Patogenesis

Eritema nodosum dianggap respon hipersensitivitas terhadap berbagai faktor

pencetus. Variabilitas kemungkinan rangsangan antigen yang dapat menginduksi eritema
nodosum menunjukkan bahwa gangguan ini adalah proses reaktif kulit dan kulit
memebrikan tanggapan kepada agen provokasi yang berbeda. Eritema nodosum mungkin
hasil dari pembentukan kompleks imun dan deposisi mereka di dalam dan sekitar venula
dari septa jaringan ikat lemak subkutan. Jalur imunokompleks dan aktivasi komplemen
telah dicatat pada pasien dengan eritema nodosum. Gambaran histopatologis pada lesi
sepenuhnya dikembangkan juga menyarankan mekanisme hipersensitivitas tertunda dan
studi imunofluoresensi langsung menunjukkan deposit imunoglobulin dalam pembuluh
darah dinding septa lemak subkutan. Namun, penulis lain gagal untuk menunjukkan
beredar sistem imunokompleks pada pasien dengan eritema nodosum, dan reaksi
hipersensitivitas tipe IV lambat juga mungkin memainkan peran penting dalam
patogenesis gangguan.
Lesi-lesi awal eritema nodosum yang histopatologi ditandai dengan infiltrasi
inflamasi neutrofil melibatkan septa dari jaringan subkutan. Penyelidikan terbaru telah
menunjukkan bahwa pasien yang menderita eritema nodosum memiliki persentase yang
lebih tinggi empat kali lipat dari intermediet oksigen reaktif (ROI) yang diproduksi oleh
neutrofil aktif dalam darah perifer mereka dibandingkan dengan relawan yang sehat.
Selain itu, persentase sel ROI memproduksi pada pasien dengan eritema nodosum
berkorelasi dengan keparahan klinis. Data ini mendukung fakta bahwa ROI mungkin
memainkan peran dalam patogenesis eritema nodosum. ROI mungkin mengerahkan efek
mereka dengan kerusakan jaringan oksidatif dan dengan mempromosikan peradangan
jaringan.
Pasien dengan eritema nodosum yang terkait dengan sarkoidosis menghasilkan
sedikit tumor necrosis factor (TNF) - II. Pasien-pasien ini menunjukkan pertukaran
nukleotida, (GA) pada posisi -308 pada TNF manusia, promotor gen, sedangkan pasien
dengan eritema nodosum tanpa sarcoidosis mendasari ditampilkan frekuensi alel sama
dibandingkan dengan kontrol. Hasil ini mendukung gagasan bahwa eritema nodosum
berkaitan dengan sarkoidosis mungkin patogenesis terkait dengan mengubah produksi
TNF-alpha karena promotor polimorfisme genetik. Sebaliknya, penulis lain telah

menemukan bahwa pola sitokin proinflamasi menunjukkan peningkatan konsentrasi

interleukin-6 serum baik dalam menular dan non menular penyakit terkait eritema
nodosum, sedangkan keterlibatan kecil TNF ditemukan pada pasien ini.
Alasan mengapa aspek anterior dari kaki sangat rentan terhadap perkembangan lesi
eritema nodosum tidak diketahui. Beberapa penulis telah mengusulkan bahwa tidak ada
situs lain di permukaan kulit di mana kombinasi dari pasokan arteri relatif jarang
dikaitkan dengan subjek sistem vena efek gravitasi dan pendinginan dan sistem limfatik
yang hampir tidak cukup kaya untuk memenuhi persyaratan dari setiap peningkatan
beban cairan dan yang tidak memiliki stimulus mekanik. Kulit tulang kering tidak
memiliki pompa otot yang mendasarinya dan menerima sedikit di jalan dari pijat. Semua
faktor anatomi lokal ini akan mendukung lokasi lesi eritema nodosum pada tulang kering.
Gambaran Klinis
Eritema nodosum dapat terjadi pada semua usia, tetapi kebanyakan kasus muncul
antara dekade kedua dan keempat kehidupan, dengan puncak kejadian berada di antara 20
dan 30 tahun, mungkin disebabkan oleh tingginya insiden sarcoidosis pada usia ini.
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa eritema nodosum terjadi 3 sampai 6 kali lebih
sering pada wanita dibandingkan pada pria, meskipun kejadian seks sebelum pubertas
kira-kira sama. Perbedaan ras dan geografis kejadian bervariasi tergantung pada
prevalensi penyakit yang merupakan faktor etiologi. Prevalensi eritema nodosum di
daerah semirural Inggris selama periode 2 tahun memberi angka 2,4 per 1000 penduduk
per tahun. Prevalensi bervariasi juga sesuai dengan jenis pasien dilayani di klinik:
kejadian rumah sakit rata-rata adalah sekitar 0,5% dari kasus baru terlihat di Departemen
Dermatology di England dan sekitar 0,38% dari semua pasien terlihat di Departemen of
Internal Medicine di Spanyol . Dalam penelitian terbaru, rata-rata tahunan kejadian biopsi
terbukti eritema nodosum di sebuah rumah sakit dari barat laut Spanyol untuk penduduk
14 tahun dan lebih tua adalah 52 kasus per juta orang, meskipun jelas tingkat ini kurang
memperhitungkan insiden otentik penyakit karena hanya termasuk kasus yang
dikonfirmasi dengan biopsi. Sebagian besar kasus eritema nodosum terjadi dalam paruh
pertama tahun ini, mungkin karena kejadian lebih sering infeksi streptokokus pada
periode ini tahun, dan tidak ada perbedaan dalam distribusi antara daerah perkotaan dan

pedesaan. Kasus familial biasanya disebabkan oleh etiologi infeksi.

Erupsi khas cukup karakteristik dan terdiri dari tiba-tiba mengalami simetris, lembut,
eritematosa, nodul hangat dan plak mengangkat biasanya terletak di tulang kering,
pergelangan kaki dan lutut. Nodul, yang berkisar dari 1 sampai 5 cm atau lebih dengan
diameter, biasanya bilateral didistribusikan (Gbr. 1). Nodul dapat menjadi konfluen
mengakibatkan plak eritematosa. Pada kasus yang jarang, lesi lebih luas mungkin
muncul, yang melibatkan paha, aspek ekstensor dari lengan, leher, dan bahkan wajah.
Pada awalnya, nodul menunjukkan warna merah cerah dan diangkat sedikit di atas kulit.
Dalam beberapa hari, mereka menjadi datar, dengan warna merah atau keunguan marah.
Akhirnya, mereka menunjukkan penampilan kuning atau kehijauan sering mengambil
tampilan memar dalam ("eritema contusiformis"). Evolusi warna contusiform ini cukup
karakteristik eritema nodosum dan memungkinkan diagnosis spesifik pada lesi tahap
akhir.
Ulserasi
pernah

tidak

terlihat

di

eritema nodosum dan

nodul sembuh tanpa
atrofi

atau

parut.

jaringan
Biasanya

serangan akut eritema

nodosum
berhubungan dengan
demam 38-39 C,
kelelahan,

malaise,

artralgia, sakit kepala,

sakit perut, muntah,
batuk,

atau

Episcleral

lesi

diare.
dan

konjungtivitis phlyctenular juga dapat menyertai lesi kulit. Manifestasi klinis kurang
sering dikaitkan dengan eritema nodosum adalah limfadenopati, hepatomegali,

splenomegali dan pleuritis. Letusan umumnya berlangsung dari 3 sampai 6 minggu,

namun kegigihan luar waktu ini tidak luar biasa. Rekurensi yang tidak biasa. Eritema
nodosum pada anak-anak memiliki durasi yang lebih pendek daripada orang dewasa.
Arthralgia terlihat pada sebagian kecil pasien, dan demam merupakan manifestasi
terlampir dalam waktu kurang dari setengah dari kasus.
Beberapa varian klinis eritema nodosum telah dijelaskan dengan nama yang berbeda.
Varian ini termasuk migrans eritema nodosum, subakut panniculitis migrasi nodular dari
Vilanova dan Pinol, dan nodosum eritema kronis. Menurut pendapat kami, perbedaan
klinis dan histopatologis yang diusulkan tidak cukup untuk memisahkan varian dari
eritema nodosum klasik, dan mungkin mereka hanya ekspresi dari tahap perkembangan
yang berbeda dari lesi proses patologis tunggal dan bukan entitas yang berbeda. Pada saat
ini, sebagian besar penulis percaya bahwa migrans eritema nodosum, subakut panniculitis
migrasi nodular, dan nodosum eritema kronis varian klinis yang mungkin semua
dimasukkan dalam spektrum eritema nodosum.
Varian langka eritema nodosum pada anak-anak dan dewasa muda ditandai dengan
lesi hanya melibatkan telapak tangan atau kaki dan, seringkali, proses ini unilateral.
Anak-anak ini dikembangkan nodul eritematosa menyakitkan biasanya setelah aktivitas
fisik. Gambaran histopatologis lesi ini palmar unilateral atau plantar eritema nodosum
mirip dengan eritema nodosum klasik.
Anomali Laboratorium
Karena daftar faktor etiologi yang mungkin eritema nodosum luas, rasional,
pendekatan diagnostik biaya-efektif pada pasien dengan eritema nodosum diinginkan.
Sebuah riwayat klinis yang lengkap harus ditimbulkan pada semua pasien, dengan
mengacu penyakit sebelumnya, obat-obatan, bepergian ke luar negeri, hewan peliharaan
dan hobi, serta kasus-kasus familial.
Evaluasi awal harus mencakup hitung darah lengkap, penentuan laju sedimentasi,
ASO titer, urinalisis, kultur tenggorokan, uji tuberkulin intradermal dan pemeriksaan
radiologis paru. Hitung darah putih normal atau hanya sedikit meningkat, namun laju
endap darah seringkali sangat tinggi, kembali ke normal ketika letusan memudar. Pada
anak-anak, elevasi laju endap darah berkorelasi secara signifikan dengan jumlah lesi

kulit. Faktor reumatoid biasanya negatif, dan ada peningkatan sementara dalam 2globulin. Sebuah titer antistreptolisin tinggi terlihat dalam kasus-kasus eritema nodosum
yang terkait dengan infeksi streptokokus sakit tenggorokan. Biasanya, perubahan yang
signifikan, setidaknya 30%, di ASO titer dalam dua penentuan berturut-turut dilakukan
dalam interval 2 sampai 4 minggu menunjukkan infeksi streptokokus baru-baru ini.
Ketika etiologi diragukan, sampel darah harus diselidiki secara serologis dari mereka
bakteri, virologi, jamur atau infeksi protozooal lebih umum di daerah itu.
Dalam kasus-kasus yang dicurigai sebagai TB tes tuberkulin intradermal harus
dilakukan, tetapi hasilnya harus dihargai dalam konteks prevalensi TB di daerah
penelitian. Di Spanyol persentase yang signifikan dari orang dewasa yang sehat
menunjukkan hasil positif untuk tes tuberkulin. Dalam sarkoidosis, ada penurunan tingkat
reaktivitas pasien yang sebelumnya positif. The Kveim uji sekarang kurang digunakan
karena kekhawatiran AIDS.
Sebuah rontgen dada harus dilakukan pada semua pasien dengan eritema nodosum
untuk menyingkirkan penyakit paru-out sebagai penyebab dari proses reaktif kulit.
Radiologis dibuktikan hilus limfadenopati bilateral dengan penyakit demam dan eritema
nodosum dengan tidak ada bukti tuberkulosis ciri sindrom Lofgren, yang dalam banyak
kasus merupakan varian akut sarcoidosis paru dengan kursus jinak, lebih sering pada
wanita, khususnya selama kehamilan dan masa nifas.
Histopatologi
Histopatologi, eritema nodosum adalah contoh stereotip panniculitis sebagian besar
septum tanpa vaskulitis. Septa lemak subkutan selalu menebal dan disusupi oleh sel-sel
inflamasi yang meluas ke daerah-daerah periseptal dari lobulus lemak. Biasanya,
perivaskular infiltrat inflamasi dangkal dan dalam sebagian besar terdiri dari limfosit juga
terlihat dalam dermis atasnya. Komposisi infiltrat inflamasi pada septa bervariasi dengan
usia lesi. Pada lesi awal, edema, perdarahan, dan neutrofil (Gbr. 2) bertanggung jawab
untuk penebalan septum, sedangkan fibrosis, periseptal jaringan granulasi, limfosit,
histiosit (Gbr. 3) dan sel raksasa berinti merupakan temuan utama pada lesi tahap akhir
dari eritema nodosum. Pada kasus yang jarang eosinofil adalah sel-sel inflamasi dominan
pada lesi awal eritema nodosum. Kadang-kadang, dalam lesi awal, infiltrasi sel radang

mungkin lebih jelas dalam lobulus lemak daripada di septa, karena sel-sel inflamasi
meluas ke pinggiran lobulus lemak antara sel-sel lemak individu dalam mode rendaseperti, dan proses muncul sebagai panniculitis didominasi lobular. Namun, berbeda
dengan otentik panniculitis lobular, nekrosis adiposit di pusat lobulus lemak tidak terlihat.
Sebuah tanda histopatologis eritema nodosum adalah adanya apa yang disebut granuloma
radial Miescher ini, yang terdiri dari kecil, yang didefinisikan dengan agregasi nodular
dari histiosit kecil di sekitar stellata pusat atau pisang berbentuk celah (Gbr. 3). Sifat dari
celah pusat tidak diketahui dan, meskipun beberapa penulis menganggap mereka sebagai
ruang limfatik, 1 studi imunohistokimia dan ultra kami kasus granuloma radial Miescher
ini telah gagal untuk menunjukkan lapisan endotel seluler atau lainnya celah tersebut.

Pada
lesi

awal,

granuloma
radial Miescher yang
muncul

tersebar

di

septa dan dikelilingi

oleh neutrofil. Dalam nodul yang lebih tua dari eritema nodosum, histiosit bergabung
membentuk sel raksasa berinti, banyak yang masih menyimpan dalam sitoplasma mereka
stellata sentral sumbing mengingatkan orang-orang pusat granuloma radial Miescher ini.
Kadang-kadang granuloma radial Miescher terlihat kontras dalam septa, tapi kadangkadang bagian sel mungkin diperlukan untuk mengidentifikasi mereka. Granuloma radial
ini Miescher yang hadir dalam semua tahap evolusi eritema nodosum lesi dan mereka
harus mencari untuk membuat diagnosis spesifik. Namun, penulis lain menganggap
bahwa granuloma serupa mungkin ada dalam lesi Sweet sindrom, eritema induratum dari
Bazin, penyakit Behet, dan Nekrobiosis lipoidika. Studi imunohistokimia terbaru telah
menunjukkan bahwa celah pusat granuloma radial Miescher ini mengungkapkan
myeloperoxidase, yang menunjukkan bahwa sel-sel myeloid hadir dalam beberapa tahap
pembentukan granuloma radial Miescher ini. Myeloperoxidase immunoexpression juga

telah dijelaskan dalam kecil, memanjang, sel mononuklear yang terlihat terputar yang
disebut sindrom histiocytoid, yang sebenarnya sel myeloid matang, menyediakan
hubungan antara eritema nodosum dan sindrom Manis, dua kondisi di mana neutrofil
berpartisipasi.

Karakteristik histopatologi lain dari eritema nodosum adalah tidak adanya vasculitis
meskipun, dalam kasus yang jarang terjadi, sebuah kapal kecil necrotizing vaskulitis
nekrosis fibrinoid dengan dinding pembuluh telah dijelaskan dalam septa itu. Sanchez
Yus dkk, dalam studi histopatologi dari serangkaian 79 kasus eritema nodosum,
menunjukkan bahwa otentik vaskulitis leukocytoclastic biasanya tidak ada, dan hanya 18
dari 79 spesimen diungkapkan perubahan nonspesifik sedikit di beberapa pembuluh darah
terisolasi dan venula, sedangkan banyak kapal lainnya yang utuh di tengah nodul
inflamasi. Dalam sebuah studi histopatologi baru-baru ini empat kasus eritema nodosum
penulis menggambarkan temuan yang tidak biasa yang terdiri dari panniculitis lobular
dengan infiltrat neutrofil dan vaskulitis berukuran sedang arteri. Menurut pendapat kami,
namun, fitur ini tidak dapat diartikan sebagai temuan histopatologi eritema nodosum dan
pembuluh meradang bahwa mereka ditafsirkan sebagai arties menengah yang menurut

ukuran medium pembuluh darah dan gambaran histopatologis yang diilustrasikan

menunjukkan temuan tromboflebitis superfisial bukan eritema nodosum. Studi
ultrastructural pada lesi eritema nodosum belum menunjukkan vaskulitis otentik,
meskipun kerusakan sel endotel pembuluh kecil dari septa lemak subkutan dengan
beberapa ekstensi dari sel-sel inflamasi ke dalam dinding pembuluh telah dijelaskan.
Pada lesi tahap akhir dari eritema nodosum, infiltrat inflamasi pada septa yang
jarang, dan ada nyata melebar septa dengan jaringan granulasi pada antarmuka antara
septa jaringan ikat dan lobulus lemak. Seperti eritema nodosum berevolusi, septa yang
menjadi fibrotik dan digantikan oleh granuloma, dan lobulus lemak menjadi semakin
diganti dan dihapuskan dengan memperluas septa, yang bahkan dapat sepenuhnya
melenyapkan lobulus. Dalam lesi akhir mungkin sulit untuk menentukan apakah lesi
adalah panniculitis sebagian besar septum atau kebanyakan lobular, karena jaringan
subkutan seluruh yang dihapuskan oleh proses fibrosis dan granulomatosa. Dengan
waktu, meskipun fibrosis mencolok, lesi sembuh tanpa atrofi atau parut pada yang terlibat
septa. Lipomembranous atau membranocystic panniculitis, pola histopatologi yang telah
dijelaskan pada lesi sisa dari berbagai jenis panniculitis, telah juga terlihat pada lesi tahap
akhir dari eritema nodosum.
Prognosis
Sebagian besar kasus eritema nodosum regresi spontan dalam 3 sampai 4 minggu. Kasus
yang lebih berat membutuhkan sekitar 6 minggu. Kambuh jarang terkadi, dan mereka
lebih sering terjadi pada pasien dengan idiopatik eritema nodosum dan eritema nodosum
yang terkait dengan infeksi saluran pernapasan atas nonstreptococcal atau streptokokus.
Komplikasi jarang terjadi. Seorang pasien yang dikembangkan retrobulbar optik neuritis
saraf selama episode akut eritema nodosum, dan pasien lain dengan hepatitis C kronis
memiliki eritema nodosum dengan bersamaan eritema multiforme dan lichen planus yang
bertepatan dengan pengaktifan replikasi virus.
Penatalaksanaan
Pengobatan eritema nodosum harus diarahkan untuk kondisi yang berhubungan yang
mendasari, jika diidentifikasi. Biasanya, nodul eritema nodosum regresi spontan dalam
beberapa minggu, dan istirahat di tempat tidur seringkali perawatan yang mencukupi.

Aspirin dan obat antiinflamasi nonsteroid seperti oxyphenbutazone, dalam dosis 400 mg
per hari, indometasin, dalam dosis 100 sampai 150 mg per hari, atau naproxen, dalam
dosis 500 mg per hari, dapat membantu untuk meningkatkan analgesia dan resolusi. Jika
lesi bertahan lebih lama, kalium iodida dalam dosis 400-900 mg per hari atau larutan
jenuh kalium iodida, 2 sampai 10 tetes dalam air atau jus jeruk tiga kali per hari, telah
dilaporkan berguna. Mekanisme kerja kalium iodida dalam eritema nodosum tidak
diketahui, tetapi tampaknya itu menyebabkan pelepasan heparin dari sel mast dan
tindakan heparin untuk menekan reaksi hipersensitivitas tertunda. Tanggapan dilaporkan
pada beberapa pasien dengan lesi eritema nodosum untuk heparinoid salep bawah oklusi
mendukung mekanisme yang diusulkan tindakan. Di sisi lain, kalium iodida juga
menghambat neutrofil kemotaksis. Kalium iodida merupakan kontraindikasi selama
kehamilan, karena dapat menghasilkan gondok pada janin. Hipotiroidisme berat sekunder
untuk asupan eksogen iodida juga telah dijelaskan pada pasien dengan eritema nodosum
diobati dengan kalium iodida.
Kortikosteroid sistemik jarang ditunjukkan dalam eritema nodosum dan sebelum
obat ini diberikan infeksi yang mendasari harus disingkirkan. Ketika diberikan,
prednisone dalam dosis 40 mg per hari telah diikuti oleh resolusi nodul dalam beberapa
hari. Injeksi intralesi triamsinolon acetonide, dalam dosis 5 mg / mL, ke pusat nodul
dapat menyebabkan mereka untuk menyelesaikan. Beberapa pasien mungkin menanggapi
suatu program colchicine, 0,6-1,2 mg dua kali sehari, dan hydroxychloroquine 200 mg
dua kali sehari telah juga dilaporkan berguna dalam sebuah laporan terbaru.