Regulasi Molekular Pembentukan Otak

Pembentukan pola anteroposterior (kraniokaudal) sistem saraf pusat dimula

pada awal perkembangan, saat gastrulasi dan induksi saraf. Setelah lempeng saraf
terbentuk, sinyal- sinyal untuk pemisahan otak menjadi regio otak depan, otak tengah,
dan otak belakang datang dari gen-gen homeobox yang diekspresikan oleh notokord,
lempeng prekordal, dan lempeng saraf.
Otak belakang memiliki delapan segmen, rombomer yang memiliki variasi
pola ekspresi kelas Antennapedia gen yang homeobox, gen- gen HOX. Gen- gen ini
diekspresikan dalam pola yang tumpang tindih (nested), dengan gen-gen di ujung
paling 3 dari kelompk yang memiliki batas lebih anterior dan gen- gen paralog
memiliki ranah ekspresi yang identik (lihat Gambar 17.31)

Gambar 17.31 Pola ekspresi gen HOX di otak belakang. Gen- gen HOX diekspresikan
dalam pola tumpang tindih di batas- batas rombomer tertentu. Gen- gen di ujung 3
kelompok memiliki batas paling anterior, dan gen- gen paralog memiliki ranah ekspresi
yang identik. Gen- gen ini memberikan nilai proposional di sepanjang sumbu
anteroposterior otak belakang, menentukan identitas rombomer dan menentukan turunanturunannya.

Gen- gen di ujung 3 juga diekspresikan lebih awal daripada yang terletak di
ujung 5 sehingga terbentuk hubungan temporal dengan pola ekspresi. Karena itu,
gen- gen ini memberikan nilai posisional di sepanjang sumbu anteroposterior otak
belakang, menentukan identitas rombomer, dan menentukan turunan- turunannya.
Bagaimana regulasi ini terjadi masih belum diketahui, mesikipun retinoid
(asam retinoat) berperan dalam mengatur ekspresi HOX. Contohnya, asam retinoat
yang berlebih akan menggeser ekspresi gen HOX ke arah anterior dan menyebabkan
rombomer yang terletak lebih kranial berdiferensiasi menjadi tipe yang lebih kaudal
Defiseiensi asam retinoat menimbulkan otak belakang mengecil dan terdapat respons
diferensial terhadap asam retinoat oleh gen- gen HOX. Gen yang terletak di ujung 3
lebih peka daripada di ujung 5.
Spesifikasi area otak depan dan otak tengah diatur oleh gen- gen yang
mengandung homeo-domain. Namun, gen ini bukan dari kelas Antennapedia yang
batas ekspresi paling anteriornya berhenti di rombomer 3. Pada tahap lempeng saraf,

LIM1 yang diekspresikan di lempeng prekordal, dan OTX2 yang diekspresikan di

lempeng saraf, penting untuk menentukan area otak depan dan otak tengah, dengan
LIM1 menunjang ekspresi OTX2. Setelah lipata saraf dan arkus faring muncul, gengen homeobox lain, termasuk OTX1, EMX1, dan EMX2 diekspresikan dalam pola
spesifik dan tumpang tindih (nested) di region otak depan dan otak tengah dan untuk
menspesifikasi identitas area-area ini. Jika batas ini sudah dipasikan, dua pusat
pengatur lain muncul; anterior neural ridge( ANR) di taut antara batas kranial
lempeng saraf dan ectoderm non- saraf (lihat Gambar 17.32) dan istmus (lihat
Gambar 17.33) antara otak tengah dan otak belakang.Kedua lokasi merupakan faktor
pertunbuhan fibroblast 8 (FHF8), ialah:
1. Molekul pembawa sinyal kunci
2. Memicu ekspresi gen yang diferensiasi.
Di ANR pada stadium empat-somit, FGF8 memicu ekspresi faktor transkripsi
FOXG1 (Gambar 17.32).FOXG1 kemudian mengatur perkembangan telensefalon dan
spesifikasi regional di dalam otak depan, termasuk telensefalon basal dan retina.

Gambar 17. 32 Diagram yang memperlihatkan pusat organisasi yang dikenal sebagai
anterior neural ridge (ANR). Daerah ini terletak di bagian paling anterior dari lempeng
saraf dan mengeluarkan FG8 yang memicu ekspresi FOXG1 di neuroektoderm sekitar.
FOXG1 mengatur perkembangan telensefalon dan spesifikasi regional di dalam
prosensefalon. Sonic hedgehog (SHH) yang disekresikan oleh lempeng prekordal (P)
dan notokord (N), memventralisasikan otak dan memicu ekspresi NKX2.1, yang
mengatur perkembangan hipotalamus, Protein morfogenetik tulang (BMP) 4 dan 7
yang disekresikan oleh ectoderm non saraf disekitarnya, mengontrol pembentukan
pola otak di dorsal. M, mesensefalon; R, rombensefalon.

Di istmus di taut antara daerah otak tengah dan belakang, FGF8 diekspresikan
dalam bentuk cincin mengelilingi lokasi ini ( Gambar 17.33) FGF8 menginduksi
ekspresi engrailed 1 dan 2. Dua gen yang mengandung homeobox yang diekspresikan
secara gradient ke arah anterior dan posterior istmus.

Gambar 17.33 Pusat penataan di istmus rombensefalon di batas antara otak tengah
(M) dam otak belakang (H). Regio ini mengeluarkan FGF8 dalam bentuk cincin
melingkar yang menginduksi ekspresi engrailed 1 dan engrailed 2 (EN1 dan EN2)
dalam gradien ke arah anterior dan posterior dari daerah ini.

EN1 mengatur perkembangan di seluruh ranah yang mengekspresikannya,

termasuk otak tengah dorsal (tektun) dan otak belakang anterior, sedangkan EN2
hanya berperan dalam pemmbentukan serebelum. FGF8 juga menginduksi ekspresi
WNT1 dalam bentuk pita melingkar di anterior dari region ekspresi FGF8. WNT1
berinteraksi dengan EN1 dan EN2 untuk mengatur perkembangan region ini dan
serebelum.
Pada kenyataannya, WNT1 mungkin membantuk spesifikasi awal daerah otak
tengah karena gen ini diekspresika di region pada tahap lempeng saraf. FGF8 juga
diekspresikan pada awal perkembangan di mesoderm yang ada di bawah taut antara
otak tengah dan otak belakang sehingga mungkin mnegatur ekspresi WNT1 dan
pembentukan pola awal di daerah ini.
Pemebntukan pola dorsoventral (mediolateral) juga terjadi di daerah otak
depan dan tengah. Pembentukan pola ventral dikendalikan oleh SHH, contohnya di
seluruh sistem saraf pusat sisanya. SHH disekresikan oleh lempeng prekordal dan
memicu ekspresi NKX2.1 Yang utama, sinyal SHH memerluka pemecahan protein
dan bagian terminal karboksil melaksankan proses ini.
Setelah protein SHH dibelah, kolestrol berikatan secara kovalen dengan
terminal karboksil produk terminal amino. Bagian terminal amino mempertahankan
sifat sinyal SHH dan dengan kolestrol dalam membantu pendistribusiannya.

Pembentukan pola darsal (lateral) tabung saraf dikenadalikan oleh protein

morfogenetik tulang 4 dan 7 (BMP4 dan BMP7) yang diekspresikan di ektoderm non
saraf di samping lempeng saraf. Protein protein ini memicu ekspresi MSX1 di garis
tengah dan menekan FOXG1( Gambar 17.32). Lalu tabung saraf tertutup, terjadi
eksprsi BMP2 dan 4 di lempeng atap dan protein- protein ini mengatur ekspresi faktor
transkripsi LHX2 di korteks.
Pola ekspresi gen- gen yang mengatur pola anterior- posterior (kraniokaudal
dan dorsoventral otak bertumpang tindih dan berinteraksi di batas daerah tersebut.
Selain itu berbagai region otak mampu berepsons terhadap sinyal spesifik dan tidak
terhadap yang lain., contohnya:
1. Bagian kranial dari lempeng saraf yang mengekspresikan NKX2.1 sebagai
respons terhadap SHH.
2. Lempeng saraf anterior menghasilkan FOXG1 sebagai respons terhadap
FGF8.
3. Otak tengeah mengekspresikan EN2 sebagai respons terhadap sinyal FGF8
yang sama.
Karena itu, kompetensi untuk berespons juga membantu menentukan perbedaan
regional.