ORIGINAL ARTICLE

KOMBINASI TERAPI ANTI JAMUR UNTUK MENINGITIS

KRIPTOKOKUS

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Kombinasi terapi antijamur (amfoterisin B deoxycholate dan flusitosin) adalah pengobatan yang
dianjurkan untuk meningitis kriptokokus namun belum terbukti mengurangi angka kematian,
dibandingkan dengan amfoterisin B saja. Kami melakukan uji coba terkontrol secara acak untuk
menentukan apakah menggabungkan flusitosin atau dosis tinggi flukonazol dengan dosis tinggi
amfoterisin B kelangsungan hidup pada 14 dan 70 hari.
METODE
Kami melakukan randomisasi, tiga kelompok, percobaan open-label terapi induksi untuk meningitis
kriptokokus pada pasien dengan infeksi virus human immunodeficiency. Semua pasien menerima
amfoterisin B pada dosis 1 mg per kilogram berat badan per hari, pasien dalam kelompok 1 dirawat
selama 4 minggu, dan orang-orang dalam kelompok 2 dan 3 untuk 2 minggu. Pasien dalam kelompok
2 bersamaan menerima flusitosin dengan dosis 100 mg per kilogram per hari selama 2 minggu, dan
orang-orang dalam kelompok 3 bersamaan menerima flukonazol dengan dosis 400 mg dua kali sehari
selama 2 minggu.
HASIL
Sebanyak 299 pasien terdaftar. Sedikit kematian terjadi oleh hari 14 dan 70 di antara pasien yang
menerima amfoterisin B dan flusitosin dibandingkan antara mereka yang menerima amfoterisin B saja
(15 vs 25 kematian dengan hari ke-14, rasio hazard, 0,57, interval kepercayaan 95 % [CI], 0,30-1,08;
disesuaikan P=0,08, dan 30 vs 44 kematian demi hari 70; rasio hazard, 0,61, 95 % CI, 0,39-0,97;
disesuaikan P=0,04). Kombinasi terapi dengan flukonazol tidak berpengaruh signifikan pada
kelangsungan hidup, dibandingkan dengan monoterapi (rasio hazard untuk kematian oleh 14 hari,
0,78, 95 % CI, 0,44-1,41, P=0,42, rasio hazard untuk kematian oleh 70 hari, 0,71, 95 % CI, 0,45-1,11,
P=0,13). Amfoterisin B ditambah flusitosin dikaitkan dengan peningkatan secara signifikan tingkat
clearance ragi dari cairan cerebrospinal (-0.42 log10 koloni membentuk unit [CFU] per mililiter per
hari vs -0.31 dan -0.32 log10 CFU per mililiter per hari pada kelompok 1 dan 3, masing-masing; P <

0,001 untuk kedua perbandingan). Tingkat efek samping adalah serupa pada semua kelompok,
meskipun neutropenia lebih sering pada pasien yang menerima terapi kombinasi.
KESIMPULAN
Amfoterisin B ditambah flusitosin, dibandingkan dengan amfoterisin B saja, terkait dengan
kelangsungan hidup di antara pasien dengan meningitis kriptokokus. Sebuah manfaat kelangsungan
hidup dari amfoterisin B ditambah flukonazol tidak ditemukan.

Ada sekitar 1 juta kasus meningitis kriptokokal per tahun dan 625.000 deaths.1 Pedoman
pengobatan menyarankan terapi induksi dengan amfoterisin B deoxycholate (0,7-1 mg per
kilogram berat badan per hari) dan flusitosin (100 mg per kilogram per hari).2 Namun ,
pengobatan ini belum terbukti mengurangi angka kematian, dibandingkan dengan amfoterisin
B monotherapy.2,3 flusitosin seringkali tidak di mana beban penyakit terbesar, dan
kekhawatiran tentang biaya dan efek samping telah membatasi penggunaannya dalam
rangkaian miskin sumber daya.4
Flukonazol sudah tersedia, dikaitkan dengan tingkat rendah efek samping, dan memiliki
penetrasi yang baik ke dalam cairan cerebrospinal (CSF), namun hal ini terkait dengan hasil
yang buruk bila digunakan sebagai monoterapi untuk kriptokokus meningitis.2 profil Its
keamanan, biaya rendah, dan ketersediaan menjadikannya sebuah alternatif yang menarik
untuk flusitosin untuk terapi kombinasi dengan amfoterisin B, dan dianjurkan sebagai
alternatif dalam guidelines.2 Namun, ketika kombinasi ini digunakan dalam dosis
konvensional (amfoterisin B dengan dosis 0,7 mg per kilogram per hari dan flukonazol pada
dosis 400 mg per hari), itu tidak meningkatkan tingkat clearance ragi dari CSF, dalam studi
tidak bertenaga untuk akhir klinis points.5 Dosis peningkatan amfoterisin B (1 mg per
kilogram per hari) dan flukonazol (800-1200 mg per hari) secara independen menghasilkan
tingkat peningkatan ragi clearance.6,7 Untuk pengetahuan kita, dosis ini meningkat belum
diuji dalam kombinasi.8
Di Asia, banyak pasien menerima pengobatan dengan amfoterisin B monoterapi selama 2
sampai 4 minggu, diikuti dengan flukonazol dengan dosis 400 mg per hari sampai akhir
minggu 10. Mengingat kematian yang tinggi (55% di Asia dan 70% di africa1), kami
melakukan open-label, acak, percobaan terkontrol untuk menentukan apakah terapi
kombinasi dengan baik amfoterisin B (pada dosis 1 mg per kilogram per hari) dan flusitosin
(dengan dosis 100 mg per kilogram per hari) atau amfoterisin B dan flukonazol (dengan dosis

400 mg dua kali sehari) menawarkan manfaat kelangsungan hidup, dibandingkan dengan
amfoterisin B saja (pada dosis 1 mg per kilogram per hari).
METODE
Desain Penelitian dan Peserta
Penelitian ini dirancang sebagai uji coba, randomisasi tiga kelompok terapi induksi untuk
meningitis kriptokokus pada pasien dengan human immunodeficiency virus (HIV). Pasien
direkrut di Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis, Kota Ho Chi Minh, Vietnam. Pasien yang
memenuhi syarat memiliki infeksi HIV, berusia lebih dari 14 tahun, dan memiliki gejala dan
tanda yang konsisten dengan meningitis kriptokokus dan satu atau lebih hal berikut: positif
Tes pewarnaan India dari CSF, tes positif untuk CSF kriptokokus-antigen, CSF positif atau
kultur darah untuk Cryptococcus neoformans, atau tes positif untuk antigen kriptokokus
darah (titer> 1:10). Pasien bisa memiliki kadar kreatinin normal atau sedikit meningkat.
Pasien dikeluarkan jika mereka telah menerima terapi antijamur selama lebih dari 3 hari,
punya kriptokokosis, sedang hamil, memiliki gagal ginjal atau hati, menerima rifampisin,
atau tidak memberikan persetujuan tertulis.
Pengawasan Studi
Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan di Rumah Sakit untuk Penyakit Tropis
dan Liverpool School of Tropical Medicine. Informed consent tertulis diperoleh dari semua
pasien atau dari seorang kerabat jika pasien tidak bisa memberikan persetujuan. Sebuah data
independen dan komite pemantauan keamanan disediakan pengawasan. Analisa sementara
dilakukan setelah 12 bulan dan setelah 200 pasien telah menyelesaikan tindak lanjut. Semua
penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data yang disajikan. Cipla dan Ranbaxy
Laboratories tersedia amfoterisin B dan flukonazol, masing-masing, dengan biaya berkurang.
Flusitosin (Valeant Pharmaceuticals Perancis) dibeli dengan biaya penuh dari apotek. Tak
satu pun dari produsen obat atau pemasok punya peran dalam desain penelitian, akrual data
dan analisis, atau persiapan naskah.
Investigasi laboratorium
Pungsi lumbal dilakukan mingguan untuk bulan pertama pengobatan dan secara klinis
ditunjukkan. Jumlah ragi kuantitatif ditentukan untuk semua specimens.5 Semua strain
dikonfirmasi sebagai spesies kriptokokus. Untuk detail, lihat Lampiran Tambahan, tersedia di
NEJM.org.

Pengobatan
Pasien secara acak diberikan satu dari tiga perlakuan induksi. Pasien dalam kelompok 1
mendapat infus amfoterisin B dengan dosis 1 mg per kilogram per hari selama 4 minggu,
diikuti dengan flukonazol oral dengan dosis 400 mg per hari selama 6 minggu, yang sejalan
dengan praktek lokal di dimulainya studi. Pasien dalam kelompok 2 menerima amfoterisin B
deoxycholate pada dosis 1 mg per kilogram per hari selama 2 minggu, dikombinasikan
dengan flusitosin lisan pada dosis 100 mg per kilogram per hari dalam tiga sampai empat
dosis terbagi. Pasien-pasien ini kemudian menerima flukonazol dengan dosis 400 mg per hari
selama 8 minggu. Para pasien dalam kelompok 3 menerima amfoterisin B deoxycholate pada
dosis 1 mg per kilogram per hari, dikombinasikan dengan flukonazol oral dengan dosis 400
mg dua kali sehari, selama 2 minggu. Pasien-pasien ini kemudian menerima flukonazol
dengan dosis 400 mg per hari selama 8 minggu. Detail mengenai pemberian obat disediakan
dalam Lampiran Tambahan
Urutan yang dihasilkan komputer nomor acak yang digunakan untuk menetapkan pasien
untuk kelompok perlakuan ( untuk rincian, lihat Lampiran Tambahan ). Para dokter jaga yang
bertanggung jawab bagi peserta mendaftar dan memastikan bahwa obat studi yang benar
diberikan . Pemantauan harian dari semua pasien rawat inap oleh anggota tim peneliti
memastikan manajemen seragam dan merekam data akurat . Peningkatan tekanan intrakranial
diperlakukan dengan pungsi lumbal terapeutik. Setelah debit , pasien dinilai setiap bulan
sampai 6 bulan setelah pengacakan.
Semua pasien menerima Pneumocystis jirovecii pneumonia profilaksis ( kotrimoksazol
dengan dosis 960 mg per hari). Terapi antiretroviral ( ART ) yang ditentukan sesuai dengan
pedoman nasional. Pasien sudah menerima ART pada saat diagnosis melanjutkan terapi .
Semua pasien yang tidak menerima ART dirujuk ke klinik ART di rumah sakit. Keputusan
untuk memulai ART tergantung pada penilaian dokter yang hadir dan preferensi pasien dan
independen studi partisipasi.

Penilaian Hasil
The prespecified hasil coprimary semua penyebab kematian pada pertama 14 dan 70 hari
setelah pengacakan. Hasil sekunder prespecified termasuk mortalitas pada 6 bulan, status
kecacatan pada 70 hari dan pada 6 bulan (didefinisikan sebagai 182 hari), perubahan jumlah
jamur CSF dalam 2 minggu pertama setelah pengacakan, waktu untuk sterilisasi CSF, dan
efek samping selama 10 pertama minggu penelitian. Status Cacat dinilai dengan
menggunakan dua pertanyaan sederhana ("Apakah Anda memerlukan bantuan dari siapa pun
untuk kegiatan sehari-hari [misalnya, makan, minum, mencuci, menyikat gigi, dan pergi ke
toilet]?" Dan "Apakah penyakit meninggalkan Anda dengan masalah lain? ") dan skala
Rankin (kisaran nilai dari 0 [tidak ada gejala sama sekali] untuk 6 [kematian]) dan tergolong
baik (yaitu, tidak ada cacat), menengah, berat, atau kematian, seperti yang dijelaskan di
tempat lain.9

Analisis Statistik
Sidang ini dirancang untuk mendeteksi , dengan kekuatan 80 % , perbedaan dalam mortalitas
45 % versus 25 % pada 10 minggu antara kelompok yang menerima amfoterisin B
monoterapi dan masing-masing kelompok yang menerima pengobatan kombinasi, pada
tingkat signifikansi 5 % dua sisi . Rencana sampel 297 pasien.
Tujuan utama dari penelitian ini adalah perbandingan hidup pada 14 dan 70 hari dari dua
kombinasi perlakuan , masing-masing, dengan amfoterisin B monoterapi . Waktu kematian
dibandingkan antara kelompok perlakuan pada hari ke-14 , hari 70 , dan hari 182 dengan
menggunakan model regresi Cox , dengan indikator pengolahan sebagai satu-satunya
kovariat . Heterogenitas Potensi efek pengobatan tergantung pada kovariat diuji dengan
menggunakan tes kemungkinan - rasio untuk interaksi . Untuk angka kematian pada hari ke
70 dan pada hari ke 182 , kami juga melakukan analisis regresi Cox disesuaikan dengan
kovariat prespecified berikut ( di samping pengobatan secara acak ) : usia, jenis kelamin , log
- kuantitatif jumlah jamur , Skala Coma Glasgow skor ( 15 vs < 15 , dengan skor berkisar
antara 3 sampai 15, dan skor yang lebih rendah menunjukkan tingkat penurunan kesadaran ) ,
jumlah CD4 , kadar hemoglobin , kadar natrium serum , log CSF jumlah sel darah putih , dan
tekanan pembukaan CSF .
Proporsi pasien dengan status kecacatan baik pada hari 70 dan pada hari 182 dibandingkan
antar kelompok dengan menggunakan model regresi logistik . Penurunan log CSF kuantitatif
jumlah jamur pada 2 minggu pertama diperkirakan dengan cara pengukuran memanjang
selama periode dan linier model campuran efek dengan istilah interaksi antara kelompok
perlakuan dan hari belajar. Waktu untuk pembersihan jamur diperkirakan dengan model
regresi Cox penyebab spesifik disesuaikan dengan dasar hitungan jamur . The multivariat
analisis regresi Cox dan analisis status kecacatan didasarkan pada beberapa imputasi kovariat
hilang dan hasil cacat .
Penelitian ini memiliki empat analisis utama ditentukan. Tidak ada konsensus dalam literatur
mengenai apakah penyesuaian statistik diperlukan untuk percobaan yang menggunakan
kelompok kontrol umum, karena penambahan kelompok untuk pengadilan meningkatkan
bukannya

berkurang

informativeness.10,11

Schulz

dan

Grimes

berpendapat

bahwa

menyesuaikan analisis terkait titik akhir untuk beberapa pengujian tidak mandatory. 12
percobaan kami tidak bertenaga untuk memperhitungkan penyesuaian multiplisitas , dan

kami melaporkan nilai P disesuaikan untuk semua perbandingan . Kami menyajikan nilainilai P Bonferroni -dikoreksi sebagai analisis tambahan.

Analisis primer dilakukan dengan data dari niat-to-treat populasi, yang mencakup semua
pasien yang telah menjalani pengacakan. Analisis kematian pada 70 hari juga dilakukan
dengan data dari populasi per-protokol, yang dikecualikan pasien dengan pelanggaran
protokol utama. Semua analisa dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak R, versi
2.13.1,13 dan paket perangkat lunak R tikus, versi 2.8,14 dan multcomp, versi 1,2-5,15

HASIL
Studi Populasi
Gambar 1 menunjukkan jumlah pasien yang terdaftar, ditugaskan untuk kelompok perlakuan,
dan termasuk dalam niat-to-treat dan analisis per protokol. Sebanyak 299 pasien secara acak
ditugaskan untuk induksi terapi antijamur antara April 2004 dan September 2010. Satu
pasien, yang menjalani pengacakan tetapi tidak memiliki meningitis kriptokokal, dikeluarkan
dari niat-to-treat. Tambahan 31 pasien dikeluarkan dari analisis per protokol: 26 pasien
menarik diri sebelum selesainya pengobatan secara acak (11, 7, dan 8 pasien dari kelompok
1, 2, dan 3, masing-masing), 4 yang kemudian ditemukan mengambil rifampisin pada
pengacakan, dan 1 telah menerima terapi antijamur selama lebih dari 3 hari. Status hidup
pada 6 bulan hilang selama 7 pasien.
Karakteristik dasar dari pasien ditunjukkan pada Tabel 1. C. neoformans dikultur dari CSF
dari 291 dari 298 pasien (97,7%) dan dari darah dari 122 dari 168 pasien (72,6%). Semua
infeksi adalah C. neoformans var. grubii molekul Jenis VNI. Tujuh pasien memiliki kadar
kreatinin sedikit meningkat (kisaran, 145-188 umol per liter).
Hasil Pertama
Hasil kunci dirangkum dalam Tabel 2. Pada siang hari 70, total 44 pasien yang diobati
dengan amfoterisin B monoterapi telah meninggal, dibandingkan dengan 30 pasien yang

diobati dengan amfoterisin B dan flusitosin dan 33 pasien yang diobati dengan amfoterisin B
dan flukonazol (Gambar 2A). Pengobatan dengan amfoterisin B dan flusitosin dikaitkan
dengan signifikan mengurangi risiko kematian demi hari 70 dalam niat-to-treat (rasio hazard,
0,61, interval kepercayaan 95% [CI], 0,39-0,97, P = 0,04), ini manfaat dipertahankan dalam
analisis per protokol dan setelah penyesuaian untuk kovariat dasar yang telah ditetapkan.
Sedikit pasien yang menerima terapi kombinasi dengan flukonazol dosis tinggi meninggal,
dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan amfoterisin B monoterapi, namun temuan
ini tidak signifikan (rasio hazard, 0,71, 95% CI, 0,45-1,11, P = 0,13).
Tidak ada bukti heterogenitas efek pengobatan terdeteksi untuk jumlah CD4, penggunaan
obat intravena, dasar log jumlah jamur, atau nilai dari Glasgow Coma Scale (P> 0,10 untuk
semua tes). Antara kelompok perbedaan dalam tingkat kelangsungan hidup pada hari ke 14
tidak signifikan (15 kematian dalam kelompok 2 vs 25 kematian dalam kelompok 1, P =
0,08).

Hasil Kedua
Manfaat kelangsungan hidup yang terlihat untuk pasien yang menerima amfoterisin B dan
flusitosin, dibandingkan dengan mereka yang menerima amfoterisin B monoterapi , lebih
ditandai pada 6 bulan ( rasio hazard , 0,56 , 95 % CI , 0,36-0,86 , P = 0,01 ) . Pengobatan
dengan amfoterisin B dan flukonazol tidak memberi manfaat kelangsungan hidup ,
dibandingkan dengan monoterapi . Tidak ada perbedaan signifikan dalam kelangsungan
hidup antara kelompok kombinasi perlakuan. Namun, setelah penyesuaian untuk kovariat
awal, terapi kombinasi dengan flusitosin dikaitkan dengan bahaya berkurang kematian ,
dibandingkan dengan amfoterisin B saja ( rasio hazard , 0,56 , 95 % CI , 0,36-0,87 , P =
0,01 ) atau dengan amfoterisin B ditambah flukonazol ( rasio hazard , 0,55 , 95 % CI , 0,350,88 , P = 0,01 ) . The multivariabel regresi Cox mengidentifikasi prediktor independen

berikut survival 6 bulan : awal count jamur (rasio hazard untuk setiap peningkatan 1 log 10
koloni forming unit [ CFU ] per mililiter , 1,33 , 95 % CI , 1,08-1,65 , P = 0,01 ) dan skor dari
Glasgow Coma Scale kurang dari 15 ( rasio hazard , 2,30 , 95 % CI , 1,57-3,36 , P < 0,001 ) .
Pasien yang menerima amfoterisin B dan flusitosin memiliki kesempatan signifikan lebih
tinggi bebas dari cacat pada 6 bulan , dibandingkan dengan mereka yang menerima
monoterapi ( rasio odds , 2,01 , 95 % CI , 1,04-3,88 , P = 0,04 ) . Pada hari 70 , defisit visual
yang hadir di 16 dari 46 pasien yang dinilai diobati dengan amfoterisin B , dibandingkan
dengan 9 dari 54 pasien yang diobati dengan amfoterisin B dan flusitosin dan 8 dari 48 pasien
yang diobati dengan amfoterisin B dan flukonazol dosis tinggi . Sebanyak 8 pasien telah
menyelesaikan hilangnya visual ( tidak ada persepsi cahaya ).
Waktu untuk pembersihan jamur secara signifikan lebih pendek pada pasien yang menerima
amfoterisin B ditambah flusitosin dibandingkan mereka yang menerima amfoterisin B sendiri
atau dalam kombinasi dengan flukonazol , dengan tingkat yang lebih cepat dari penurunan
jumlah koloni ( -0.42 log10 CFU per hari vs -0.31 log10 CFU per hari dan -0.32 log10 CFU
per hari, masing-masing; P < 0,001 untuk kedua perbandingan ) ( Gambar 2B ).
Pengaruh Terapi Antiretroviral
Sebanyak 89 pasien yang menerima atau mulai menerima ART selama 6 bulan follow-up: 27
pasien dalam kelompok yang menerima amfoterisin B saja, 32 pada kelompok yang
menerima amfoterisin B ditambah flusitosin, dan 30 pada kelompok yang menerima
amfoterisin B ditambah flukonazol . Sebanyak 2, 5, dan 3 pasien dalam tiga kelompok,
masing-masing, menerima ART pada awal penelitian, 2, 2, dan 4 pasien mulai menerima
ART dalam waktu 2 minggu setelah pengacakan, dan 17, 15, dan 17 pasien mulai menerima
ART antara hari 14 dan hari 70. Karena ART dimulai setelah pendaftaran untuk sebagian
besar pasien dan tergantung pada kelangsungan hidup, studi ini tidak dapat menentukan
apakah kelangsungan hidup lebih baik ART, meskipun penelitian untuk menilai efek ini
sedang berlangsung.
Efek Samping
Efek samping terjadi dengan frekuensi yang sama di antara semua kelompok perlakuan Tabel
3. Efek samping yang paling sering terjadi adalah anemia, hipokalemia, kadar
aminotransferase ditinggikan, neutropenia, hypercreatinemia, dan infeksi oportunistik.

Neutropenia lebih sering di antara pasien yang menerima amfoterisin B dengan baik
flusitosin atau flukonazol dibandingkan antara mereka yang menerima amfoterisin B
monoterapi (34% dan 32%, masing-masing, vs 19%, P = 0,04 untuk perbandingan secara
keseluruhan). Lebih sedikit pasien memiliki anemia berat pada kelompok yang menerima
amfoterisin B dengan flukonazol (29% pasien) dibandingkan kelompok yang menerima
amfoterisin B monoterapi (46%) dan kelompok yang menerima amfoterisin B dengan
flusitosin (35%). Modifikasi atau gangguan pengobatan dengan obat studi terjadi pada
delapan pasien dalam setiap kelompok.
DISKUSI
Populasi penelitian kami ditandai dengan beban tinggi CSF jamur dan proporsi yang tinggi
dari pasien ( 28 % ) dengan skor Glasgow Coma Scale kurang dari 15 pada presentasi , yang
merupakan variabel yang diakui menjadi prediktor penting dari sebuah outcome.3 miskin, 1622 hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pada populasi pasien seperti itu, terapi kombinasi
dengan amfoterisin B dan flusitosin dikaitkan dengan kelangsungan hidup , dibandingkan
dengan amfoterisin B monoterapi . Manfaat kelangsungan hidup jelas 10 minggu setelah
pengacakan dan dipertahankan selama minimal 6 bulan . Selain itu , amfoterisin B ditambah
flusitosin dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih tinggi untuk bertahan hidup tanpa cacat
daripada yang amfoterisin B monoterapi . Perbandingan utama kami tidak menjelaskan
multiplisitas . Seperti disebutkan di atas , tidak ada kesepakatan tentang apakah penyesuaian
tersebut adalah wajib atau bahkan membantu.
Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara pasien
yang menerima amfoterisin B dikombinasikan dengan flukonazol dosis tinggi dan mereka
yang menerima amfoterisin B monoterapi , meskipun kematian lebih sedikit terjadi di bekas
kelompok di 10 minggu .
Perbandingan antara kombinasi perlakuan adalah sekunder dan tidak mencapai signifikansi
statistik untuk sebagian besar hasil . Namun, dalam perbandingan eksplorasi hidup pada 6
bulan yang telah disesuaikan untuk faktor dasar yang telah ditetapkan , angka kematian
secara signifikan lebih tinggi di antara pasien yang menerima amfoterisin B ditambah
flukonazol dibandingkan antara mereka yang menerima amfoterisin B ditambah flusitosin
dan tidak berbeda secara signifikan dari kematian di antara mereka yang diobati dengan
amfoterisin B monoterapi .

Manfaat kelangsungan hidup dengan amfoterisin B ditambah flusitosin yang kami amati
dalam penelitian ini adalah kontras dengan hasil uji coba di North America.3 Namun,
penelitian yang menganalisis efek terapi kombinasi pada 2 minggu , termasuk beberapa
pasien dengan gangguan kesadaran , memiliki tingkat kematian secara keseluruhan rendah ,
dan mungkin tidak memiliki kekuatan yang cukup untuk menunjukkan efek kelangsungan
hidup. Manfaat kelangsungan hidup yang terlihat dalam penelitian kami secara biologis
masuk akal , dikaitkan dengan peningkatan secara signifikan tingkat clearance ragi . Data ini
izin konsisten dengan studi yang lebih kecil menunjukkan bahwa flusitosin dikombinasikan
dengan amfoterisin B menghasilkan lebih cepat CSF ragi izin daripada amfoterisin B
monoterapi atau amfoterisin B ditambah flukonazol dosis harian 400 mg (yaitu , dosis yang
lebih rendah daripada yang digunakan dalam penelitian kami ) . Sebuah analisis selanjutnya

data mentah dikumpulkan dari acak, percobaan dikontrol dan kohort telah menyarankan
bahwa tingkat clearance jamur dari CSF dikaitkan dengan outcome.5 , 6,16 Sebaliknya ,
penelitian terbaru dari Afrika Selatan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam
tingkat CSF ragi clearance antara amfoterisin B ditambah flusitosin dan amfoterisin B
ditambah flukonazol , tetapi penelitian ini dibatasi oleh ukuran kecil dan beban jamur rendah
pada pasien , dibandingkan dengan pasien kami study.23 asosiasi antara - pengobatan
antijamur kombinasi, tingkat clearance ragi dari CSF , dan kematian ditunjukkan dalam
penelitian kami adalah bukti bahwa mengoptimalkan terapi antijamur merupakan faktor
penting dalam meningkatkan hasil meningitis kriptokokus . Tingkat penurunan jumlah ragi
CSF merupakan penanda potensial untuk bertahan hidup dalam evaluasi rejimen pengobatan
antijamur , meskipun kegunaan mengukur tingkat penurunan jamur dalam pengobatan pasien
individu tidak jelas . Namun, penelitian kami menunjukkan kelayakan merancang uji coba
pengobatan untuk meningitis kriptokokal yang didukung untuk menilai titik akhir kematian ,
dan studi tersebut tampaknya tepat untuk suatu penyakit dengan angka kematian yang tinggi .
Kami menemukan bahwa perbedaan dalam terapi antijamur selama 2 minggu pertama
pengobatan 10 minggu dikaitkan dengan manfaat kelangsungan hidup pada 6 bulan . Antara
10 minggu dan 6 bulan , 4 kematian tambahan terjadi pada pasien yang menerima amfoterisin
B ditambah flusitosin , dibandingkan 9 dan 12 kematian pada pasien yang menerima
amfoterisin B saja dan mereka yang menerima amfoterisin B ditambah flukonazol , masingmasing. Penyebab kematian pada pasien ini tidak jelas , karena banyak pasien telah kembali
ke provinsi asal mereka . Tingkat kematian lebih rendah di antara pasien yang menerima
flusitosin , dibandingkan dengan tingkat antara mereka yang menerima amfoterisin B
monoterapi , mungkin karena tingkat yang lebih rendah dari kecacatan pada pasien ini, yang
melindungi mereka dari komplikasi lebih lanjut , atau menurunkan tingkat kekambuhan
penyakit , sebuah asosiasi yang sebelumnya telah identified.24,25
Kesimpulannya, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa terapi kombinasi awal dengan
amfoterisin B dan flusitosin selama 2 minggu di pengaturan kami dikaitkan dengan
penurunan kematian di antara pasien dengan HIV terkait kriptokokus meningitis ,
dibandingkan dengan 4 minggu amfoterisin B monoterapi . Kombinasi terapi dengan
flukonazol selama 2 minggu tidak ditemukan untuk menawarkan manfaat . Meningkatkan
akses ke flusitosin memiliki potensi untuk mengurangi jumlah kematian akibat penyakit ini .

JOURNAL READING

KOMBINASI TERAPI ANTI JAMUR UNTUK

MENINGITIS KRIPTOKOKUS

Nurul Fitri Rizkya

110.2009.213

Pembimbing:
dr. Tri Wahyu Pamungkas. Sp.S. M.Kes

BAGIAN KEPANITRAAN ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
RSUD ARJAWINANGUN