Anda di halaman 1dari 15

OBAT ANTIANSIETAS

I.

PENDAHULUAN
Psikotropik adalah obat yang bekerja pada atau mempengaruhi fungsi
psikik, kelakuan, atau pengalaman (WHO 1966). Sebenarnya psikotropik baru
diperkenalkan

sejak

lahirnya

suatu

cabang

ilmu

farmakologi

yakni

psikofarmakologi, yang khusus mempelajari psikofarmaka atau psikotropik.


Psikofarmakologi berkembang dengan pesat sejak ditemukannya alkaloid
Rauwolfia dan klorpromazin yang ternyata efektif untuk mengobati kelainan
psikiatrik. Sekarang psikofarmakologi menjadi titik pertemuan antara cabang
ilmu klinik dan preklinik yaitu : farmakologi, fisiologi, biokimia, genetika serta
ilmu biomedik lain. Berbeda dengan antibiotik, pengobatan dengan psikotropik
bersifat simtomatik dan lebih didasarkan pada pengetahuan empirik. Hal ini
dapat dipahami, karena patofisiologi penyakit jiwa itu sendiri belum jelas.
Psikotropik hanya mengubah keadaan jiwa penderita sehingga lebih kooperatif
dan dapat menerima psikoterapi dengan baik. Berdasarkan penggunaan klinik,
psikotropik dibagi menjadi 4 golongan yaitu (1) antipsikosis (2) antiansietas (3)
antidepresan dan (4) psikotogenik.(1)
Ansietas (cemas) dapat ditemukan dimana-mana, tidak demikian
dengan gangguan ansietas. Ansietas adalah suatu perasaan takut yang tidak
menyenangkan dan tidak dapat dibenarkan yang sering disertai dengan gejala
fisiologis, sedangkan pada gangguan ansietas terkandung unsur penderitaan
yang bermakna dan gangguan fungsi yang disebabkan oleh kecemasan tersebut.
Gangguan ansietas dapat ditandai hanya dengan rasa cemas atau dapat juga
memperlihatkan gejala lain seperti fobia atau obsesif dan kecemasan muncul
bila gejala utama tersebut dilawan. (2)
Antiansietas terutama berguna untuk pengobatan simptomatik penyakit
psikoneurosis dan berguna sebagai obat tambahan pada terapi penyakit somatik
yang didasari ansietas (perasaan cemas) dan ketegangan mental. (1)
1

Obat yang digunakan untuk pengobatan ansietas adalah sedatif, atau


obat-obat yang secara umum memiliki sifat yang sama dengan sedatif.
Antiansietas yang terutama adalah golongan benzodiazepine. (1)
Terapi medikamentosa untuk gangguan tidur (hipnotik) dan keadaan
ansietas akut (ansiolitik) didominasi oleh benzodiazepine (BDZ). Secara umum
obat-obat ini akan menginduksi tidur bila diberikan dalam dosis tinggi pada
malam hari dan akan memberikan sedasi serta mengurangi ansietas bila
diberikan dalam dosis rendah yang terbagi pada siang hari. (3)
Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan
saraf pusat (SSP). Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan
yaitu menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu
hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma, dan mati. (4)
Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan
respons terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik
menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang
menyerupai tidur yang menyerupai tidur fisiologis. (4)
Benzodiazepin mempunyai efek ansiolitik, hipnotik, relaksan otot,
antikonvulsan dan amnesik yang diduga disebabkan terutama oleh penguatan
inhibisi yang diperantarai asam -aminobutirat (GABA) pada sistem saraf
pusat.(3)

II.

PEMBAHASAN
A. Definisi
Obat antiansietas adalah obat yang terutama berguna untuk pengobatan
simtomatik penyakit psikoneurosis dan berguna sebagai obat tambahan pada
terapi penyakit somatik yang didasari ansietas (perasaan cemas) dan ketegangan
mental. (1)
B. Penggolongan Obat Anti Ansietas (1,7)
Obat anti ansietas digolongkan menjadi dua yaitu :
a. Benzodiazepin
1. Diazepam
2. Klordiazepoksid
3. Oksazepam
4. Klorazepat
5. Lorazepam
6. Prazepam
7. Alprazolam
8. Halozepam
b. Non Benzodiazepine
1. Buspiron
2. Hydroxyzine
3. Sulpiride

C. Benzodiazepine
a) Struktur Kimia (1,6)
Golongan Benzodiazepin merupakan hipnotik-sedatif yang paling
banyak dipergunakan. Rumus benzodiazepine terdiri dari cincin
3

benzene (cincin A) yang melekat pada cincin aromatic diazepin


(cincin B). Namun karena benzodiazepine yang penting secara
farmakologis selalu mengandung gugus substitusi 5-aril (cincin C)
dan cincin 1,4-benzodiazepin,sehingga rumus bagun kimia golongan
ini selalu diidentikkan dengan 5-aril-1,4,benzodiazepine.
Substitusi gugus 5-aril dan gugus pelepas elektron pada posisi 7
dapat memperkuat efek.

Gambar 1. Struktur umum Benzodiazepin


Keterangan :
A

: Cincin Benzen

: Cincin 1,4-diazepin

: Cincin 5-aril

Gambar 2. Struktur kimia benzodiazepine

b) Farmakokinetik
1. Absorpsi dan Distribusi (1)
Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat
mempengaruhi penerapan klinisnya. Laju absorpsi oral tiap hipnotik
sedatif berbeda-beda begantung pada berbagai faktor, termasuk sifat
kelarutannya dalam lemak (lipofilisitas). Semua benzodiazepine
diabsorpsi secara sempurna, kecuali klorazepat ; senyawa ini baru
diabsorpsi sempurna setelah terlebih dahulu didekarboksilasi dalam
cairan
Setelah

lambung menjadi
pemberian

oral,

N-desmetildiazepam
kadar

plasma

(Nordazepam).

puncak

berbagai

benzodiazepine dicapai dalam waktu 0,5-8,0 jam.


2. Biotransformasi (1,5,6)
Perubahan metabolik menjadi metabolit yang lebih larut air perlu
untuk membersihkan hipnotik-sedatif dari tubuh. Dalam hal ini,
enzim permetabolisasi obat yang dimiliki oleh mikrosom hati
sangatlah penting.
5

Metabolisme hati bertanggung jawab terhadap pembersihan semua


benzodiazepine. Pola dan laju metabolisme bergantung pada
masing-masing obat. Kebanyakan benzodiazepine mengalami fase
oksidasi microsomal (reaksi fase I), termasuk N-dealkilasi alifatik
yang dikatalisis oleh isozim sitokrom P450, terutama CYP3A4.
Metabolitnya kemudian berkonjugasi (reaksi fase II) membentuk
glukuronida yang diekskresi ke dalam urin. Namun, kebanyakan
metabolit fase I benzodiazepine bersifat aktif, dan beberapa
memiliki waktu paruh yang lebih lama.

Gambar 3. Biotransformasi Benzodiazepin

Sebagai contoh, desmetildiazepam, yang memiliki waktu paruh


eliminasi lebih dari 40 jam, adalah metabolit aktif klordiazepoksid,
diazepam, prazepam, dan klorazepat. Alprazolam dan triazolam
mengalami -hidroksilasi, dan metabolit yang dihasilkan tampaknya
memiliki efek farmakologik yang lebih pendek karena akan cepat
berkonjugasi, membentuk glukuronida yang tidak aktif. Waktu paru
eliminasi triazolam yang singkat (2-3 jam) membuatnya lebih
digunakan sebagai hipnotik ketimbang sedatif.
Benzodiazepin yang obat induk atau metabolit aktifnya mempunyai
waktu paruh panjang lebih mungkin menimbulkan efek kumulatif
pada dosis berlipat. Efek kumulatif dan efek sisa, seperti kantuk
6

yang berlebihan, tampaknya kurang ditimbulkan oleh obat-obat


seperti estazolam, okzasepam, dan lorazepam, yang memiliki waktu
paruh

lebih

pendek

dan

dimetabolisme

langsung

menjadi

glukuronida yang tidak aktif.

Obat

Kadar puncak
dalam darah
(jam)

Waktu Paruh
eliminasi
(jam)

Alprazolam
Chrordiazepoxide

1-2
2-4

12-15
15-40

Clorazepat
Diazepam
Flurazepam
Lorazepam
Oxazepam

Keterangan

Absorpsi per oral cepat


Metaboltnya aktif : melalui suntikan IM,
biovailabilitasnya tidak teratur
1-2
50-100
Bakal obat; terhidrolisasi menjadi bentuk aktif
di dalam lambung
1-2
20-80
Metabolitnya aktif; melalui suntikan IM,
biovailabilitasnya tidak teratur
1-2
40-100
Metabolitnya aktif dan memiliki waktu paruh
yang panjang
1-6
10-20
Tidak ada metabolit aktif
2-4
10-20
Tidak ada metabolit aktif
Tabel 1 sifat farmakokinetik beberapa benzodiazepine pada manusia

3. Ekskresi (5,6)
Metabolik hipnotik sedatif larut air, yang sebagian besar
dibentuk

dari

konjugasi

berbagai

matabolit

fase

I,

diekskresikan terutama melalui ginjal. Pada kebanyakan


kasus,

perubahan

fungsi

ginjal

tidak

mempengaruhi

eliminasi obat induknya.


4. Faktor yang memepengaruhi biodisposisi (6)
Biodisposisi hipnotik sedatif dapat dipengaruhi oleh
berbagai faktor, terutama perubahan pada fungsi hati akibat
penyakit atau peningkatan atau penurunan enzim mikrosom
karena obat.

Pada pasien yang berusia sangat lanjut dan pada pasien


penyakit hati berat, waktu paruh eliminasi hipnotik sedatif
sering meningkat secara bermakna. Pada kasus-kasus
tersebut, pemberian hipnotik sedatif dalam dosis yang
berlipat dapat bersefek pada sistem saraf pusat.
c) Farmakodinamik (1,5,6)
Efek benzodiaepin hampir semua merupakan hasil kerja golongan
ini pada SSP dengan efek utama : sedasi, hipnosis, pengurangan
terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan antikonvulsi.
Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada
jaringan perifer : vasodilatasi coroner setelah pemberian dosis terapi
benzodiazepine tertentu secara IV, dan blockade neuromuscular
yang hanya terjadi pada pemberian dosis sangat tinggi.
Walaupun benzodiazepine mempengaruhi aktivitas saraf pada
semua

tingkatan,

namun

beberapa

derivat

benzodiazepine

pengaruhnya lebih besar dari derivat yang lain, sedangkan sebagian


lagi memiliki efek yang tak langsung. Benzodiazepine bukan suatu
depresan

umum

seperti

barbiturat.

Semua

benzodiazepine

mempunyai profil farmakologi yang hampir sama,

namun efek

utama masing-masing derivat sangat bervariasi sehingga indikasi


kliniknya dapat berbeda.
Peningkatan dosis benzodizepin menyebabkan depresi SSP yang
meningkat dari sedasi ke hipnosis, dan dari hipnosis ke stupor;
keadaan ini sering dinyatakan sebagai

efek anestesi, tapi obat

golongan ini tidak benar-benar memperlihatkan afek anestesi umum


yang spesifik, karena kesadaran penderita biasanya tetap bertahan.
Kerja benzodizepin terutama merupakan potensiasi inhibisi neuron
dengan asam gamma amino butirat (GABA) sebagai mediator.
GABA dan benzodizepin yang aktif secara klinik terikat secara
selektif

dengan

reseptor

GABA/benzodizepin/chloride

inofor

kompleks. Pengikatan ini menyebabkan pembukaan kanal Cl.


Membran sel saraf secara normal tidak permeable terhadap ion
klorida, tapi bila kanal Cl terbuka, memungkinkan masuknya ion
8

klorida, meningkatkan potensial elektrik sepanjang membran sel dan


menyebabkan sel sukar tereksitasi.
Kemungkinan terbukanya kanal klorida sangat ditingkatkan oleh
terikatnya GABA pada reseptor kompleks tersebut. Benzodiazepine
sendiri tidak dapat membuka kanal klorida dan menghambat neuron.
Sehingga benzodiazepine merupakan depresan yang relatif aman
sebab depresi neuron yang memerlukan transmitter bersifat self
limiting.

Gambar 4. Mekanisme kerja benzodiazepine terhadap reseptor GABA

Efek sedasi serta antikonvulsi benzodizepin sebagian besar dapat


diterangkan lewat potensial GABA, yang mengatur metabolisme
neuron dengan berbagai monoamine.
D. Non Benzodiazepin
a) Buspiron (1)
Buspiron merupakan contoh dari golongan azaspirodekandion yang
potensial berguna dalam pengobatan ansietas. Semula golongan obat
ini dikembangkan sebagai antipsikosis. Buspiron memperlihatkan
farmakodinamik yang berbeda dengan benzodiazepine, yaitu tidak
memperlihatkan aktivitas GABA-ergik dan antikonvulsan, interaksi
dengan obat depresan susunan saraf pusat minimal. Buspiron
merupakan antagonis selektif reseptor serotonin; potensi antagonnis

dopaminergiknya rendah, sehingga risiko menimbulkan efek samping


ekstrapiramidal pada dosis pengobatan ansietas kecil.
Studi klinik menunjukkan, buspiron merupakan antiansietas efektif
yang efek sedatifnya relative ringan. Diduga risiko timbulnya toleransi
dan ketergantungan juga kecil. Obat ini tidak efektif pada panic
disorder. Efek antiansietas baru timbul setelah 10-15 hari dan bukan
antiansietas untuk penggunaan akut. Tidak ada toleransi silang antara
buspiron dengan benzodiazepine sehingga kedua obat tidak dapat
saling menggantikan.
E. Indikasi dan Sediaan (1,7)
Derivat benzodiazepine digunakan untuk menimbulkan sedasi,
menghilangkan rasa cemas, dan keadaan psikosomatik yang ada hubungan
dengan rasa cemas. Selain sebagai ansietas, derivat benzodiazepine
digunakan juga sebagai hipnotik, antikonvulsi, pelemas otot, dan induksi
anestesi umum.
Gejala sasaran (target syndrome) adalah sindrom anxietas. Butir-butir
diagnostik sindrom anxietas :
1. Adanya perasaan cemas atau khawatir yang tidak realistik terhadap
2 atau lebih hal dipersepsi sebagai ancaman, perasaan ini
menyebabkan individu tidak mampu istirahat dengan tenang
(inability to relax)
2. Terdapat paling sedikit 6 dari 18 gejala-gejala berikut :
Ketegangan motorik :

kedutan otot atau rasa gemetar


Otot tegang/kaku/pegal linu
Tidak bias diam
Mudah menjadi lelah

Hiperaktivitas otonomik : Nafas pendek/terasa berat


Jantung berdebar-debar
Telapak tangan basah-dingin
Mulut kering
Kepala pusing/rasa melayang
Mual,mencret, perut tidak enak
Muka panas/badan menggigil
10

Buang air kecil lebih sering


Sukar menelan/rasa tersumbat
Kewaspadaan berlebihan dan penangkapan berkurang :
Perasaan jadi peka/mudah ngilu
Mudah terkejut/kaget
Sulit konsentrasi
Susah tidur
Mudah tersinggung
3. Hendaya dalam fungsi kehidupan sehari-hari bermanifestasi dalam
gejala penurunan kemampuan bekerja, hubungan social dan
melakukan kegiatan rutin.

No
1

Nama Generik
Diazepam

Chlordiazepoxide

Lorazepam

Nama Dagang

Sediaan

Dosis Anjuran

Diazepam
Indofarma

Tab 2-5 mg

LOVIUM
(phapros)

Tab 2-5 mg

Oral = 2-3 X 2-5 mg/hari

Mentalium
(soho)

Tab 2-5-10 mg

Injeksi =5-10 mg (IM/IV)

STESOLID
(Alpharma)

Tab 2-5 mg
Ampul 10 mg/2cc
Rectal tube 5 mg/2,5 cc
10 mg/2,5 cc

Rectaltube =
Anak < 10 kg/bb = 5 mg
Anak > 10 kg/bb = 10 mg

VALDIMEX
(Mersifarma)

Tab 5 mg
Ampul 10 mg/2cc

TRAZEP
(Fahrenheit)

Rectal tube 5 mg/2,5 cc

VALIUM
(Roche)
Cetabrium
(soho)

Tab 2-5 mg
Ampul 10 mg/2cc
Drg 5-10 mg

Tensinyl
(Medichem)

Cap 5 mg

Librium
(Valeant)
ATIVAN
(Wyeth)

Tab 0,5- 2 mg

RENAQUIL
(Fahrenheit)

Tab 1 mg

MERLOPAM
(Mersifarma)

Tab 0,5 2 mg

2-3 x 5-10 mg/hari

Tab 0,5 1 2 mg

2-3 x1 mg/hari

11

Clobazepam

Bromazepam

Alprazolam

Sulpride

Buspiron

FRISIUM
(Aventis Ph)
CLOBAZAM
(Dexa Medica)
ASABIUM
(otto)
CLOBIUM
(Ferron)
PROCLOZAM
(Meprofarm)
LEXOTAN
(Roche)
ALPRAZOLAM
(Dexa Medica)
XANAX XR
(Pficer
Pharmacia)
ALGANAX
(Guardian Ph)
CALMLET
(Sunthi Sepuri)
FEPRAX
(Ferron)
ATARAX
(Mersifarma)
ALVIZ
(pharos)
ZYPRAX
(Kalbe Farma)
DOGMATIL
(Soho)
BUSPAR
(Bristol Myers)
TRAN-Q
(Guardian ph)
XIETY
(Lapi)

Tab 10 mg

2-3 x 10 mg/hari

Tab 10 mg
Tab 10 mg
Tab 10 mg
Tab 10 mg
Tab 1,5 3 6 mg

3 x 1,5 mg/hari

Tab 0,25 0,5 1 mg

3 x 0,25 0,5 mg/hari

Tab 0,25 1 mg

1 x 0,5-1 mg/hari

Tab 0,25 0,5 1 mg

3 x 0,25 0,5 mg/hari

Tab 0,25 0,5 1- 2 mg


Tab 0,25 0,5 1 mg
Tab 0,5 mg
Tab 0,5 1 mg
Tab 0,25 0,5 1 mg
Cap 50 mg

2-3 x 50 100 mg/hari

Tab 10 mg

2-3 x 10 mg/ hari

Tab 10 mg
Tab 10 mg

Tabel 2. Sediaan obat ansietas

F. Efek Samping (1,7)


Efek samping akibat depresi SSP berupa efek sedasi (mengantuk,
kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun,kemampuan kognitif
melemah) serta relaksasi otot (rasa lemas,cepat lelah, dll).
Umumnya toksisitas klinik benzodiazepine rendah. Bertambahnya
berat

badan

makan,terjadi

yang mungkin
pada

beberapa

disebabkan
penderita.

karena
Diantara

perbaikan
reaksi

nafsu
toksik

klordiazepoksid yang dijumpai adalh rash, mual, nyeri kepala, gangguan


fungsi seksual, vertigo dan kepala rasa ringan. Agranulositosis dan reaksi
hepatic telah dilaporkan, namun jarang. Telah dijumpai ketidakteraturan
menstruasi dan wanita yang sedang menggunakan benzodiazepine dapat
mengalami kegagalan ovulasi.
12

Derivat benzodiazepine sebaiknya jangan diberikan bersama alkohol,


barbiturat atau fenotiazin. Kombinasi ini menimbulkan efek depresi yang
berlebihan.
Potensi menimbulkan ketergantungan lebih rendah dari narkotika, oleh
karena at theraupeutic dose they have low re-inforcing properties.
Potensi menimbulkan ketergantungan obat disebabkan oleh efek obat yang
masih dapat dipertahankan setelah dosis terakhir, berlangsung sangat
singkat.
Penghentian obat secara mendadak, akan menimbulkan gejala putus
obat (rebound phenomena) dimana pasien menjadi iritable, bingung,
gelisah, insomnia, tremor, palpitasi, keringat dingin, konvulsi, dll. Hal ini
berhubungan dengan penurunan kadar benzodiazepine dalam plasma.
Untuk obat benzodiazepine dengan waktu paruh pendek lebih cepat dan
hebat gejala putus obatnya dibandingkan dengan obat benzodiazepine
dengan waktu paruh panjang.
G. Cara Penggunaan (1,7)
1. Pemilihan Sediaan
Golongan benzodiazepine sebagai obat anti ansietas mempunyai ratio
terapeutik lebih tinggi dan kurang menimbulkan adiksi dengan
toksisitas yang rendah. Golongan benzodiazepine = drug of choice
dari semua obat yang mempunyai efek anti ansietas, disebabkan
spesifisitas, potensindan keamanannya.
Pemilihan obat antiansietas didasarkan pada pengalaman klinik, berat
ringannya penyakit serta tujuan khusus penggunaan obat ini. Sebaiknya
pengobatan ansietas dimulai dengan obat paling efektif dengan sedikit
efek samping.
Spektrum

klinis

benzodiazepine

meliputi

efek

anti

anxietas,

antikonvulsan, anti insomnia, premedikasi tindakan operatif.

Diazepam/Chlordiazepoksid : broadspectrum

Nitrazepam/flurazepam : dosis anti anxietas dan anti insomnia


berdekatan (non dose-related), lebih efektif sebagai anti
insomnia
13

Midazolam

: Onset cepat dan kerja singkat sesuai

kebutuhan untuk premedikasi tindakan operatif.

Bromazepam, lorazepam, clobazam : dosis anti ansietas dan


anti insomnia berjauhan (dose related), lebih efektif sebagai anti
anxiietas.

2. Pengaturan dosis

Steady state keadaan dengan jumalh obat yang masuk


kedalam badan sama dengan jumlah obat yang keluar dari
badan. Dicapai setelah 5-7 hari dengan dosis 2-3 kali sehari
(half life = < 24 jam). Onset of action cepat dan langsung
memberikan efek.

Mulai dengan dosis awal (dosis anjuran)

naikkan dosis

setiap 3-5 hari sampai mencapai dosis optimal

Dipertahankan

2-3 minggu

diturunkan 1/8 x setiap 2-4 minggu

minimal yang masih efektif (maintenance dose)


dinaikkan lagi dan bila tetap efektif

Dosis

Bila kambuh

pertahankan 4-8 minggu

tapering off.
3. Lama Pemberian
Pada sindrom ansietas yang disebabkan faktor situasi eksternal,
pembrian obat tidak lebih dari 1-3 bulan
Penghentian selalu bertahap (stepwise) agar tidak menimbulkan gejala
lepas obat (withdrawal symptoms).
H. Perhatian Khusus (7)

Kontraindikasi

pasien

dengan

hipersensitif

terhadap

benzodiazepine,glaucoma, myasthenia gravis,chronic pulmonary


insufficiency,chronic renal or hepatic disease.

Gejala overdosis/intoksikasi
Kesadarn menurun, lemas, jarang yang sampai dengan coma
Pernapasan, tekanan darah, denyut nadi menurun sedikit
Ataksia,disertai confusion, reflex fisiologis menurun

Efek teratogenik (khusunya pada semester 1) berkaitan dengan


obat golongan benzodiazepine yang dapat melewati placenta dan
mempengaruhi janin.
14

Pemberian obat golongan benzodiazepine pada saat persalinan


(khususnya dosis tinggi) harus dihindarkan oleh karena dapat
menyebabkan hipotonia, penekanan pernapasan, dan hipotermia
pada anak yang dilahirkan.

Pada penderita usia lanjut dan dan anak dapat terjadi reaksi yang
berlawanan (paradoxical reaction) berupa : kegelisahan, iritabilitas,
disinhibisi, spastisitas otot meningkat, dan gangguan tidur.

DAFTAR PUSTAKA

1. Ganiswarna. G Sulistia, dkk. Framakologi dan terapi Ed.4, penerbit Bagian


Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia : Gaya Baru,
Jakarta, 2003.
2. A
3. Neal. J Michael. At A Glance Farmakologi Medis ; Alih bahasa, Juwalita
Surapsari ; edisi bahasa Indonesia, Amalia Safitri Ed.5 Jakarta :
Penerbit Erlangga, 2006.
4. First. B Michael, Tasman Allan. Clinical Guide To The Diagnosis And
Treatment Of Mental disorders, 2006.
5. Shiloh Roni, Stryjer Rafael, dkk. Atlas Of Psychiatric Farmacotherapy
Second Edition, 2006.
6. Katzung. B Bertram. Farmakologi dasar & Klinik ; alih bahasa,
Aryandhito Widhi Nugroho. [et al] ; Edisi bahasa Indonesi, Windrya
Kerta Nirmala Ed.10 Jakarta : EGC, 2010.
7. Maslim, Rusdi. Penggunaan Klinis Obat Psikotropik (Psychotropic
Medication);2003

15