PRAFORMULASI

SEDIAAN PARENTERAL

SUGIYARTONO

Tujuan Perkuliahan
Praformulasi Sediaan Steril :
Peserta kuliah akan dapat :
1. Menjelaskan sediaan steril dari aspek
: keuntungan-kerugian, macammacam sediaan parenteral sesuai
dengan bentuk dan rute
oopemakaiannya
2. Menjelaskan aspek praformulasi
sediaan steril

Pustaka :
1.Turco, S. and King, R.E. Sterile Dosage
Form, Their Preparation and Clinical
Application. 2nd ed. Lea Febiger,
Philadelphia. 1979
2.Banker, G.S. and Rhodes C.T. Modern
Pharmaceutics, Marcel Dekker Inc., New
York. 1979
3.Gibson, M. (Ed). Pharmaceutical
Preformulation and Formulation. CRC Press,
Florida. 2004.

KERUGIAN PENGGUNAAN SEDIAAN

PARENTERAL
1.
2.
3.

4.

Memerlukan tenaga kesehatan yang

terampil
Memerlukan kondisi khusus ( aseptis dsb.)
Lebih mahal
Bila muncul efek samping, sulit mencegah
atau mengatasinya

MACAM BENTUK SEDIAAN

PARENTERAL
1.

2.
3.
4.
5.

Larutan, siap disuntikkan

Bentuk padatan kering yang dilarutkan
sesaat sebelum disuntikkan
Suspensi
Emulsi
Larutan pekat yang harus diencerkan
sebelum disuntikkan

Rute Pemakaian Sediaan

Parenteral
1.

2.
3.
4.
5.
6.

7.

Intravena ( IV )
Intra muskular
Sub Cutan (SC )
Intra Derma/Intra kutan
Intra Artikular
Intra Arterial
Intra Spinal

SEDIAAN PARENTERAL :

I. Intravena
Ada 2 macam :
IV bolus : digunakan langsung secara intra vena
dalam waktu yang cepat (hanya beberapa detikmenit)
IV drips : diberikan perlahan, dalam waktu yang lama
(infus)
Karena langsung disuntikkan pada intravena, onset of
action cepat, dapat diprediksi dan dan availabilitas
100%
Lama Kerja Obat tergantung pada :
a. Dosis Awal b. Metabolisme c. Eksresi

Lanjutan intravena..
Volume 1 ml 100 ml
Sirkulasi darah mempunyai pengaruh
pengenceran pada sediaan parenteral intra vena
Dosis tunggal lebih dari 10 ml : harus bebas
pirogen
Dosis tunggal lebih dari 15 ml :tidak boleh
mengandung bakterisida

Lanjutan intravena..
Kadar obat dalam serum langsung tinggi :
hati-hati dengan toksisitas obat. Solusi :
penyuntikan perlahan
Obat dengan kelarutan rendah : dapat
mengendap dan menimbulkan emboli.
Solusi : pelarut yang sesuai dan
penyuntikan perlahan
Propilen glikol dapat menyebabkan
hiperosmolaritas pada bayi
Obat dengan kelarutan dalam lemak tinggi
misal diazepam dapat menembus sawar
otak

II. Intramuskular ( otot)

Untuk obat yang bila diberikan dibawah
kulit menimbulkan iritasi, bisa disuntikkan
kedalam serabut otot ,yang terletak
dibawah sub kutan
Tempat penyuntikan (a.l):
a. Otot gluteus(pantat),
b. Deltoid (lengan atas)
c. Otot vastus lateralis (paha)
Volume 1 3 ml ( bila diperlukan 10 ml,
dosis terbagi , penyuntikan dilakukan di
otot gluteus)

Lanjutan intramuskular.
Terjadi kerusakan jaringan. Untuk mengurangi
rasa sakit, otot harus relaks, disuntikkan
perlahan
Bentuk sediaan i.m. : larutan,emulsi o/w, emulsi
w/o, suspensi dalam air maupun minyak,
suspensi koloid
Lebih aman dibanding IV dan efek lebih lama
Penyuntikan di deltoid lebih cepat mula kerjanya
Obat tidak larut dalam air : digunakan pelarut
propilen glikol atau mineral oil

Lanjutan intramuskular
Dapat digunakan untuk depo / membentuk
depot pada
otot , sehingga pelepasan dapat berjalan
lambat
dalam waktu yang lama

Pelepasan dipengaruhi oleh :

a. Kekompakan depot
d. Ukuran partikel
b. Rheologi
e. Sifat pembawa
c. Konsentrasi obat
f. Volume

III. Sub Kutan / Hipoderma

( Bawah Kulit)
Disuntikkan pada lapisan lemak di bawah kulit : aman
Volume maksimal 1 ml.
Ditambah vasokonstriktor untuk melokalisir efek obat.
Bila digunakan volume 3-4 ml, tambah hialuronidase
Lokasi penyuntikan dapat dipijat untuk membantu
absorbsi.
Efek lebih lambat dibanding IM
Dapat digunakan untuk alternatif pengganti intra vena,
bila vena sulit ditemukan

Lanjutan sub kutan .

Penyuntikan sub kutan dapat

mengakibatkan terjadinya abses, nekrosis
atau radang
Tempat penyuntikan : lengan, kaki atau
abdomen. ( bila diperlukan penyuntikan
rutin, lokasi dapat diganti-ganti)

IV. Intra arterial

1.
2.
3.

Diinjeksikan pada arteri, misal :

contrast radiopague
Harus hati-hati
Resiko Terjadinya kerusakan serabut
syaraf
Dosis harus minimal dan diberikan
bertahap

V. INTRA ARTIKULAR
Disuntikkan pada Joint (persendian)
Misalkan unutk lokal anestesi pada
rekonstruksi ligamen

VI. Intraderma/Intrakutan
Disuntikkan pada lapisan dermis dari kulit
Misalkan untuk test alergi, antigen, vaksin
Volume sangat kecil : 100-200 ul ( 50 ul)
dan harus isotonis

VII. INTRA SPINAL

Disuntikkan pada tulang belakang, misalkan daerah
epidural dan intra thekal
Epidural = daerah diluar dural, jadi tidak pada
cairan cerebrospinalis
Intra Thekal = langsung pada cairan serebrospinalis

SEDIAAN PARENTERAL
BERDASARKAN VOLUME
1.

Small Volume Parenteral

(Volume < 100 ml )

Large Volume Parenteral

( Volume > 100 ml )
Single dose, Tidak mengandung pengawet
3. Bebas pirogen (10 ml )

2.

Large Volume Parenteral

1.

Hiperalimentasi Parenteral:
Penggunaan nutrisi dalam jumlah
besar, misal : karbohidrat, asam
amino dan vitamin) yang diberikan
kepada pasien yang tidak mendapat
asupan nutrisi per oral

Lanjutan large volume ..

2. Larutan Dialisis Peritoneal
a. Disuntikkan langsung pada perut,
selanjutnya dikeluarkan lagi
b. Tujuan : mengeluarkan bahan toksik
pada tubuh meningkatkan kerja
ginjal
c. Kandungan larutan dialisis peritonial
: glukosa, ion-ion lain yang
terkandung pada cairan ekstraseluler

Lanjutan large volume ..

3. Larutan Irigasi
a. Digunakan untuk mencuci,
menyemprot atau membersihkan
body cavity maupun luka
b. Larutan irigasi tidak boleh untuk iv ,
tapi larutan iv bisa digunakan untuk
isrigasi (misalkan normal saline)

PRAFORMULASI
SALAH SATU TAHAP DALAM PROSES
BIDANG RISET DAN PENGEMBANGAN ,
DIMANA PARA PENELITI PRAFORMULASI
MELAKUKAN KARAKTERISASI TERHADAP
SIFAT2 FISIKA, SIFAT2 KIMIA DAN I
SIFAT2 MEKANIS DARI BAHAN OBAT
DALAM RANGKA MENGEMBANGKAN
BENTUK SEDIAAN YANG AMAN, EFEKTIF
DAN STABIL

Praformulasi :
Penerapan prinsip biofarmasi pada
parameter fisika kimia suatu obat,
dengan tujuan untuk menghasilkan
rancangan pelepasan obat yang
optimum.
Karakterisasi molekul obat merupakan
tahapan yang penting dalam fase
praformulasi .

SIFAT FISIKA KIMIA BAHAN OBAT

1.Rumus Molekul / Bobot Molekul
2.Warna
3.Bau
4.Titik leleh
5.Profil Thermal Analysis
6.Potensial Higroskopisitas
7.Spektra Absorbansi
8.Kelarutan
9.Stabilitas (suhu, pH, cahaya dsb.)

1. Rumus Molekul/Bobot Molekul

a.
b.

c.

Hidrolisa : ester, amida, thiohalida,thioester

Oksidasi : aldehida, amina, alkohol,fenol
Dekarboksilasi : dekarboksilasi asam
karboksilat (RCOOH) akan terjadi bila R: dapat
menarik elektron secara kuat, misal fenil, CCl3, -CN

2. Warna
Warna : indikasi senyawa jenuh/tidak jenuh
Perubahan warna dapat menjadi indikasi
stabilitas bahan

4. Ukuran Partikel, Bentuk Partikel dan

Kristalinitas
Ukuran partikel dan bentuk partikel
dapat dianalisis dengan
menggunakan evaluasi mikroskop :
misal Scanning Electrone Microscope
(SEM)
Bentuk Kristal - Bentuk Amorf :
kelarutan, stabilitas, bioavailabilitas

5. Titik Leleh
Indikasi awal kemurnian bahan , sebab
keberadaan kontaminasi walaupun jumlahnya
sangat sedikit, cukup untuk mempengaruhi titik
leleh :
- Titik leleh turun
- Rentang titik leleh melebar
Perubahan titik leleh : kemungkinan terjadi :
transisi polimorfisme, oksidasi dsb.

6. Profil Analisis Thermal

Sintesis bahan obat sering menggunakan

pemanasan, sehingga menghasilkan
bahan obat dengan profil suhu tertentu :
pelepasan panas (eksoterm) atau
penyerapan panas (endoterm)
Teknik yang digunakan : DTA atau DSC.
Peristiwa eksoterm atau endoterm
menjadi indikasi adanya perubahan fase,
misal : transisi, polimorfisme, sublimasi

7. Higroskopisitas
Bahan yang sangat higroskopis dapat
mempengaruhi sifat fisika kimia
obat,sehingga mempersulit proses
pembuatan sediaan farmasi, memerlukan
kondisi tertentu

8. Spektra Absorbansi
Molekul yang strukturnya tidak jenuh dapat
mengabsorbsi cahaya pada rentang frekuensi
tertentu : untuk analisis kualitatif/ kuantitatif

9. Kelarutan
Penentuan kelarutan penting , sebab :
1. Berpengaruh pada bioavailabilitas
obat
2. Berpengaruh pada laju pelepasan
3. Berpengaruh pada efektifitas terapi
Kelarutan diuji dengan menggunakan
berbagai solven yang digunakan dalam
formulasi, diantaranya adalah :

Pelarut yang digunakan untuk studi

preformulasi adalah :
I. Air

VIII. Benzyl Alcohol

II. Polyethylene Glycols IX. Isopropyl Alcohol
III. Propylene Glycol
X. Tweens
IV. Glycerin
XI. Polisorbate
V. Sorbitol
XII. Minyak Jarak
VI. Ethyl Alcohol
XIII.Minyak Kacang
VII. Methanol
XIV. Minyak Wijen
XV. Buffers berbagai pH

10. Stabilitas
-

Stabilitas terhadap suhu

Stabilitas terhadap cahaya
Stabilitas terhadap Oksigen
Sabilitas terhadap pH
Stabilitas terhadap otoklaf

PEDOMAN DASAR UNTUK

PEMBUATAN LARUTAN
PARENTERAL
1.

Pemilihan Volume
- Small Volume Parenteral biasanya untuk
sekali penggunaan, dan disebut bolus
- Bila small volume parenteral digunakan
untuk dicampur dengan infus, biasanya
dibuat lebih pekat ( larutan infus yang
mengencerkan)

Pertimbangan Pemilihan
Volume :
1.

2.
3.

Rute pemakaian
Kelarutan
Stabilitas
Bila total volume melebihi batas
penyuntikan, dapat disuntikkan di 2
tempat

2. Pemilihan pH
1.
2.
3.

pH stabilitas
pH kelarutan
Target pH = 7,4 sesuai dengan pH
tubuh
Toleransi tubuh intra vena ( pH 2-12 bisa
ditolerir walaupun tidak direkomendasi)

Lanjutan pemilihan pH..

4. Intra muskuler dan sub kutan, toleransi
lebih sempit, yaitu : 3 11,
pH < 3 : rasa sakit dan pheblitis
pH > 9 : nekrosis pada jaringan
5. Buffer dihindari hanya digunakan bila
perubahan pH mempengaruhi kelarutan
dan stabilitas secara bermakna

6. Larutan buffer yang dapat

digunakan adalah :
- Buffer Citrat dan Acetat : untuk
larutan pH rendah
- Buffer Phosphat : untuk larutan pH
tinggi
7. Kapasitas buffer harus menjadi
pertimbangan

3. Pertimbangan Sterilitas
1.

2.

Stabilitas terhadap sterilitasi panas

basah. Dengan demikian, faktor-faktor
lain yang terkait dengan kenaikan suhu,
harus dipertimbangkan, misalnya pH
Preservatif dihindari, kecuali pada
multiple dose

4. PERTIMBANGAN TONISITAS
Diusahakan sediaan parenteral isotonis
(0,9% Na Cl) atau Osmolaritas = 280-290
m Osm/l
Toleransi tonisitas untuk Small Volume
Parenteral, cukup luas
Larutan hipotonik dapat dibuat isotoni
dengan menambahkan eksipien :
- Na Cl
- Mannitol
- Dekstrose

PERMASALAHAN DALAM
PRAFORMULASI
1.

KELARUTAN RENDAH

2.

STABILITAS RENDAH

1. UPAYA MENINGKATKAN
KELARUTAN
1. Kosolven
Penggunaan kosolven, secara umum 10%
Upaya awal mengatasi permasalahan kelarutan
Jenis kosolven tergantung pada :
- Rute pemakaian
- Kecepatan penggunaan
- Untuk terapi penyakit kronis (penggunaan
jangka lama) atau tidak

Lanjutan upaya meningkatkan

kelarutan ..
2. Mengatur pH :
- Obat bentuk garam dapat ditingkat
kelarutannyadengan mengatur pH
larutan
- Sediaan yang digunakan secara im
dan sc, harus diperhatikan karena
pH yang terlalu rendah atau terlalu
tinggi dapat menimblkan rasa sakit

Lanjutan upaya meningkatkan

kelarutan ..
3. Pembawa Non Aqua
Untuk intra muskular (misalkan:
sediaan lepas lambat)
Sering digunakan : oleum sesami
Minyak tumbuhan sering
menimbulkan alergi, maka harus
dicantumkan pada label

Lanjutan upaya meningkatkan

kelarutan ..
4. Penambahan surfaktan
Surfaktan yang sering digunakan =
polisorbat
Konsentrasi penggunaannya sangat rendah,
yaitu : 0,5 %
Sediaan yang mengandung surfaktan kadar
tinggi, harus diencerkan sampai kadar
tertentu
Contoh Cordarone mengandung polisorbat
10%, harus diencerkan sampai 1,2%
Etoposide , mengandung polisorbat 8%
Harus diencerkan sampai 0,6%

Lanjutan upaya meningkatkan

kelarutan ..
sediaan parenteral im dan sc dapat
menggunakan
polisorbat 80 dengan kadar lebih besar,
12%

Lanjutan upaya meningkatkan

kelarutan ..
5. Kompleksing agent
Contoh :
a. Siklodekstrin ( , dan )
Siklodekstrin yang sering digunakan adalah :
hidroksipropil Siklodekstrin
b. Sulfabutylether