Anda di halaman 1dari 6

FIBRATE

History
Mekanisme Aksi
Hubungan struktur aktivitas
Sifat fisikokimia

Sejarah
Pada tahun 1962, screening
terhadap
aryloxyisobutyric
acid menunjukkan bahwa
senyawa ini dapat menurunkan kolesterol plasma
dan tingkat lipid total.
Clofibrate (ethyl p-chlorophenoxybutyrate)
prodrug untuk p-chlorophenoxyisobutyric acid
yang seimbang antara toksisitas dan aktivitas
1978, clofibrate tidak lagi digunakan
Turunan: gemfibrozil (1981), fenofibrate (1988),
cipofibrate, bezafibrate lebih aman

Mekanisme aksi
Fibrate lebih menurunkan trigiliserida dibandingkan kolesterol
Secara signifikan menurunkan VLDL, sehingga ada
peningkatan HDL
Mekanisme pasti belum diketahui, tetapi diduga melalui
aktivasi PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors)
dan perubahan ekspresi gen. Fibrate berikatan dengan PPAR
Penurunan VLDL plasma dihasilkan dari kemampuan fibrate
menstimulasi lipoprotein lipase, enzim untuk menghilangkan
trigliserida dari VLDL plasma. Mekanisme lain: sitmulasi
PPAR-mediated fatty acid oxidation, inhibisi sintesis
trigliserida, dan penuruanan ekspresi apoC-III (inhibitor
lipoprotein protease)

Hubungan strukut aktivitas


Secara kimia merupakan analog phenoxyisobutiratic
acid.

Gugus asam isobutirat penting untung aktivitasnya


Merupakan prodrug, memerlukan hidolisis in vivo.
Subtitusi pada posisi para di cincin aromatik
memperpanjang t1/2
Penambahan di n-propyl spacer, menghasilkan obat
aktif. Contoh: gemfibrozil

Sifat fisikokimia

Mengandung asam karboksilat


pKa= 3,5 sehingga akan terionisasi pada pH fisiologi
Clofibrate dan fenofibrate nonelektrolit, ester prodrug
Gemfibrozil bersifat asam
Mudah larut dalam lemak, meskipun gemfibrozil
mengandung asam karboksilat larut air. Karena cincin
2,5-dimethyl lebih hidrofobik dibandingan cincin 4kloro. Selain itu karena adanya jembatan propil di
gemfibrozil yang menambah hidrofobisitasnya
Ester isopropil dan cincin aromatik tambahan pada
fenofibrate meningkatkan kelarutan dalam lemak