil dan juga tahan terhadap protease inhibitor lain. Ini adalah masalah besar
RNA in serum as measured by karena mutan resisten baru dapat ditularkan kepada orang lain. Jadi jika seorang pasien diketahui cenderung nonPCR after treatment with compliant dia / dia sebaiknya tidak ditawarkan obat karena resistensi dapat muncul begitu cepat dan dapat
menyebar ke kontak. ART ini sangat mahal, misalnya kombinasi AZT / lamivudine / protease inhibitor biaya $
HAART
12,000 per tahun.
Figure 23
A single pill
with
three
drugs

Dapatkah

kita

menyembuhkan

infeksi

HIV

dengan

terapi

obat?

Beberapa tahun yang lalu kemungkinan ini akan telah mengejek. Obat-obatan yang tersedia kemudian dikurangi
viral load hanya sebatas kecil dan kombinasi obat ganda dianggap bertindak baik jika menyebabkan kenaikan
dalam sel CD4 dari 50/cu mm dan viral load turun 1,5 log. Sekarang ini dianggap sebagai perubahan yang sangat
kecil. Jika, seperti nampaknya, terapi obat tiga ketika diambil dengan benar menghentikan semua replikasi HIV
pada pasien, kita mungkin bisa menghilangkan virus sebagai sel bahwa pelabuhan dalam bentuk laten yang
diserahkan. Ada bukti, bagaimanapun, bahwa ini mungkin sulit karena waduk laten HIV diragukan lagi ada.
Ketika sel CD4 meninggalkan timus mungkin bertemu dengan antigen, mengaktifkan dan kemudian mati tetapi
subset kecil sel-sel ini menjadi sel T memori dan kembali ke keadaan istirahat. Mereka mungkin tinggal di dalam
tubuh selama bertahun-tahun dan jika mereka terinfeksi HIV mereka akan pelabuhan provirus tersebut. Oleh
karena itu, sel-sel ini membentuk reservoir untuk HIV pada pasien. Tingkat infeksi subset dari sel tampaknya
tidak menjadi besar, kurang dari 1 dalam 10.000 pelabuhan DNA virus laten. Ini berarti bahwa hanya beberapa
10.000.000 dari 1.000 triliun limfosit dalam tubuh yang terinfeksi secara laten. Tapi ini dapat bertahan dekade
dan mereka akan tersentuh oleh kombinasi tiga terapi. Pada individu yang telah diobati dengan terapi kombinasi
selama lebih dari 3 tahun, tingkat sel yang terinfeksi secara laten tetap sama (1 dalam 10.000). Menariknya, virus
arsip memiliki pola resistensi yang sama seperti orang-orang yang terinfeksi pasien. Ini berarti bahwa dalam lebih
dari 3 tahun ada mungkin tidak ada putaran baru dari replikasi HIV. Namun, berita buruk adalah bahwa waduk
ini sel dapat berlangsung beberapa dekade.

Diagram ini berasal dari


kristalografi
sinar-X
menunjukkan
dimer
HIV
aspartil protease (pita). Residu
aspartat ditampilkan sebagai
bola dan tongkat. Perhatikan
bahwa empat aspartates ini
terkelompok di situs aktif
enzim.
Sebuah
inhibitor
protease ditunjukkan pas ke
situs
aktif Hepatitis
protease
Gambar 24
inhibitor

INHIBITOR PROTEIN MODIFIKASI

Persyaratan
untuk
neuraminidase dalam siklus
hidup
virus
influenza.
Gambar 24

Influenza virus
neuraminidase complexed with
Relenza. Left: The enzyme is
shown as strands. Relenza is
space-filled. The single Nacetyl glucosamine residue on
each chain of the dimer is

Glikosilasi
2-deoxyglucose dan D-glukosamin mengganggu glikosilasi in vitro tetapi, tidak mengherankan, memiliki
pengaruh yang kecil in vivo. Castanospermine (produk alami yang berasal dari spesies berangan
Australia) mengganggu glikosilasi HIV dan retrovirus lainnya. Ini menyebabkan penurunan dramatis
dalam
syncytia.
Minat
obat
ini
sebagai
agen
anti-HIV
telah
berkurang.

Fosforilasi

Tidak ada obat yang baik yang menargetkan virus dengan mengubah fosforilasi protein yang mereka telah
ditemukan

Sialidasi
Dua glikoprotein ditemukan pada permukaan virus influenza; hemagglutinin dan neuraminidase
(sialidase). Yang terakhir ini memiliki beberapa fungsi. Hal ini memungkinkan virus untuk bergerak
melalui sekresi lendir pada saluran pernapasan sehingga dapat menginfeksi sel-sel baru. Karena asam
sialic adalah reseptor influenza, perlu untuk menghilangkan asam sialic dari permukaan sel yang
terinfeksi dan virus sehingga partikel virus dapat lolos (gambar 24). Oleh karena itu neuraminidase ini
sangat penting bagi penyebaran virus dari sel ke sel.

Zanamivir
Nama
kimia:
4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic
acid,
5-acetylamino-4[(aminoiminomethyl)amino]-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic
acid
Nama
lain:
CG
167,
Relenza
Zanamivir adalah agen anti-virus untuk influenza diumumkan pada musim gugur 1997. Ini adalah inhibitor kuat
dari neuraminidase virus jenis A dan virus influenza B (gambar 25). Hal ini penting karena obat yang sebelumnya

shown as ball and stick. Right:


The enzyme is space-filled
showing the inhibitor at the
active site in a cleft in the
surface of the molecule.
Figure 25

tersedia seperti rimantadine tidak efektif terhadap influenza tipe B. Desain Zanamivir didasarkan pada struktur
tiga dimensi dari neuraminidase tersebut. Pengobatan komunitas-diperoleh A dan B influenza dengan Zanamivir
memperpendek durasi gejala utama sekitar satu hari dalam kelompok studi secara keseluruhan dan sekitar tiga
hari pada pasien sakit jika obat ini dimulai dini. Karena tidak ada obat antivirus telah disetujui untuk pengobatan
atau pencegahan influenza B, Zanamivir bisa mengisi ceruk dalam pengendalian influenza, tetapi tipe B hanya
menyebabkan sekitar 35 persen dari kasus. Selain itu, memiliki kelemahan yang memerlukan pengiriman aerosol
pada saluran pernapasan, sebuah pendekatan yang bisa membuktikan sulit bagi banyak orang.

WEB
RESOURCES
Neuraminidase Inhibitors for Oseltamivir
Treatment of Influenza A and Nama kimia: ethyl ester of (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexane-1-carboxylic
acid
B Infections
Nama
lain:
GS
4104,
Ro
64-0796,
Tamiflu
Inhibitor neuraminidase lain, Oseltamivir adalah analog asam sialic karbosiklik yang dapat diberikan secara oral.
MOLECULAR STRUCTURE
Castanospermine
Zanamivir
Oseltamivir

Relenza TARGET LAINNYA


Dalam siklus hidup retrovirus, penargetan protease spesifik yang diperlukan untuk pembentukan partikel virus
menular sangat sukses. Sebelumnya, inhibitor reverse transcriptase juga telah sukses tapi analog nukleosida
menyebabkan efek samping yang berat karena mereka juga menghambat polimerase DNA inang. Sebaliknya,
inhibitor non-nucleoside transcriptase menunjukkan indeks terapeutik sebaliknya sangat baik. Dalam setiap
kasus, bagaimanapun, monoterapi menyebabkan munculnya cepat mutan resisten. Banyak target lain yang
mungkin untuk intervensi dalam siklus hidup virus berada di bawah penyelidikan dan, tentu saja, tujuannya
adalah kekhususan. Dalam kasus retrovirus, selain yang dijelaskan di atas obat, inhibitor integrase yang sedang
dipelajari secara ekstensif tetapi tidak ada yang belum berhasil sampai ke klinik sebagai pengobatan rutin.
Pendekatan menarik lainnya dapat ditemukan di halaman-halaman di bawah ini

Tarvacin
Hepatitis
and HIV

Return to the Virology section of Microbiology and Immunology On-line


This page copyright 2010, The Board
This
page
last
changed
Page
maintained

of

Trustees of the
on
Monday,
by

University
April
Richard

of

South
12,

Carolina
2010
Hunt