BAB II

Pembahasan
A. Definisi Porfiria
Porfiria adalah salah satu dari sekelompok gangguan metabolisme porfirin,
yang ditandai secara biokimia dengan peningkatan pembentukan dan ekskresi
senyawa porfirin atau prekursornya dan secara klinis ditandai dengan manifestasi
neurologis dan kutaneus yang bervariasi. Gangguan ini secara umum diklasifikasikan
sebagai hepatik, eritropoietik, dan kadang eritrohepatik, tergantung pada lokasi
ekspresi defek biokimia.1
Dan porphiprin itu sendiri adalah salah satu dari sekelompok senyawa yang
mengandung struktur porfin, empat cincin pirol yang disambungkan dengan jembatan
metilidin dalam konfigurasi siklik, yang padanya bermacam-macam rantai samping
dapat dilekatkan. Asal rantai samping ini dapat diindikasikan dengan prefiks seperti
coproporphyrin, deuteroporphyrin, etioporphyrin, hematoporphyrin, mesoporphyrin,
protoporphyrin, atau uroporphyrin. Struktur isomer diindikasikan dengan nomor
romawi. Porfirin bebas jarang ditemukan dalam jaringan kecuali dalam gangguan biosintesis heme (porfiria), tetapi timbul dalam gugus prostetik hemoglobin, mioglobin,
dan sitokrom, digabungkan dengan ion logam. Istilah ini kadang-kadang digunakan
untuk meliputi porfin atau secara spesifik menunjukkan porfin.1

B. Metabolisme Porfirin
Heme disintesis di dalam sel hidup
melalui sebualt lintasan yang sudah banyak
diteliti. Dua buah bahan awalnya adalah
suksinil-KoA yang berasal dari siklus asam
sitrat di mitokondria, dan asam amino
glisin. Piridoksal fosfat juga diperlukan
pada reaksi ini untuk "mengaktifkan" glisin.
Produk reaksi kondensasi antara suksinilKoA dari glisin adalah asam -amino-ketoadipat yang dengan cepat mengadakan
dekarboksilasi

untuk

membentuk

6-

aminolevulinat (ALA). Rangkaian reaksi ini dikatalisis oleh enzim ALA sintase yang
merupakan enzim pengendali laju reaksi pada biosintesis porfirin di hati mamalia.
Sintesis ALA terjadi di mitokondria. Di dalam sitosol, dua buah molekul ALA
mengalami kondensasi.oleh enzim ALA dehidratase untuk membentuk dua molekul
air dan satu molekul porfobilimigen (PBG). ALA dehidratase merupakan enzim yang
mengandung seng dan sensitif terhadap inhibisi oleh timbal sebagaimana terdapat
pada keracunan timbal.2
Pembentukan tetrapirol siklik, yaitu suatu porfirin, terjadi lewat kondensasi
empat molekul PBG. Keempat molekul ini mengadakan kondensasi secara kranial-kekaudal hingga terbentuk tetrapirol tinier, yaitu hidroksimetilbilana. Reaksi tersebut
dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen I sintase, yang juga dikenal sebagai enzim PBG
deaminase. idroksimetilbilatta mengadakan reaksi siklisasi spontan untuk membentuk
uroporfirinogen I, atau diubah menjadi uroporfirinogen III melalui kerja
uroporfirinogen III kosintase. Pada
kondisi normal, uroporfirinogen yang
terbentuk hampir selalu serupa isomer
III, tetapi pada kelainan porfiria tertentu
(yang dibicarakan di bawah) juga
terbentuk isomer porfirinogen tipe 1
dengan jumlah berlebihan.2
Perhatikan, kedua uroporfirinogen ini mempunyai sejumlah cincin pirol yang
dihubungkan oleh jembatan metilen (CH2), yang tidak membentuk sistem cincin
terkonjugasi. Jadi, senyawa-senyawa ini (seperti halnya semua porfirinogen) tidak
berwarna. Meskipun demikian, porfirinogen mudah teroksidasi sendiri menjadi
masing-masing senyawa porfirin yang berwarna. Oksidasi ini dikatalisis oleh cahaya
dan porfirin yang terbentuk. 2
Uroporfirinogen

III

diubah

menjadi

koproporfirinogen

III

melalui

dekarboksilasi semua gugus asetat (A) yang mengubahnya menjadi substituen metil
(M). Reaksi tersebut dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen dekarboksilase yang juga
mampu mengubah uroporfirinogen I menjadi koproportirinogen I. Koproporfirinogen
III kemudian memasuki mitokondria dan di dalam mitokondria diubah menjadi
protoporfirinogen III serta kemudian menjadi protoporfirin III. Beberapa tahap
tampak terlibat di dalam proses konversi ini. Enzim mitokondria koproporfirinogen
oksidase mengatalisis reaksi dekarboksilasi dan oksidasi dua buah rantai-samping
4

propionat untuk membentuk protoporfirinogen. Enzim ini hanya dapat bekerja pada
koproporfirinogen tipe III, dan ini menjelaskan mengapa protoporfirin tipe 1
umumnya -tidak ditemukan di alam. Oksidasi protoporfirinogen menjadi protoporfirin
dikatalisis oleh enzim mitokondria lainnya, yakni protoporfirinogen oksidase. Di hati
mamalia. konversi koproporfirinogen menjadi protoporfirin memerlukan molekul
oksigen.2
C. Pembentukan Heme Meliputi Penyatuan Besi ke Dalam Protoporfirin
Tahap akhir pada sintesis heme meliputi proses penyatuan besi fero dengan
protoporfirin di dalam sebuah reaksi yang dikatalisis oleh enzim heme sintase atau
ferokelatase, yaitu enzim mitokondria lainnya . 2

Rangkuman tahapan dalam biosintesis derivat porfirin dari PBG diberikan

pada gambar 32-8. Biosintesis heme terjadi pada sebagian besar jaringan mamalia,
kecuali eritrosit mater yang tidak mengandung mitokondria. Akan tempi, kurang lebilt
85% sintesis heme terjadi pada sel-sel prekursor eritroisit di dalam sumsum tulang
dan mayoritas sisanya terjadi di dalam hepatosit. 2
Senyawa porfirinogen yang dibicarakan di atas tidak berwarna dan
mengandung enam atom Hidrogen tambahan bila dibandingkan dengan senyawa
porfirin padanannya yang berwarna. Senyawa porfirin tereduksi (porfirinogen) ini dan

bukan senyawa porfirin padanannya merupakan intermediat yang sebenarnya di

dalam biosintesis protoporfirin serta heme.2
D. ALA Sintase Merupakan Enzim Regulator yang Penting Pada Biosintesis Heme
Reaksi yang membatasi lajunya sendiri pada sintesis heme merupakan reaksi

yang dikatalisis oleh enzim ALA sintase, yaitu suatu enzim pengatur atau regulator.
Heme yang mungkin bekerja lewat molekul aporepresor, tampaknya bertindak
sebagai regulator negatil sintesis enzim ALA sintase. Pada tahap ini mungkin terdapat
pula inhibisi umpan-balik yang bermakna, tetapi efek regulasi heme yang utama
tampaknya menjadi salah satu faktor yang membuat laju penumpukan ALA sintase
meningkat pesat dalam keadaan tanpa heme dan menurun bila ada heme. Laju
pergantian ALA sintase normalnya berlangsung cepat (usia-paruh sekitar 1 jam) di
hati mamalia, dan hal ini merupakan ciri umum sebuah enzim yang mengatalisis
reaksi yang membatasi lajunya sendiri. 2
Banyak obat yang kalau diberikan pada manusia, dapat mengakibatkan
peningkatan secara nyata jumlah enzim ALA sintase hepatik. Kebanyakan obat ini di
metabolisasi melalui sebuah sistem di hati yang menggunakan hemoprotein spesifik,
yakni sitokrom P-450. Pada proses metabolismenya, penggunaan heme oleh sitokrom
P-450 akan meningkat pesat dan selanjutnya peristiwa ini menurunkan konsentrasi
heme intrasel. Kejadian terakhir mempengaruhi penekanan enzim ALA sintase
dengan peningkatan kecepatan sintesis heme untuk memenuhi kehutuhan sel. 2
Beberapa faktor mempengaruhi derepresi ALA sintase yang diperantarai oleh
obat di hati. Khususnya, pcmberian glukosa dapat mencegah pembentukan ALA
sintase, seperti halnya pemberian hematin (bentuk besi yang teroksidasi).2
Kepentingan sebagian mekanisme regulasi ini akan didiskusikan lebih lanjut
di bawah ini pada saat membicarakan kelainan porfiria.2
6

E. PORFIRIN

MERUPAKAN

SENYAWA

YANG

BERWARNA

DAN

BERPENDAR
Berbagai jenis porfirinogen tidak berwarna, sedangkan berbagai jenis porfirin
semuanya berwarna. Pada penelitian terhadap porfirin atau derivat porfirin, spektrum
absorpsi

yang khas

yang dalam kedua senyawa tersebut

masing-masing

memperlihatkan regio visibel dan regio ultraviolet dari spektrum tersebut, mempunyai
arti yang sangat penting. Salah satu contohnya adalah kurva absorpsi bagi larutan
porfirin dalam asam hidroklorida 5%. Perhatikan, secara khusus pita absorpsi yang
tajam di dekat 400 nm. Gambaran ini merupakan ciri cincin porfirin yang
membedakan dan ciri khas bagi semua senyawa porfirin tanpa menghiraukan rantaisamping yang ada. Pita ini dinamakan pita Soret sesuai nama penemunya.2
Kalau porfirin yang dilarutkan dalam asam mineral kuat atau pelarut organik
disinari dengan cahaya ultraviolet, senyawa tersebut akan mengeluarkan cahaya
fluoresen merah yang kuat. Sifat fluoresen ini begitu khas sehingga sering dipakai
untuk mendeteksi porfirin bebas dengan jumlah yang sedikit. Ikatan rangkap yang
menyatukan cincin pirol pada senyawa porfirin menjadi penyebab adanya sifat

absorpsi dan fluoresen yang khas pada senyawa ini; ikatan rangkap ini tidak
ditemukan dalam senyawa porfirinogen.2
Penerapan sifat-sifat fotodinamik porfirin yang menarik adalah pada
pengobatan tipe kanker tertentu, melalui prosedur yang dinamakan fototerapi kanker.
Sel tumor sering mengambil lebih banyak porfirin daripada sel jaringan normal. Jadi,
hemetoporfirin atau senyawa lain yang ada hubungannya diberikan kepada penderita
tumor yang tepat. Tumor tersebut kemudian dipajankan pada sinar laser argon yang
akan memicu porfirin sehingga timbul efek sitotoksik.2
F. Spektrofotometri
Digunakan

Untuk

Porfirin

Memeriksa

dan

Senyawa

Prekursornya
Koproporfirin

dan

uroporfirin mempunyai kepentingan

klinis

mengingat

kedua

jenis

senyawa ini diekskresikan dengan

jumlah

yang

bertambah

pada

keadaan porfiria. Kedua senyawa

ini, kalau terdapat di urine atau
feses, dapat dipisahkan satu sama
lain

melalui

campuran

ekstraksi

pelarut

Senyawa-senyawa

yang

dengan
tepat.
tersebut

kemudian dapat diidentifikasi dan

diukur

kadarnya

menggunakan
spektrofotometri.

dengan
metode

ALA dan PBG dapat pula

diukur di dalam urine dengan tes kolorimetri yang tepat.2
G. PORFIRIA MERUPAKAN GANGGUAN GENETIK PADA METABOLISME
HEME
Portiria merupakan suatu kelompok gangguan akibat abnormalitas pada
lintasan biosintesis home; kelainan ini bisa bersifat genetik atau didapat. Kelainan ini
tidak sering dijumpai, tetapi perlu dipikirkan pada keadaan tertentu (misal, dalam
8

penyusunan

diagnosis-banding

nyeri

abdomen dan sejumlah temuan

neuropsikiatri);
penderita

kalau

kelainan

ini

tidak,
akan

memperoleh terapi yang tidak

tepat. Raja George III pernah
dispekulasikan sebagai penderita
porfiria

variegate

menyebabkan

yang

beliau

secara

periodik

dikurung

di

Windsor

dan

mungkinan

ke

Istana

menjelaskan sebagian pandangannya tentang koloni Amerika. Demikian Pula, gejala

fotosensitivitas (yang menyebabkan penderitanya menyukai kegiatan di malam hari)
dan kecacatan yang parah seperti yang diperlihatkan oleh beberapa penderita porfiria
eritropoitik kongenital, telah menimbulkan dugaan bahwa penderita ini mungkin
merupakan prototipe manusia serigala.2
H. Ilmu Biokimia Melandasi Penyebab, Diagnosis dan Penatalaksanaan Berbagai
Porfiria
Di atas telah diuraikan enam tipe utama porfiria yang terjadi akibat penekanan
kegiatan masing-masing enzim 3 hingga 8 seperti terlihat pada Gambar 34-9 (lihat
juga Tabel 341), Karena itu, pengukuran kadar kegiatan satu enzim atau lebih dengan
menggunakan sumber yang tepat (misal, sel darah merah), menjadi penting untuk
menegakkan diagnosis pasti kasus porfiria yang dicurigai. Penderita dengan aktivitas
enzim 1 (ALA sintase) yang rendah tidak pernah mengalami suatu porfiria. Penderita
yang menunjukkan penekanan kegiatan enzim 2 (ALA dehidratase) pernah
dilaporkan, tetapi kasus ini amat langka.2
Pada umumnya porfiria yang dijelaskan di atas diturunkan secara autosomal
dominan, kecuali porfiria eritropoitik kongenital yang diturunkan secara resesif.
Kelainan yang tepat pada gen yang mengarahkan sintesis enzim yang terlibat dalam
biosintesis heme, telah ditentukan pada sebagian kasus. Penentuan kelainan pada gen
ini memungkinkan penegakan diagnosis pranatal pada sebagian kasus porfiria.2

Seperti halnya kebanyakan kasus kelainan bawaan, tanda dan gejala pada
kasus-kasus porfiria bisa terjadi karena defisiensi hasil metabolik di luar hambatan
enzimatik atau karena akumulasi metabolit di balik hambatan tersebut.2
Bila kelainan enzim terjadi secara awal pada lintasan sebelum pembentukan
porfirinogen (misal, enzim 3 dalam Gambar 34-9, pada porfiria akut intermiten) maka
ALA dan PBG akan berakumulasi di dalam jaringan dan cairan tubuh. Salah satu atau
kedua senyawa ini dapat menyebabkan berbagai efek toksik pada saraf abdomen dan
sistem saraf pusat sehingga timbul nyeri abdomen serta sejumlah gejala neuropsikiatri
seperti terlihat pada jenis porfiria ini. Dasar biokimiawi yang mungkin melandasi
gejala ini yaitu bahwa ALA dapat menghambat kerja enzim ATPase di jaringan saraf
atau ALA mungkin diambil oleh jaringan otak sehingga melumpuhkan hantaran
impuls saraf.2
Di

lain

pihak,

enzim

kemudian

menyekat

lintasan

tersebut

yang

mengakibatkan akumulasi porfirinogen seperti ditunjukkan pada Gambar 34-9 dan.

10

Hasil yang oksidasinya, yaitu derivat porfirin yang bersesuaian, menyebabkan

11

fotosensitivitas merupakan sebuah reaksi terhadap cahaya-tampak dengan panjang

gelombang 400 nm. Kalau terpajan cahaya dengan panjang gelombang ini,
diperkirakan porfirin akan terangsang" dan kemudian bereaksi dengan oksigen
molekular hingga terbentuk radikal oksigen. Bentuk terakhir ini mengakibatkan
cedera pada lisosom dan organel lainnya. Lisosom yang rusak akan mengeluarkan
enzim pengurai yang mengakibatkan kerusakan kulit dengan derajat yang bervariasi,
termasuk pembentukan parut.2
Kelainan porfiria dapat diklasilikasikan berdasarkan organ atau sel yang
paling banyak terkena. Organ atau sel ini umumnya merupakan organ atau sel dengan
sintesis heme yang aktif. Sumsum tulang menyintesis hemoglobin dengan jumlah
besar per hari dan hati sangat aktif pada proses sintesis hemoprotein lainnya, yakni
sitokrom P-450. Jadi, salah satu pengklasifikasian porfiria adalah dengan
menyebutnya sebagai kelompok eritropoetik atau hepatik; jenis porfiria yang
termasuk ke dalam kedua kelompok ini di tunjukkan pada Tabel 34-2. Mengapa tipe
porfiria tertentu menyerang organ tertentu secara lebih mencolok daripada organ
lainnya? Jawaban parsialnya adalah bahwa kadar metabolit yang menyebabkan
kerusakan (misal, ALA, PBG atau porfirin khusus) menunjukkan variasi yang sangat
nyata pada berbagai organ atau sel menurut perbedaan aktivitas pada enzim
pembentuk hemenya.2
Sebagaimana dijelaskan di atas, ALA sintase merupakan enzim pengatur yang
penting pada lintasan biosintesis heme. Dengan demikian, penting untuk memahami
pengaturannya agar memiliki pengertian mengenai sebagian sifat penyakit ini. Enzim
ALA sintase merupakan subjek pada induksi maupun represi. dan aktivitasnya dapat
meningkat dengan nyata (sampai 50 kali lipat) pada keadaan tertentu. Sejumlah besar
obat (misalnya. barbiturat, griseofulvin) menginduksi enzim tersebut. Sebagian besar
obat ini melakukannya dengan menginduksi sitokrom P-450 yang menggunakan heme
dan dengan demikian meniadakan represi (menginduksi) ALA sintase. Pada penderita
porfiria, peningkatan aktivitas enzim ALA sintase mengakibatkan peningkatan kadar
prekursor heme yang bisa membahayakan sebelum terjadi penyekatan metabolik. jadi,
penggunaan obat-obat yang menginduksi sitokrom P-450 (yang dengan demikian
disebut penginduksi mikrosom) dapat mencetuskan serangan porfiria.2
Diagnosis tipe porfiria yang spesifik umumnya dapat ditegakkan dengan
memperhatikan riwayat klinis serta keluarga, hasil pemeriksaan fisik dan hasil tes

12

laboratorium yang tepat. Temuan utama keenam tipe porfiria tercantum pada Tabel
34-2.2
Kadar timbal yang tinggi dapat mempengaruhi metabolisme heme melalui
pengikatannya dengan gugus SH pada enzim seperti ferokelatase dan ALA
dehidratase. Peristiwa ini akan mempengaruhi metabolisme porfirin. Kenaikan kadar
protoporfirin dijumpai di sel darah merah dan kenaikan kadar ALA serta
koproporfirin ditemukan di urine.2

Terapi pada tingkat gen bagi penderita porfiria diharapkan akan mungkin
terlaksana. Sementara itu, terapi porfiria saat ini pada hakekatnya mash bersifat
simtomatik. Penting bagi penderita porfiria untuk menghindari preparat anestesi dan
obat-obatan, termasuk alkohol, yang menginduksi sitokrom P-450. Konsumsi
makanan yang kaya akan karbohidrat (makanan yang banyak mengandung glukosa)
dalam jumlah besar atau pernbenan hematin (bentuk hidroksida dan heme) dapat
merepresi enzim ALA sintase yang akan menurunkan produksi prekursor heme yang
berbahaya itu. Pasien yang menunjukkan gejala fotosensitivitas dapat membaik
dengan pembenan -karoten, senyawa ini tampaknya mengurangi produksi radikal
bebas sehingga menurunkan fotosensitivitas. Pemakaian preparat tabir-surya untuk
menyaring cahaya-tampak dapat pula menolong pasien pasien semacam ini.2

13