Pencegahan Primer Penyakit Kardiovaskular dengan Diet

Mediterania

Latar belakang
Studi kohort observasional dan percobaan pencegahan sekunder menunjukkan bahwa terdapat
hubungan terbalik antara kepatuhan terhadap diet Mediterania dan risiko seseorang terkena
penyakit kardiovaskular Kami melakukan uji coba secara acak dari pola diet ini untuk
pencegahan primer kejadian kardiovaskular.

Metode
Dalam percobaan multicenter di Spanyol, kami melakukan secara acak peserta dengan
risiko tinggi kardiovaskular, tetapi tanpa penyakit kardiovaskular saat pendaftaran, ke salah satu
tiga diet

diet Mediterania dilengkapi dengan minyak zaitun extra-virgin,

seorang Mediterania diet dilengkapi dengan kacang-kacangan
atau diet kontrol (saran untuk mengurangi lemak makanan).

Peserta melakukan masing-masing triwulan dan sesi pendidikan kelompok dan, tergantung pada
tugas kelompok, penyediaan bebas dari minyak zaitun extra-virgin, kacang-kacangan, atau
hadiah non-pangan kecil. Titik primer adalah tingkat utama kejadian kardiovaskular (infark
miokard, stroke, atau kematian akibat kardiovaskular penyebab). Berdasarkan hasil analisis
sementara, sidang dihentikan setelah median follow up 4,8 tahun.
Hasil
Sebanyak 7447 orang yang terdaftar (rentang usia, 55-80 tahun); 57% adalah perempuan.
Kedua kelompok Mediterania diet memiliki kepatuhan yang baik untuk intervensi. Sebuah
peristiwa akhir-titik utama terjadi pada 288 peserta. Rasio bahaya multivariabel yang
disesuaikan adalah 0,70 (95% confidence interval [CI], 0,54-0,92) dan 0,72 (95% CI, 0,54-0,96)
untuk kelompok untuk diet Mediterania dengan minyak zaitun extra-virgin (96 kejadian) dan
kelompok untuk diet Mediterania dengan kacang (83 peristiwa), masing-masing, dibandingkan
kelompok kontrol (109 kejadian). Tidak ada efek samping yang berhubungan dengan diet yang
dilaporkan.
Kesimpulan

Di antara orang-orang pada risiko kardiovaskular tinggi, diet Mediterania ditambah dengan
minyak zaitun extra-virgin atau kacang mengurangi kejadian penyakit kardiovaskular. (Didanai
1|the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

oleh
pemerintah
Spanyol
Instituto
de
Salud
Carlos
III
dan
lain-lain.)
Diet Mediterania tradisional ditandai dengan tingginya asupan minyak zaitun, buah, kacangkacangan, sayuran, dan sereal, asupan ikan dan unggas, asupan rendah produk susu, daging
merah, daging olahan, dan permen, dan anggur di moderasi, dikonsumsi dengan meals. Dalam
penelitian kohort observasional dan percobaan pencegahan sekunder (Diet Lyon Heart Study)
meningkatkan kepatuhan terhadap diet Mediterania telah secara konsisten menguntungkan
sehubungan dengan resiko terjadinya penyakit kardiovaskular .Secara sistematis
diet
Mediterania sebagai Model diet yang paling mungkin untuk memberikan perlindungan terhadap
penyakit jantung koroner .Secara klinis percobaan telah menemukan mekanisme biologis yang
masuk akal untuk menjelaskan efek bermanfaat pola makanan ini .Kami merancang uji coba
secara acak untuk menguji efektivitas dua diet Mediterania (satu dilengkapi dengan minyak
zaitun extra-virgin dan lainnya dengan kacang), dibandingkan dengan pakan control
(Rekomendasi untuk diet rendah lemak), pada pencegahan kardiovaskular primer .

Metode
Studi desain

The PREDIMED trial (Prevencin con Dieta Mediterrnea) adalah kelompok paralel,
multicenter, acak pengadilan. Rincian dari desain percobaan disediakan elsewhere.Sidang ini
dirancang dan dilakukan oleh penulis, dan protokol itu disetujui oleh dewan review kelembagaan
sama sekali mempelajari lokasi. Para penulis menjamin untuk akurasi dan kelengkapan data dan
semua analisis dan kesetiaan laporan ini untuk protokol, yang tersedia dengan teks penuh ini
Artikel di NEJM.org. Makanan tambahan yang disumbangkan, termasuk extra-virgin olive oil
(oleh Hojiblanca dan Patrimonio Comunal Olivarero, baik di Spanyol), kenari (Oleh California
Walnut Komisi), almond (Oleh Borges, di Spanyol), dan hazelnut (oleh La Morella Kacang, di
Spanyol). Tak satu pun dari para sponsor punya peran dalam desain percobaan, analisis data,
atau pelaporan hasil.

Seleksi Peserta dan Pengacakan

Pesertanya adalah laki-laki (55-80 tahun umur) dan wanita (60 sampai 80 tahun) tanpa penyakit
kardiovaskular , yang memiliki baik diabetes mellitus tipe 2 atau setidaknya tiga faktor risiko
utama berikut: merokok, hipertensi, peningkatan low-density lipoprotein kadar kolesterol, highdensity lipoprotein rendah kadar kolesterol, kegemukan atau obesitas, atau riwayat keluarga
penyakit jantung koroner prematur. Kriteria pendaftaran rinci disediakan dalam Lampiran
Tambahan, tersedia dengan NEJM . Org. Semua peserta diberikan informasi tertulis persetujuan.
Dimulai pada tanggal 1 Oktober 2003, peserta secara acak, dalam rasio 01:01:01, satu dari tiga
kelompok intervensi diet: Mediterania diet dilengkapi dengan extra-virgin olive minyak, diet
2|the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

Mediterania ditambah dengan kacang-kacangan, atau diet kontrol. Pengacakan dilakukan

terpusat dengan cara yang dihasilkan komputer acak nomor urut.

Intervensi dan Pengukuran

Peserta dibagi dalam dua kelompok diet Mediterania menerima baik minyak zaitun extra-virgin
(sekitar 1 liter per minggu) atau 30 g kacang campuran per hari (15 g kenari, 7,5 g hazelnut, dan
7,5 g almond) tanpa biaya, dan mereka yang di Kelompok kontrol menerima hadiah kecil nonpangan. Tidak Total pembatasan kalori disarankan, juga tidak aktivitas fisik dipromosikan. Bagi
peserta dalam dua Mediterranean diet kelompok, ahli gizi berlari individu dan kelompok sesi
diet-pelatihan pada kunjungan awal dan kuartalan setelahnya. Dalam setiap sesi, yang 14-item
screener diet digunakan untuk menilai kepatuhan terhadap Mediterania diet. Peserta pada
kelompok kontrol juga menerima pelatihan diet pada kunjungan awal dan menyelesaikan
screener diet 14-item yang digunakan untuk menilai dasar kepatuhan terhadap diet Mediterania.
Setelah itu, selama 3 tahun pertama percobaan, mereka menerima selebaran menjelaskan lowfat
Diet (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan) secara tahunan. Namun, realisasinya bahwa jadwal
kunjungan yang lebih jarang dan kurang dukungan kuat untuk kelompok kontrol mungkin
keterbatasan percobaan ini telah mendorong kami untuk mengubah protokol pada bulan Oktober
2006. Setelah itu, peserta ditugaskan untuk diet kontrol menerima saran pribadi dan diundang ke
grup sesi dengan frekuensi dan intensitas yang sama seperti yang di Mediterania diet kelompok,
dengan penggunaan terpisah screener diet 9-item (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). Sebuah
kuesioner medis umum, 137-item divalidasi kuesioner frekuensi makanan, dan Minnesota
Kenyamanan-Waktu Aktivitas Fisik Kuesioner diberikan pada tahunan basis. Informasi dari
frekuensi makanan kuesioner digunakan untuk menghitung asupan energi dan nutrisi. Berat
badan, tinggi, dan pinggang lingkar secara langsung.Biomarker kepatuhan, termasuk
hidroksitirosol kemih tingkat (untuk mengkonfirmasi kepatuhan kelompok yang menerima
minyak zaitun extra-virgin) dan kadar asam alfa-linolenat plasma (untuk mengkonfirmasi
kepatuhan pada kelompok yang menerima kacang campuran), diukur dalam Subsamples acak
peserta pada 1, 3, dan 5 tahun (lihat Tambahan yang Lampiran).

Akhir Poin

Titik akhir primer adalah gabungan miokard infark, stroke, dan kematian akibat kardiovaskular.
Titik akhir sekunder adalah stroke, infark miokard, kematian akibat kardiovaskular,dan kematian
dari setiap penyebab. Kami menggunakan empat sumber informasi untuk mengidentifikasi akhir
poin: diulang kontak dengan peserta, kontak dengan dokter keluarga, tinjauan tahunan catatan
medis, dan konsultasi Nasional Indeks Kematian. Semua catatan medis yang berkaitan dengan
titik akhir diperiksa oleh end-point ajudikasi komite, yang anggotanya tidak menyadari dari tugas
3|the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

belajar kelompok. Hanya end poin yang dikonfirmasi oleh putusan Komite dan yang terjadi
antara tanggal 1 Oktober, 2003 dan 1 Desember 2010, termasuk dalam analisis. Kriteria untuk
mengadili primer dan titik akhir sekunder rinci dalam Lampiran Tambahan.

Analisis Statistik

Kami awalnya memperkirakan bahwa 9000 sampel peserta akan diminta untuk memberikan
statistik kekuatan 80% untuk mendeteksi pengurangan risiko relatif dari 20% dalam setiap
kelompok Mediterania diet dibandingkan kelompok-diet kontrol selama 4 tahun tindak lanjut
periode, dengan asumsi tingkat kejadian dari 12% di kontrol group.Pada bulan April 2008, atas
saran dari data dan papan pemantauan keamanan dan pada dasar tingkat yang lebih rendah dari
perkiraan dari titik akhir peristiwa, ukuran sampel dihitung kembali sebagai 7400 peserta,dengan
asumsi 6 tahun masa tindak lanjut dan angka kejadian yang mendasari .

TABEL 1

4|the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

8,8% dan 6,6% di kontrol dan intervensi kelompok, masing-masing. Kurva daya dalam beberapa
asumsi dapat ditemukan pada Gambar S1 di Tambahan Lampiran. Analisis interim tahunan
dimulai setelah median 2 tahun masa tindak lanjut. Dengan penggunaan O'Brien- Fleming
menghentikan batas, nilai P untuk menghentikan sidang pada setiap analisis sementara tahunan
adalah 5 10-6, 0,001, 0,009, dan 0,02 untuk kepentingan dan 9 10-5, 0,005, 0,02, dan 0,05
untuk efek samping.menghentikan batas untuk kepentingan diet Mediterania sehubungan dengan
primer titik akhir yang disalib di interim keempat Evaluasi, pada 22 Juli 2011, data dan papan
pemantauan keamanan dianjurkan berhenti sidang atas dasar titik akhir didokumentasikan
sampai Desember 1 Januari 2010.Semua analisa primer dilakukan pada niat-to-treat oleh dua
analis independen.Data time-to-event dianalisis dengan penggunaan model Cox dengan dua
variabel boneka (Satu untuk diet Mediterania dengan ekstra-perawan minyak zaitun dan satu lagi
untuk diet Mediterania dengan kacang) untuk mendapatkan dua rasio hazard untuk dibandingkan
dengan kelompok kontrol.Untuk menjelaskan untuk ketidakseimbangan kecil dalam faktor risiko
pada awal antara kelompok, model regresi Cox yang digunakan untuk menyesuaikan jenis
kelamin, usia, dan faktor risiko pada awal.Kami menguji proporsionalitas bahaya dengan
penggunaan kovariat waktu yang bervariasi.Semua analisis dikelompokkan menurut pusat.
Prespecified analisis subkelompok dilakukan sesuai jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh
(BMI), Status-faktor kardiovaskular berisiko, dan baseline kepatuhan terhadap diet Mediterania.
Kepekaan Analisis ini dilakukan dengan beberapa asumsi, termasuk imputasi data untuk hilang
nilai-nilai dan peserta yang drop out (lihat Lampiran Tambahan).
Hasil
Karakteristik Baseline Studi Peserta

Dari Oktober 2003 sampai Juni 2009, total 8713 kandidat disaring untuk kelayakan, dan
Tabel 2.

5|the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

7447 secara acak ditugaskan untuk salah satu dari tiga kelompok belajar. Karakteristik dasar
mereka sesuai untuk mempelajari kelompok ditunjukkan pada Tabel 2. Obat-pengobatan rejimen
yang sama untuk peserta tiga kelompok, dan mereka terus menjadi seimbang selama masa tindak
lanjut. Peserta diikuti selama rata-rata 4,8 tahun (kisaran interkuartil, 2,8-5,8). Setelah penilaian
awal, 209 peserta (2,8%) memilih untuk tidak menghadiri kunjungan berikutnya, dan mereka
tindak lanjut didasarkan pada review dari catatan medis. Pada Desember 2010, total 523 peserta
(7,0%) telah hilang untuk menindaklanjuti selama 2 atau tahun lagi. Tingkat putus sekolah lebih
tinggi pada kontrol kelompok (11,3%) dibandingkan dengan Mediterraneandiet kelompok
(4,9%).Dibandingkan dengan peserta yang tetap dalam persidangan, mereka yang putus sekolah
yang lebih muda (sebesar 1,4 tahun), memiliki BMI yang lebih tinggi (Berat dalam kilogram
dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter, sebesar 0,4), lebih tinggi pinggang-toheight rasio
(0,01), dan skor yang lebih rendah untuk kepatuhan dengan diet Mediterania (sebesar 1,0 poin
pada screener diet 14-item) (P <0,05 untuk semua perbandingan).

Kepatuhan dengan Intervensi diet

Peserta dalam tiga kelompok melaporkan kepatuhan terhadap tahap awal diet Mediterania
dan makanan yang sama dan asupan gizi. Selama tindak lanjut, nilai pada 14-item Mediterania
Diet screener meningkat untuk peserta dalam dua kelompok diet Mediterania. Di sana perbedaan
yang signifikan antara kelompok-kelompok ini dan kelompok kontrol di 12 dari 14 item 3
tahun.Perubahan biomarker obyektif juga menunjukkan kepatuhan yang baik dengan tugas diet
Peserta dalam dua Mediterania diet kelompok secara signifikan meningkatkan porsi mingguan
ikan (0,3 porsi) dan kacang-kacangan (0,4 porsi) dibandingkan dengan orang-orang di kontrol
6|the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

kelompok. Selain itu, peserta ditugaskan untuk diet Mediterania dengan minyak zaitun extravirgin dan mereka ditugaskan untuk diet Mediterania dengan konsumsi extravirgin minyak
zaitun (untuk 50 dan 32 g per hari, masing-masing) dan kacang-kacangan (0,9 dan 6 porsi per
minggu, masing-masing). Perubahan nutrisi utama dalam Kelompok Mediterania diet
mencerminkan kandungan lemak dan komposisi makanan tambahan. Tidak ada efek samping
yang berhubungan dengan diet yang relevan dilaporkan. Kami tidak menemukan perbedaan yang
signifikan perubahan dalam aktivitas fisik antara tiga kelompok.

Tabel 3

Akhir Poin

Masa tindak lanjut adalah 4,8 tahun.Sebanyak 288 primer hasil peristiwa terjadi: 96 pada
kelompok ditugaskan untuk diet Mediterania dengan minyak zaitun extra-virgin (3,8%), 83
dalam kelompok ditugaskan untuk diet Mediterania dengan kacang (3,4%), dan 109 pada
kelompok kontrol (4,4%). Pengambilan memperhitungkan perbedaan kecil dalam akrual orangtahun di antara tiga kelompok, tingkat masing-masing titik akhir primer adalah 8,1, 8,0, dan 11,2
per 1000 orang-tahun (Tabel 3). Rasio bahaya disesuaikan adalah 0,70 (95% confidence interval
[CI], 0,53-0,91) untuk Diet Mediterania dengan minyak zaitun extra-virgin dan 0.70 (95% CI,
0,53-0,94) untuk Mediterania diet dengan kacang (Gambar 1) dibandingkan dengan kontrol diet
(P = 0,015, dengan uji rasio kemungkinan, untuk efek keseluruhan intervensi). Hasil analisis
multivariat menunjukkan efek perlindungan yang sama dari dua Mediterania diet versus diet
kontrol sehubungan dengan titik akhir primer (Tabel 3). Mengenai komponen dari titik akhir
primer, hanya perbandingan dari risiko stroke mencapai signifikansi statistik (Tabel 3, dan
7|the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

Gambar. S6 di Tambahan yang Lampiran). Kurva Kaplan-Meier untuk Titik akhir primer
menyimpang segera setelah sidang dimulai, namun tidak berpengaruh pada semua penyebab
kematian adalah jelas (Gambar 1). Hasil beberapa sensitivitas Analisis juga konsisten dengan
temuan analisis primer (Tabel S9 di Lampiran Tambahan).
Analisis subkelompok

Penurunan risiko penyakit dalam dua Mediterania kelompok diet dibandingkan dengan kontrol
kelompok adalah serupa di subkelompok prespecified.Selain itu, untuk memperhitungkan
Protokol perubahan pada bulan Oktober 2006 dimana intensitas intervensi diet dalam kontrol
kelompok
meningkat,
kami
membandingkan
rasio
hazard
untuk kelompok-diet Mediterania (kedua kelompok bergabung vs kelompok kontrol) sebelum
dan sesudah tanggal ini. Rasio hazard adalah 0,77 (95% CI, 0,59-1,00) bagi peserta direkrut
sebelum Oktober 2006 dan 0,49 (95% CI, 0,26-0,92) untuk mereka yang direkrut sesudahnya (P
= 0,21 untuk interaksi).
Diskusi

Dalam percobaan ini, sebuah Mediterania energi tak terbatas diet dilengkapi dengan baik ekstraperawan minyak zaitun atau kacang mengakibatkan pengurangan risiko absolut sekitar 3 besar
kardiovaskular.peristiwa per 1000 orang-tahun, untuk risiko relatif pengurangan sekitar 30%, di
antara highrisk orang yang awalnya bebas dari kardiovaskular penyakit. Hasil ini mendukung
manfaat dari diet Mediterania untuk risiko kardiovaskular reduksi.Pencegahan sekunder Lyon
Diet Jantung Studi juga menunjukkan penurunan besar dalam tingkat kejadian penyakit jantung
koroner.
Diet Mediterania diperkaya dengan alfa-linolenat Asam (konstituen utama kenari). Hasil itu,
Namun, didasarkan pada hanya events.Dalam analisis disesuaikan sepenuhnya, kami
menemukan hasil yang signifikan bagi gabungan kardiovaskular end point dan stroke, tetapi
tidak untuk miokard infark saja. Hal ini bisa disebabkan efek kuat pada faktor-faktor risiko
tertentu untuk stroke tetapi juga untuk daya yang lebih rendah statistik untuk mengidentifikasi
efek pada infark miokard. Temuan kami yang konsisten dengan sebelumnya observasional studi
tentang efek protektif kardiovaskular dari diet Mediterania, minyak zaitun dan nuts; percobaan
kecil menilai efek pada tradisional risiko kardiovaskular factors dan faktor risiko, seperti
penanda oksidasi, peradangan, dan endotel dysfunction dan studi terkait dengan kondisi tinggi
risiko kardiovaskular - yaitu, metabolisme syndrome dan diabetes.Dengan demikian, kausal
peran diet Mediterania di jantung pencegahan memiliki masuk akal biologis tinggi.Hasil uji coba
kami mungkin menjelaskan, sebagian, kematian kardiovaskular lebih rendah di Mediterania
negara daripada di negara-negara Eropa utara atau States.Amerika Risiko stroke berkurang
secara signifikan dalam dua kelompok diet Mediterania. Ini konsisten dengan studi epidemiologi
8|the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

yang menunjukkan hubungan terbalik antara Mediterania diet atau minyak zaitun consumption
dan
insiden
stroke.
Hasil
kami
baik
dibandingkan
dengan
orang-orang
Health Initiative Modifikasi Diet Wanita Trial, dimana pendekatan diet rendah lemak
mengakibatkan tidak ada kardiovaskular benefit.Penting komponen dari diet Mediterania
dilaporkan terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih baik termasuk moderat konsumsi
etanol (sebagian besar dari anggur), konsumsi rendah daging dan produk daging, dan tingginya
konsumsi sayuran, buah-buahan, kacang-kacangan,ikan, dan zaitun oil. Mungkin ada sinergi
antara makanan yang kaya gizi termasuk dalam diet Mediterania yang menumbuhkan
menguntungkan perubahan jalur menengah kardiometabolik risiko, seperti lipid darah, insulin
sensitivitas,
ketahanan
terhadap
oksidasi,
peradangan,
dan
vasoreactivity.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, protokol untuk kelompok kontrol
berubah setengah jalan melalui persidangan. Semakin rendah intensitas intervensi diet untuk
kelompok kontrol selama beberapa tahun pertama mungkin menyebabkan bias terhadap
manfaat dalam dua Mediterania diet kelompok, karena para peserta dalam dua kelompok
menerima intervensi lebih intensif selama waktu itu. Namun, kami tidak menemukan interaksi
yang signifikan antara periode pendaftaran uji (Sebelum vs setelah perubahan protokol) dan
manfaat dalam kelompok Mediterania diet. Kedua, kami memiliki kerugian untuk
menindaklanjuti, terutama pada kelompok kontrol, tetapi peserta yang putus memiliki profil
risiko lebih buruk kardiovaskular pada awal dibandingkan mereka yang tetap tinggal di
penelitian, menunjukkan bias terhadap manfaat dalam kelompok kontrol. Ketiga, generalisasi
kami Temuan terbatas karena semua peserta penelitian tinggal di negara Mediterania dan
pada risiko kardiovaskular tinggi, apakah hasil dapat digeneralisasi untuk orang yang beresiko
lebih rendah atau pengaturan lain memerlukan penelitian lebih lanjut. Seperti dengan banyak uji
klinis, tingkat diamati kejadian kardiovaskular lebih rendah daripada yang diantisipasi,dengan
mengurangi kekuatan statistik untuk secara terpisah menilai komponen akhir primer titik.
Namun, tren yang menguntungkan terlihat untuk stroke dan infark miokard. Kami mengakui
bahwa, meskipun peserta dalam Kelompok kontrol menerima saran untuk mengurangi asupan
lemak,perubahan total lemak yang kecil dan Perbedaan terbesar pada akhir sidang berada di
distribusi subtipe lemak. Dengan demikian, extravirgin minyak zaitun dan kacang-kacangan
yang mungkin bertanggung jawab untuk sebagian besar manfaat diamati Diet Mediterania.
Perbedaan juga diamati untuk ikan dan kacang-kacangan tetapi tidak untuk lainnya kelompok
makanan. Kecil perbedaan antara kelompok dalam diet selama persidangan mungkin karena
fakta bahwa bagi sebagian besar peserta sidang diet awal adalah sama dengan sidang
Mediterania diet dan bahwa kelompok kontrol diberi rekomendasi untuk diet sehat, menunjukkan
manfaat berpotensi lebih besar dari Mediterania diet dibandingkan dengan diet Barat. Sebagai
kesimpulan, dalam sidang pencegahan primer ini, kami mengamati bahwa Mediterania energi tak
terbatas diet.minyak zaitun atau kacang, menghasilkan pengurangan substansial dalam risiko
kejadian kardiovaskular utama antara orang-orang berisiko tinggi. Hasil terdapat manfaat dari
diet Mediterania untuk pencegahan primer penyakit kardiovaskuler.

9|the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE