Anda di halaman 1dari 22

TUGAS JOURNAL

Metformin: Its emerging role in oncology

Tutor :
dr. Adi Setyawan, Sp. OG, KFer

Oleh :

Dikodemus Ginting

G4A014064

Argo Mulyo

G4A01065

Mey Harsanti

G4A01066

KEMENTERIAN PENDIDIKAN NASIONAL


UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PENDIDIKAN PROFESI KEDOKTERAN SMF OBSGYN
RSUD PROF. DR MARGONO SOEKARJO PURWOKERTO

2014

LEMBAR PENGESAHAN

Metformin: Its emerging role in oncology

Oleh :
Dikodemus Ginting

G4A014064

Argo Mulyo

G4A01065

Mey Harsanti

G4A01066

Diajukan untuk memenuhi syarat mengikuti Kepanitraan Klinik


Di bagian SMF OBSGYN
RSUD Prof. Margono Soekardjo Purwokerto

Purwokerto,

Desember 2014

Mengetahui,
Pembimbing

dr. Adi Setyawan, Sp. OG, KFer

Metformin: Its emerging role in oncology

Abstrak
Metformin dianggap, terdapat hubungannya dengan modifikasi gaya hidup,
sebagai modalitas pengobatan lini pertama untuk diabetes mellitus tipe 2
(DM). Baru-baru ini, beberapa studi klinis telah melaporkan berkurangnya
kejadian penyakit neoplastik DM tipe 2 pasien yang diobati dengan metformin,
dibandingkan diet atau agen antidiabetik lainnya. Selain itu, penelitian in
vitro mengungkapkan signifikan antiproliferatif dan efek proapoptotik metformin
pada berbagai jenis kanker. Metformin bertindak dengan mengaktifkan AMPactivated protein kinase (AMPK), pemeran utama dalam regulasi energi
homeostasis. Selain

itu,

dengan

mengaktifkan

AMPK,

metformin

juga

menghambat mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) yang


mengakibatkan penurunan proliferasi sel kanker. Seiring dengan itu, metformin
menginduksi aktivasi LKb1 (serin/treonin kinase 11), tumor gen supresor, yang
diperlukan untuk fosforilasi dan aktivasi AMPK. Dorongan data eksperimental
baru ini mendukung efek anti-kanker, metformin sangat memerlukan studi klinis
lebih lanjut untuk menetapkan penggunaannya sebagai terapi sinergis yang
menargetkan jalur sinyal AMPK / mTOR.

Kata Kunci: Kanker payudara, terapi kanker, kanker usus besar, diabetes, Glioma,
metformin.

PENDAHULUAN
Menurut pernyataan Consensus Statement of the American Diabetes
Association and the European Association for the Study of Diabetes, metformin
dan penyesuaian gaya hidup, terapi lini pertama untuk diabetes mellitus tipe 2
(DM). Selain itu, DM tipe 2 dan resistensi insulin yang berhubungan dengan
peningkatan risiko perkembangan kanker, pada payudara, kolorektal, prostat dan
kanker pankreas yang paling sering dilaporkan. Baru-baru ini, sejumlah besar
penelitian observasional telah dipublikasikan, melaporkan kejadian penurunan
penyakit neoplastik pada pasien diabetes yang diobati dengan metformin.
Tujuan dari telaah ini adalah untuk meninjau data yang berkaitan
metformin dengan kanker dan kemungkinan mekanisme yang terlibat. Prospek
metformin sebagai modalitas pengobatan alternatif dalam berbagai bentuk kanker
serta peran potensial dalam pencegahan onkologi juga diuraikan.

Data epidemiologi berkaitan metformin untuk terapi kanker


Evans et al pada tahun 2005 melaporkan bahwa, dari 11.876 pasien yang
baru didiagnosis DM tipe 2, 923 dirawat di rumah sakit dengan kanker ganas yang
terjadi selama periode pengamatan (1993-2001). Terapi metformin dikaitkan
dengan penurunan risiko kanker dalam kelompok pasien (odds rasio untuk setiap
paparan metformin adalah 0,79). Pada saat yang sama, diamati efek perlindungan
yang lebih besar dengan meningkatnya durasi dari paparan metformin serta
dengan jumlah resep.
Tidak lama kemudian (2006), Bowker et al dilaporkan bahwa pada kohort
10.309 orang didiagnosis dengan jenis DM tipe 2 dan diikuti selama sekitar 5

tahun, mereka yang terpajan sulfonilurea atau insulin eksogen secara bermakna
lebih mungkin untuk meninggal karena terkait kanker dibandingkan subyek
terkena metformin. Angka kematian kanker pada kelompok metformin adalah
sekitar dua pertiga dari pada kelompok sulfonylurea. Selain itu, risiko kematian
bahkan lebih besar paparan insulin terkait kanker (90% peningkatan relatif)
dibandingkan paparan sulfonylurea (30% peningkatan relatif).
Dalam sebuah laporan baru-baru ini (2009) oleh Libby et al, pengobatan
metformin dikaitkan dengan penurunan risiko kanker. Dalam studi mereka, sekitar
4000 pasien diabetes yang diobati dengan metformin dan 4000 pasien yang
diobati dengan terapi lain (pembanding) dianalisis. Kanker didiagnosis pada 7,3%
dari pengguna metformin dibandingkan dengan 11,6% dari pembanding. Rata-rata
waktu untuk diagnosis kanker adalah 3,5 tahun untuk pengguna metformin
dibandingkan dengan 2,6 tahun untuk pembanding. Selain itu, pengguna
metformin berada pada risiko yang lebih rendah untuk kematian secara
keseluruhan dan kematian terkait kanker dibandingkan pembanding. Secara
khusus, 3,0% dari pengguna metformin meninggal karena kanker dibandingkan
dengan 6,1% dari pembanding. Hal itu sebelumnya menyarankan bahwa
sulfonilurea

(dan

insulin)

meningkatkan

tingkat

sirkulasi

insulin

dan

hiperinsulinemia yang dapat meningkatkan karsinogenesis. Masalah tambahan,


yang bagaimanapun tidak fokus dalam ulasan ini, laporan baru-baru ini
menunjukkan bahwa terapi dengan analog insulin dikaitkan dengan peningkatan
risiko untuk kanker.
Sekitar 20% dari wanita usia reproduksi memiliki ovarium polikistik pada
USG scan, sementara hingga 10% memiliki gejala yang konsisten dengan

diagnosis sindrom ovarium polikistik (PCOS). Karena resistensi insulin dan


hiperinsulinemia akibat faktor etiologi yang penting untuk pengembangan PCOS,
metformin telah direkomendasikan sebagai pengobatan pilihan pertama dalam
pengelolaan gangguan reproduksi yang disebabkan oleh PCOS. Obesitas,
hiperandrogenisme, infertilitas, hiperinsulinemia dan peningkatan kadar faktor
pertumbuhan, yang sering terjadi di PCOS, juga faktor diketahui terkait dengan
pengembangan kanker payudara. Namun, penelitian yang meneliti hubungan
antara PCOS dan kanker payudara tidak selalu mengidentifikasi peningkatan
risiko secara signifikan Pada bagian pertama dari studi ini, risiko relatif 1,5
dihitung untuk kanker payudara pada kelompok wanita dengan anovulasi kronis,
namun ini tidak signifikan secara statistik. Dalam suatu studi prospektif, besar
dalam kelompok lebih dari 30.000 perempuan, penyakit payudara jinak
dilaporkan 1,8 kali lebih sering pada wanita dengan PCOS dibandingkan dengan
kontrol, meskipun ada peningkatan kemungkinan untuk pengembangan kanker
payudara ditemukan. Baru-baru ini, melalui serangkaian 786 wanita dengan
PCOS di Inggris, angka kematian standar dihitung (SMR) telah menunjukkan
peningkatan SMR untuk kanker payudara pada pasien PCOS dibandingkan
dengan kontrol, dengan kanker payudara pada kenyataannya sebagai penyebab
utama kematian dalam kelompok ini.
Sementara hubungan antara PCOS dan karsinoma payudara belum dapat
dikonfirmasi, peningkatan risiko karsinoma endometrium pada wanita dengan
PCOS hampir pasti. Selain itu, meskipun telah berspekulasi bahwa wanita dengan
PCOS mungkin berisiko lebih tinggi untuk terjadinya karsinoma ovarium, hasil

studi yang dilakukan sampai saat ini bertentangan, sebagian besar dari mereka
memiliki desain studi palsu.
Mengingat bahwa peran metformin dalam pencegahan DM tipe 2 serta
dalam pengobatan sindrom ovarium polikistik baru-baru ini ditetapkan, hal itu
akan menarik khusus untuk menentukan apakah terapi metformin diterapkan pada
pasien PCOS berhubungan dengan penurunan risiko kanker pada perempuan
dibandingkan dengan bentuk lain dari terapi (PPR kontrasepsi oral, antiandrogen).

Metformin pada kanker: mekanisme yang mungkin terlibat


Seperti yang disebutkan sebelumnya, metformin direkomendasikan
sebagai terapi lini pertama untuk DM tipe 2 dan akibatnya yang paling sering
digunakan obat dalam pengobatan penyakit ini. Meskipun mekanisme utama aksi
metformin adalah pengurangan produksi glukosa hepatik, perbaikan dalam fungsi
perifer, aksi insulin dan sel-, penurunan lipolisis dalam adiposit dan penyerapan
glukosa usus juga telah ditunjukkan. Dasar molekuler yang mendasari efek klinis
ini telah dievaluasi dalam in vivo dan in vitro dan telah menunjukkan bahwa
metformin (dalam konsentrasi yang relevan secara klinis) disebabkan penekanan
rantai pernapasan mitokondria, peningkatan aktivitas kinase tirosin reseptor
insulin, stimulasi translokasi GLUT 4 transporter membran plasma dan aktivasi
AMPK. Laporan terbaru menunjukkan bahwa metformin bisa menjadi agen
potensial untuk pencegahan dan pengobatan penyakit neoplastik dan sistem
AMPK diusulkan sebagai titik target utama untuk tindakan metformin.
AMPK adalah sensor energi intraseluler yang diaktifkan dengan
meningkatkan AMP dan bertindak dengan beralih pada jalur katabolik ATP

menghasilkan sementara menon-aktifkan proses yang membutuhkan ATP. Hal ini


dalam bentuk tidak aktif kecuali terfosforilasi oleh kinase hulu di treonin residu
(Thr-172), sebagai tanggapan terhadap tekanan seluler yang menguras tingkat
energi sel serta meningkatkan AMP/rasio ATP (kekurangan glukosa, hipoksia,
stres hiperosmotik, iskemia jaringan, otot kontraksi/olahraga). Kemampuan
AMPK untuk langsung merasakan energi sel menjadikan hal itu mampu
memastikan bahwa pembelahan sel, merupakan proses yang sangat memakan
energi, hasil hanya jika sel-sel memiliki sumber daya yang cukup metabolisme
untuk mendukung proses ini. Aktivasi AMPK mengembalikan tingkat energi
selular oleh stimulasi proses katabolik seperti penyerapan glukosa dan/atau
glikolisis dan oksidasi asam lemak. Kegiatan anti neoplastik metformin melalui
sistem AMPK diprakarsai oleh aktivasi AMPK dalam kondisi stres metabolik
normal, yaitu olahraga atau kontraksi otot rangka. Olahraga memicu penyerapan
glukosa-AMPK terkait

dengan otot rangka secara insulin independen,

memfosforilasi dan menghambat glikogen sintase dan meningkatkan oksidasi


asam lemak. Uji klinis acak telah mengungkapkan penurunan kejadian
kekambuhan usus besar dan kanker payudara pada pasien yang melakukan
olahraga jangka panjang.

Karena olahraga

jangka panjang tampaknya

meningkatkan kadar AMPK, mungkin hipotesis bahwa bisa berkurangnya


kekambuhan kanker tersebut untuk beberapa derajat, dimediasi oleh aksi AMPK
dalam menghambat pertumbuhan sel.
Tumor supresor gen-LKB-1 adalah salah satu faktor penting untuk aktivasi
AMPK melalui olahraga dan pemberian metformin. LKB-1 adalah kinase hulu
jalur AMPK dan bertanggung jawab untuk fosforilasi dari Thr-172 dan aktivasi

AMPK. AMPK tidak dapat diaktifkan dengan metformin analog di sel mamalia
yang tidak memiliki ekspresi LKB-1. Pada tikus kekurangan ekspresi LKB-1,
mengurangi aktivitas AMPK di hati diamati serta kurangnya penurunan glukosa
darah dengan metformin. Dalam sindrom Peutz-Jeghers (PJS), ditandai dengan
beberapa polip pencernaan dan meningkatkan risiko keganasan epitel, termasuk
kanker payudara, yang LKB-1 gen bermutasi. Mutasi menyebabkan aktivasi jalur
sinyal Wnt, menunjukkan peran sinyal Wnt dalam patogenesis neoplasma
gastrointestinal di PJS. Kaskade sinyal Wnt/-catenin merupakan jalur transduksi
sinyal penting dalam kanker pada manusia; overaktivasi dari jalur ini ditunjukkan
dalam beberapa bentuk tumor (glioma, payudara dan kanker usus besar). Aktivasi
sistem AMPK oleh metformin menghambat pertumbuhan sel tumor melalui tiga
jalur yang berbeda dengan cara-jaringan tergantung; penghambatan MTOR
(mTOR) dan sintesis asam lemak (FAS), serta stimulasi sumbu p53/p21 (Gambar
1).

mTOR

adalah

serin-treonin

kinase

protein

yang

dimiliki

oleh

phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-kinase terkait (PIKK) keluarga. Hal ini


terintegrasi dalam dua kompleks multiprotein, TORC1 dan TORC2, dan diatur
oleh sinyal ekstraseluler (insulin dan faktor pertumbuhan insulin-like) dan
intraseluler (nutrisi, asam amino, glukosa), yang penting untuk pertumbuhan sel.
Faktor pertumbuhan dan nutrisi meningkatkan fungsi mTORC1, diikuti oleh
peningkatan fosforilasi ribosom S6 kinase (S6K), regulator terjemahan protein,
sedangkan peran kunci dari mTORC2 adalah fosforilasi dari Akt/PKB. mTORC1
terdiri dari mTOR, raptor (protein terkait peraturan mTOR) dan mLST8,
sementara mTORC2 terdiri dari mTOR, Rictor (rapamycin pendamping sensitif
dari mTOR), Sin-1 dan mLST8. mTORC1 diatur oleh nutrisi dan PI3K/Akt sinyal
melalui fosforilasi protein TSC2. Selain sinyal faktor pertumbuhan, kompleks
TSC1-TSC2 mengatur aktivitas mTOR. Fosforilasi TSC2 oleh PI3K/Akt
menyebabkan penghambatan TSC2 dan aktivasi mTORC1 berikutnya. Dengan
tidak adanya pertumbuhan mempromosikan rangsangan, TSC2 mengikat TSC1
untuk membentuk kompleks penekan tumor, yang diberikannya aktivitas
pertumbuhan penghambatan melalui penekanan mTOR.
mTOR diatur dalam banyak sel-sel kanker sebagai akibat dari perubahan
genetik atau aktivasi menyimpang dari komponen PI3K /Akt, yang menyebabkan
disregulasi proliferasi sel, pertumbuhan, diferensiasi dan kelangsungan hidup.
Aktivasi menyimpang dari jalur ini dalam sel kanker payudara adalah melalui
stimulasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), reseptor estrogen (ER),
insulin dan reseptor IGF1 menyebabkan proliferasi sel dan perkembangan kanker.
Implikasi klinis aktivasi mTOR berasal dari pengamatan bahwa kanker payudara

invasif overexpressive di mTOR memiliki risiko tiga kali lebih besar dari
kekambuhan dan bebas penyakit pendek bertahan hidup. Penelitian eksperimental
dengan metformin pada sel-sel epitel menunjukkan bahwa metformin, melalui
aktivasi jalur AMPK, mengurangi proliferasi sel sebagai konsekuensi dari
pengurangan aktivasi mTOR, inaktivasi S6K dan pengurangan umum terjemahan
mRNA dan sintesis protein. Aktivasi AMPK menekan aktivasi mTOR disebabkan
oleh faktor-faktor pertumbuhan dan asam amino secara langsung atau tidak
langsung melalui TSC2.
Rapamycin dan analog yang menunjukkan aktivitas antineoplastik dan
sekarang digunakan secara klinis dalam pengobatan karsinoma sel ginjal. Efek
antiproliferatif dari rapamycin merupakan konsekuensi dari penghambatan
mTOR, tetapi terbatas dalam besarnya karena hambatan simultan tergantung
mTOR umpan balik, yang menyebabkan peningkatan sinyal melalui IRS-1 yang
mengakibatkan

peningkatan

aktivasi

AKT.

Peningkatan

aktivasi

AKT

merangsang jalur kelangsungan hidup sel dan menghambat apoptosis. Metformin


juga menghambat aktivasi mTOR, tetapi pada saat yang sama phosphorylates
yang Ser 789 situs penghambatan IRS-1 melalui aktivasi AMPK dan dengan
demikian mengurangi aktivasi AKT. Temuan ini menunjukkan efek antineoplastik
lebih kuat (antiproliferatif + induksi apoptosis) metformin dibandingkan dengan
rapamycin.
Sebuah model kedua menunjukkan efek anti-kanker yang mungkin
metformin melalui jalur AMPK adalah penghambatan sintesis asam lemak.
Sintesis asam lemak meningkat pada banyak sel-sel kanker, khususnya kanker
payudara, sebagai akibat dari ekspresi tinggi asam lemak sintase (FAS), kunci

enzim untuk sintesis asam lemak. Tingginya kadar FAS berhubungan dengan
fenotipe ganas payudara dan kanker ovarium, sedangkan penghambatan FAS
menekan proliferasi kanker dan menginduksi kematian sel melalui apoptosis.
Aktivasi AMPK melalui metformin menyebabkan penekanan FAS ekspresi gen
dan inaktivasi asetil-CoA karboksilase (ACC). Hal ini menyebabkan penurunan
lipogenesis dan sintesis produk ACC malonil-CoA menghasilkan peningkatan
oksidasi asam lemak. Hal ini mengurangi ekspresi FAS dan ACC menghasilkan
penekanan proliferasi sel kanker prostat.
Akhirnya,

disarankan

bahwa

aktivasi

AMPK

mempromosikan

kelangsungan hidup bioenergetically menekankan sel stroma, sebagian melalui


aktivasi p53. p53 merupakan penekan tumor yang sering bermutasi pada kanker.
Menanggapi stres genotoksik, p53 menginduksi respon transkripsi yang dapat
mengakibatkan penangkapan siklus sel atau apoptosis. Pada saat yang sama, p53
menunjukkan peran prosurvival dalam sel metabolik terganggu oleh kekurangan
glukosa. Aktivasi tergantung AMPK p53 memungkinkan sel untuk menangkap
proliferasi mereka sampai glukosa dipulihkan oleh pengalihan metabolisme untuk
meningkatkan -oksidasi asam lemak dan penyerapan glukosa ekstraseluler.
Selain itu, p53, yang memainkan peran penting dalam autophagy, proses yang
memungkinkan sel untuk bertahan hidup selama kurang nutrisi ekstraseluler, juga
dapat diaktifkan dengan metformin melalui jalur AMPK.
Mekanisme Terlibat Dalam Tumor Khusus
Glioma
Glioma adalah tumor neuroectodermal sangat agresif dan merupakan keganasan
primer yang paling umum dalam sistem saraf pusat manusia. Mereka dapat

disembuhkan dalam banyak kasus dan ketahanannya terhadap apoptosis diduga


berkontribusi terhadap perlawanan kemoterapi dan radiasi. Sel motilitas rupanya
memberikan kontribusi untuk fenotipe invasif glioma ganas, sedangkan gangguan
dengan hasil motilitas sel dalam peningkatan kerentanan glioma apoptosis. Barubaru ini menunjukkan bahwa metformin dapat menghambat migrasi vitro sel
glioma ganas. Secara bersamaan, itu menunjukkan bahwa sel-sel glioma
mengekspresikan AMPK1 dan AMPK2 dan berkurangnya aktivasi farmakologi
pertumbuhan sel glioma AMPK. Kami telah menunjukkan bahwa metformin
memberikan sebuah aksi antikanker tergantung kepadatan sel ganda terwujud baik
sebagai penangkapan siklus sel atau kematian apoptosis tergantung caspase di
low-density atau kepadatan tinggi sel glioma. Dalam sel glioma low-density,
metformin menghambat peningkatan jumlah sel glioma dengan cara yang
tergantung dosis dan konsentrasi tertinggi obat (8mm) benar-benar diblokir
proliferasi sel glioma. Proporsi sel dalam G0/G1 fase siklus sel meningkat secara
signifikan dalam budaya glioma metformin diobati, ini menunjukkan bahwa
antiglioma tersebut efek metformin terutama konsekuensi dari penangkapan siklus
sel. Efek antiproliferatif ini adalah reversibel: setelah penarikan obat, kapasitas sel
glioma kembali proliferasi. Secara bersamaan, dalam sel glioma konfluen setelah
48 jam inkubasi dengan metformin, jumlah awal sel glioma berkurang menjadi
<30% dari nilai kontrol. Dalam kelompok ini sel glioma, metformin diinduksi
aktivasi dari jalur AMPK melalui aktivasi hilir anggota keluarga MAPK JNK.
Aktivasi ini menyebabkan membran mitokondria depolarisasi dan rilis berikutnya
dari molekul kecil seperti sitokrom c yang mengaktifkan kaskade caspase dan
apoptosis. Keruntuhan membran mitokondria menghasilkan ROS, menyediakan

mekanisme umpan balik positif dan menyebabkan lebih lanjut mitokondria dan
cedera sel. Temuan menarik adalah bahwa penghapusan glukosa dari media kultur
sel mengurangi kapasitas proapoptotik metformin, hal ini lebih lanjut
menyarankan bahwa produk glikolitik daripada kekurangan glukosa karena
glikolisis berlebihan berkontribusi terhadap kematian sel glioma diinduksi
metformin. Dalam kedua kepadatan dan konfluen sel glioma rendah, astrosit
utama benar-benar tahan terhadap efek antiproliferatif dan apoptosis metformin.
Pada saat yang sama, dilaporkan bahwa penghambatan farmakologi
aktivitas AMPK mungkin berpotensi berguna dalam pengobatan beberapa jenis
kanker. Xenograf tumor kurang AMPK kehilangan kemampuan mereka untuk
tumbuh dalam lingkungan hipoksia, dan sel-sel PC12 pheochromocytoma
transfected dengan AMPK negatif yang dominan mengalami apoptosis pada
glukosa perampasan. Senyawa C (pyrrazolopyrinidine derivate) adalah inhibitor
ATP-kompetitif selektif AMPK yang menginduksi apoptosis di lini sel myeloma
dengan tidak adanya stres. Oleh karena itu kami mengevaluasi efek penghambatan
AMPK di jalur sel glioma manusia (U251) menggunakan senyawa C. Senyawa C
menurun baik jumlah sel dan aktivitas dehidrogenase mitokondria dengan cara
yang tergantung dosis. Ada perubahan yang cukup besar dalam perlakuan
morfologi sel, menunjukkan kematian sel. Bahkan, paparan untuk senyawa C
siklus sel yang diinduksi penangkapan di G2/M fase dan dikaitkan dengan
peningkatan jumlah apoptosis, sel hypodiploid dengan DNA terfragmentasi (subG0/G1). Apoptosis sel U251 diperlakukan dimediasi oleh aktivasi caspases,
termasuk caspase-3 dan caspase-8. Ketika sel-sel glioma diperlakukan dengan
senyawa C dan metformin sendiri atau dalam kombinasi, senyawa C mengurangi

aktivasi AMPK sebesar 30%, sedangkan metformin nyata ditambah aktivasi


AMPK dan senyawa-benar dicegah C-induced penghambatan aktivasi AMPK.
Hasil yang serupa diamati ketika kita menggunakan aktivator AMPK lain,
AICAR.
Secara bersama-sama, dalam penghambatan dan stimulasi aktivitas AMPK
vitro menyarankan peran penting untuk sistem ini dalam evaluasi pengobatan di
masa depan kemungkinan glioma. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
memastikan mana dari proses ini memiliki potensi besar dan kemanjuran dalam
penghambatan proliferasi dan induksi apoptosis sel glioma.

Kanker payudara
Studi

epidemiologis

selama

dekade

terakhir

telah

menunjukkan

peningkatan risiko perkembangan kanker payudara pada pasien dengan DM tipe


2. Cohort dan studi kasus kontrol menunjukkan bahwa DM tipe 2 meningkatkan
risiko relatif (RR) kanker payudara sebesar 10 sampai 20%. Insulin dan IGF-1
reseptor relatif di mana-mana pada kanker payudara dari semua subtipe dan pasien
dengan kadar insulin yang tinggi telah hasil yang buruk, menunjukkan bahwa
insulin dan terkait sinyal induksi ligan sangat terkait dengan karsinogenesis
payudara. Sel MCF-7 kanker payudara yang dibuktikan responsif terhadap insulin
dan faktor pertumbuhan seperti insulin. Inkubasi sel-sel ini dengan metformin
diinduksi, aktivasi AMPK tergantung secara dosis. Aktivasi AMPK dikaitkan
dengan penghambatan jalur mTOR dan penurunan fosforilasi dari S6K.
Penghambatan AMPK menggunakan siRNA diblokir efek antiproliferatif

metformin, yang menyiratkan bahwa metformin diberikannya penghambatan


pertumbuhan sel secara langsung dan hanya melalui jalur AMPK.
Suatu hal yang penting dalam konteks efek metformin pada kanker
payudara triple negative (TN) kanker payudara (juga disebut basal), yang terdiri
dari sel-sel tanpa ekspresi reseptor steroid [ER dan progesteron (PR)] serta dari
tirosin kinase reseptor Her-2, sementara mengekspresikan dengan EGFR. Data
epidemiologis menunjukkan bahwa kanker TN adalah lebih sering pada wanita
pra dan pasca menopause dengan rasio dan tubuh pinggang-pinggul indeks massa
tinggi, mungkin menandakan hidup bersama hiperinsulinemia dan efek terapi
positif metformin. Selain itu, sinyal kelainan jalur umum dilaporkan dalam jenis
kanker payudara yang terlibat p21- dimediasi sinyal sel dan G1-S pos
pemeriksaan kontrol yang lebih lanjut mungkin menunjukkan peran terapi
metformin dalam kelompok pasien kanker payudara. Dalam sebuah penelitian
yang komprehensif oleh Liu B et. al, sel-sel kanker payudara TN ditemukan untuk
menjadi ultra-sensitif terhadap pengobatan metformin, sehingga menunjuk ke
potensi obat ini dalam pengobatan masa depan kanker payudara. Salah satu
komponen in vitro penelitian ini mengungkapkan bahwa metformin menghambat
proliferasi sel di semua sel diuji TN kanker payudara (4 jenis) dengan cara yang
tergantung dosis. Masalah mencolok adalah bahwa penghambatan ini diperoleh
pada konsentrasi yang berada dalam jangkauan terapi untuk pasien yang memakai
metformin untuk DM tipe 2. Hal ini, penghambatan proliferasi dikaitkan dengan
penangkapan siklus dalam fase G1, peningkatan persentase sel dalam fase S dan
pengurangan pecahan sel di fase G1 dan G2/M bersama dengan pengurangan
cyclin D1 dan tingkat cyclin E. Selain itu, sub-G1 puncak diverifikasi,

menunjukkan induksi apoptosis. Evaluasi lebih lanjut mengungkapkan bahwa


metformin menginduksi apoptosis pada sel kanker payudara TN menggunakan
kedua ekstrinsik (beroperasi melalui caspase-8) dan intrinsik (beroperasi melalui
caspase-9) jalur kaskade caspase. Dalam studi lain, tikus yang diobati metformin
menunjukkan pertumbuhan signifikan lebih lambat dari tumor dan kelangsungan
hidup lebih lama dengan tumor kurang dari 2 cm. Analisis imunohistokimia
menegaskan indeks Ki67 rendah metformin diobati dibandingkan dengan tikus
kontrol.
Alimova et al mengevaluasi efek metformin pada Sel-sel kanker payudara
dengan menggunakan subtipe yang paling umum dari kanker payudara manusia:
luminal A (ER +, erbB2-), luminal B (ER +, erbB2-) dan Her2 / erbB2 (ER-,
erbB2 +). Di semua lini sel dipelajari, metformin diinduksi penghambatan yang
signifikan pertumbuhan secara tergantung dosis serta penghambatan pembentukan
koloni, baik melalui mekanisme apoptosis-independen. Efek ini berhubungan
dengan penurunan yang signifikan baik cyclin D1 dan E2F1, protein yang
mempromosikan G1-S terjemahan siklus sel. Pada saat yang sama, metformin
disebabkan perubahan tirosin reseptor kinase signaling, penurunan ekspresi
protein erbB2 dan aktivasi mitogen-activated protein kinase (MAPK). Efek ini
juga tergantung dosis dan itu jelas pada konsentrasi metformin yang berada dalam
kisaran terapi untuk pasien dengan jenis 2 DM (6-30M).
Sebagian besar jalur sel kanker payudara sensitif terhadap metformin
diinduksi hambatan pertumbuhan tetapi tidak semua. Tidak ada korelasi antara
kepekaan terhadap metformin dan status diketahui ekspresi ER, p53 mutasi atau
amplifikasi Her-2.

Perbedaan antara garis sel kanker payudara berkaitan dengan respon


mereka terhadap pengobatan metformin juga dilaporkan oleh Phoenix et al.
Mereka menemukan bahwa efek metformin itu berbeda-beda terkait dengan baik
reseptor estrogen positif atau negatif: sel ER-negatif tidak sesensitif adalah ERpositif. Bahkan, sel ER-positif mengalami hambatan pertumbuhan lengkap,
sementara sel-sel ER-negatif hanya penghambatan parsial.
Studi ini menciptakan dasar yang sangat baik untuk memulai studi klinis
dengan metfomin sebagai kemopreventif dan agen terapi pada wanita dengan
kanker payudara. Baru-baru ini, Jiralerspong et al melaporkan tiga kali lipat lebih
besar respon patologis lengkap pada pasien diabetes dengan tumor payudara
mengambil metformin dan menjalani kemoterapi neoadjuvant dibandingkan
dengan pasien diabetes dengan tumor payudara tidak mengambil metformin.
Selanjutnya, Garcia dan Tisman telah memberikan penjelasan tambahan untuk
meningkatkan patologis respons lengkap ini, yaitu bahwa pemberian metformin
kronis dikaitkan dengan kekurangan vitamin B12 yang dikenal untuk
meningkatkan toksisitas jaringan pada pasien yang menerima kemoterapi adjuvan
dengan methotrexate atau setelah N2O anestesi.

Colon Kanker
Sumbangan kemungkinan jalur AMPK dalam pengobatan kanker usus
besar

juga

telah

dijelaskan.

Disarankan

bahwa

selenium

dan

EGCG

(epigallocatechin-3-gallate, salah satu utama senyawa teh hijau), melalui generasi


ROS, mengaktifkan jalur AMPK, yang kemudian abrogates ekspresi COX-2 serta
produksi COX-2 dan Prostaglandin E2 dalam sel-sel kanker. Aktivasi jalur

AMPK dengan selenium dan EGCG memimpin in vitro dan in vivo pada sel
kanker penghambatan apoptosis juga untuk pengurangan tumor xenogaft padat.
Selain itu, pengobatan kombinasi menggunakan selenium/EGCG bersama-sama
dengan agen kemoterapi standar nyata mengurangi viabilitas sel tumor
dibandingkan dengan pengobatan dengan 5-FU atau Etoposide sendirian. Hal ini
mengingat bahwa efek tersebut ditunjukkan dalam HT-29 kanker usus kemotahan cells. Kemungkinan masuknya AMPK dalam pengobatan antikanker kanker
usus besar yang ditunjukkan dalam kanker usus besar p53-kekurangan penting sel.
Pengobatan sistematis dengan metformin, melalui aktivasi AMPK, menghambat
pertumbuhan tumor pada sel kanker usus besar p53-kekurangan vivo, sementara
tidak ada efek pada sel kanker p53-positif. Analisis lebih lanjut dari jaringan
tumor diobati dengan metformin menunjukkan kelompok sel apoptosis pada sel
p53-kekurangan, terutama di daerah-daerah perbatasan yang berada di bawah
batasan gizi, sedangkan mikroskop elektron tidak menunjukkan peningkatan
dalam sel autophagosome-positif. Sebaliknya, p53 sel positif menunjukkan
peningkatan yang signifikan dalam autophagosomes dalam sel gizi dirampas.
Berspekulasi bahwa p53, selain perannya sebagai penekan tumor, memainkan
peran prosurvival dalam sel metabolik terganggu oleh keterbatasan glukosa.
Aktivasi p53 oleh kekurangan glukosa tergantung-AMPK, menyebabkan oksidasi
beta asam lemak, menangkap ekstraseluler glukosa dan induksi autophagy. Barubaru ini, autophagy dilaporkan menjadi faktor penting kelangsungan hidup sel-sel
tumor di tengah tumor. Kehilangan p53 mengganggu kemampuan sel kanker
untuk merespon perubahan metabolik yang disebabkan oleh metformin dan untuk
bertahan hidup dalam kondisi kekurangan gizi. Pengobatan dengan metformin

menginduksi apoptosis in vivo dalam jenis sel kanker yang biasanya resisten
terhadap bentuk-bentuk yang ada kemoterapi atau radioterapi.

Metformin dan Farmakogenomik


Efek antiproliferatif dan proapoptotic metformin pada penelitian in vitro
diamati pada konsentrasi yang biasanya terlihat pada pasien diabetes diobati
dengan metformin (sekitar 1,5 gram per hari). Namun, ada variasi antar-individu
dalam respon obat dan peran enzim dan transporter metabolisme obat mulai
membentuk fokus penelitian ini. Polimorfisme genetik telah diidentifikasi dalam
kebanyakan protein transportasi dan banyak dari mereka sekarang diakui sebagai
kontributor yang signifikan untuk variasi antar-individu dalam efek obat. Serapan
metformin dalam hati kebanyakan terjadi oleh OCTs (transporter kation organik,
transporter pada membran sinusoidal), sedangkan penghabisan yang difasilitasi
oleh multidrug dan toksin extrusion1 (MATE1) 0,79. Ada kadar glukosa dan
insulin secara signifikan lebih tinggi selama OGTT pada sukarelawan sehat
dengan pengurangan fungsi polimorfisme Oct1 dibandingkan dengan relawan
yang sehat dengan mengacu Oct1 alel (setelah pengobatan metformin). Selain itu,
ada yang berkurang secara signifikan akumulasi hati dan respon terapi metformin
pada tikus dengan Oct1. Temuan ini menunjukkan bahwa Oct1 menengahi
langkah pertama dalam jalur respon metformin dan bahwa variasi genetik di Oct1
dapat memodulasi respons terhadap metformin dalam manusia. Selain itu,
identifikasi OCT3, transporter novel metformin, meningkatkan kemungkinan
bahwa variasi genetik di Oct1 saja mungkin tidak cukup untuk menghasilkan
dalam menanggapi penurunan metformin pada beberapa pasien. OCT3 dapat

berkontribusi untuk penyerapan metformin hati ketika Oct1 secara fungsional


akhirnya, ekspresi Oct1 tertinggi kedua pada ginjal, yang lima kali lipat lebih
tinggi daripada di usus kecil. Sebagai metformin adalah kation organik hidrofilik
yang dieliminasi oleh ginjal di lebih dari 98% dari dosis yang diserap,
polimorfisme Oct1 mungkin memainkan peran klinis yang signifikan dalam efek
terapi metformin. Tzvetkov et al menganalisis polimorfisme genetik di Oct1,
OCT2 dan OCT3 dan pengaruhnya terhadap metformin clearance. Mereka
menemukan bahwa polimorfisme Oct1 menginduksi reasorbsi rendah atau tidak
ada metformin pada tubulus distal menyebabkan peningkatan ekskresi metformin,
hal ini mungkin akuntansi untuk variasi 10% dari metformin clearance.

PERSPEKTIF
In vitro dan in vivo sangat menyarankan bahwa metformin bisa menjadi
terapi adjuvant yang berharga dalam pengobatan kanker. Perlu dicatat bahwa efek
antineoplastik metformin diamati pada konsentrasi terapeutik dicapai pada pasien
dengan diabetes tipe 2 dan bahwa efek ini diamati pada sel-sel kanker yang
berasal dari jaringan yang berbeda: sistem saraf, payudara, usus besar dan prostat
(Tabel 1). Kemungkinan besar, selama beberapa tahun ke depan penelitian dasar
lebih lanjut dan studi lebih klinis akan mendukung, atau menolak, hipotesis bahwa
metformin memiliki peran penting sebagai agen antineoplastik.

Grants of fellowship supports


This work was supported by the Serbian Ministry of Science (project number
145067).