Anda di halaman 1dari 18

Tujuan.

Karena oksitosin (OT) berpotensi


berguna dalam terapi kardiovaskular tetapi memiliki hormonal
peran pada sistem kardiovaskular dan ginjal, kami
ditandai farmakokinetik (PK) sifat-sifatnya
sebagai fungsi dari dosis. Metode. Sebuah single
bolus intravena PL diberikan pada dosis
200, 300, 500, 1000, 3000, 5000 dan 10000 ng / kg
untuk tikus jantan dibius (n 4 per dosis). darah
sampel (6) diambil alih 72 menit untuk 150 menit,
tergantung pada dosis. Individu waktu kursus
plasma konsentrasi PL dianalisis dengan
yang satu atau model PK dua kompartemen terbuka.
Tes Kruskal-Wallis (alpha = 0,05) digunakan untuk
membandingkan parameter PK antara kelompok-kelompok.
Hasil. Pada dosis hingga 500 ng / kg, OT menunjukkan
lebih tinggi median sistemik izin (CLT = 0,0624
L / (min kg); 0,0622 0,0228 sebagai mean SD
value), kompartemen tengah median yang lebih tinggi
volume distribusi (VC = 0,7906 L / kg; 0,6961
0,1754), dan rendah median eliminasi setengah
hidup (t (z) 7.94 min; 9.08 4.3) sehubungan dengan
dosis yang lebih tinggi (CLT = 0,0266 L / (min kg);
0,0284 0,0098, VC = 0,2213 L / kg; 0,2227
0,1142, dan t (z) 21,09 menit; 28,36 21,8), semua
perbedaan yang signifikan (p 0,0008).
Perbedaan minimal yang ditemukan perkiraan
parameter PK tersebut antara 4 tinggi OT
dosis. Kesimpulan. Sifat PK dan
kegigihan eksogen PL tidak proporsional
untuk dosis, oleh karena itu ini harus diperhitungkan dalam
dosis desain rejimen potensial
terapi kardiovaskular
Oksitosin (OT) secara luas digunakan dalam ginekologi dan
kebidanan untuk menginduksi persalinan pada wanita (1) dan mare,
untuk memerangi inersia uterus selama proses kelahiran di semua
spesies, dan untuk merangsang susu kekecewaan pada hewan menyajikan agalactia (2). Hormon
ini hadir
pada konsentrasi yang sama dalam plasma dan

neurohypophysis dari laki-laki dan perempuan (3-4).


Tidak adanya perbedaan jenis kelamin menunjukkan lainnya
daripada peran yang diterima secara tradisional untuk ini
nonapeptide. Baru-baru ini, OT telah menunjukkan
kapasitas untuk membedakan embrio stem murine
Sel-sel dalam mengalahkan koloni kardiomiosit (5),
untuk menginduksi diferensiasi kardiogenik dari induk dewasa
sel (6-7), dan untuk mendorong aktivitas mitosis di
endotel vaskular (8) serta
cardiomyogenesis (9- 10).
Meskipun penggunaan terapi secara luas di
manusia dan hewan, farmakokinetik
(PK) dari PL telah diperiksa hanya terbatas
Sejumlah studi (4,11-15). Waktu-kursus
Konsentrasi plasma pada manusia menerima
i.v. tunggal bolus biasanya digambarkan dengan terbuka
model dua kompartemen. Data PK dilaporkan up
sekarang untuk hewan menyerupai pada manusia. di
kambing menerima i.v. tunggal injeksi PL (2000
ng / kg), konsentrasi plasma hormon ini
juga diikuti pembusukan biexponential, dengan
awal (fase distribusi) paruh 1.94 0.21
min, terminal (fase eliminasi) paruh
22,3 0,3 menit, dan izin tubuh total 0,85
0,02 L / (h kg). Namun, volume jelas
distribusi (Varea) PL pada kambing adalah 0,46 0,02
L / kg (12), nilai tiga kali lebih tinggi dari pada laki-laki
(15). Sebuah studi pada tikus yang dibius menerima
infus konstan 6040 ng / (min kg) melaporkan
pembersihan sistemik dari 1,46 0,22 L / (h kg) dan
eliminasi paruh 20,70 1,55 menit, seperti
diperkirakan dari konsentrasi plasma steady state
(14)
Dari perspektif farmakodinamik,
Efek penting telah ditandai pada
kardiovaskular dan ginjal fungsi. Memang, OT
reseptor ditemukan di semua bilik jantung
dan sel endotel vaskular (8,16), dan PL
berpartisipasi dalam regulasi kardiovaskular
fungsi dan volume homeostasis dengan bertindak pada

reseptor jantung untuk menurunkan tingkat jantung dan


kekuatan kontraksi (17-20). Hasil ini di
hati tikus yang terisolasi tidak dapat direproduksi persis
baik pada tikus hidup (21) atau pada spesies lain seperti
Anjing (22-24) dan manusia (25). Secara historis,
PL menunjukkan efek natriuretik tikus (26-27) tetapi,
ada perbedaan jelas dalam literatur
mengenai sifat saliuretic dan diuretik
OT: beberapa publikasi laporan positif yang jelas
efek pada tikus (28-31), anjing (32-33), dan manusia
makhluk (34), tetapi yang lain melaporkan tidak ada atau
efek negatif pada tikus (31,35-36), anjing (37-38)
dan manusia (25). Perbedaan tersebut bisa
terkait dengan desain eksperimen, di
khususnya dengan pilihan mengenai dosis, dan
rute administrasi dan metode, serta
tingkat hidrasi / volemia, jenis kelamin atau spesies.
Kami berhipotesis bahwa di beberapa tingkat dosis PL, yang
besarnya inotropik negatif terkait dan
Efek chronotropic dikombinasikan dengan dampaknya pada
air dan elektrolit keseimbangan ginjal akan menghasilkan
penurunan dari laju filtrasi glomerulus yang, maka
menginduksi non-linear clearance kemih dan
Tanggapan PK.
Mengingat potensi terapeutik
PL untuk regenerasi jantung, tepat
karakterisasi profil PK untuk setiap spesies
ditargetkan sebagai model evaluasi diperlukan. PK
karakterisasi diperlukan untuk mengoptimalkan dosis
rejimen, serta pengakuan speciesspecific
efek farmakodinamik. Jika PK dari
PL adalah benar-benar tergantung dosis, prediksi
efek farmakodinamik dalam dosis terapi
rejimen sangat penting, terutama dalam konteks
pengobatan gagal jantung di mana merugikan
efek farmakodinamik dapat mempengaruhi klinis
hasil. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mendokumentasikan dosis-linearitas respon PK ke
i.v. dikelola OT bolus, dengan memeriksa
hubungan antara dosis dan daerah di bawah

kurva konsentrasi plasma dari waktu ke waktu (AUC), sebagai


serta stasioneritas dari kompartemen PK-nya
parameter sehubungan dengan dosis.
METODE
bahan kimia
Synthetic PL dibeli dari Peninsula
Laboratorium (San Carlos, CA, USA). Sebuah steril
larutan OT di 0,9% NaCl saline disiapkan
dan disterilkan dengan filtrasi melalui 0,45 m
polietersulfon jarum suntik Filter (Whatman Inc,
Clifton, NJ, USA) sebelum injeksi. itu
konsentrasi PL telah disesuaikan untuk
memperoleh volume dosis akhir konstan 1 mL. itu
inhibitor plasma oxytocinase, pepstatin A dan
phenylmethanesulfonyl fluoride yang dibeli
dari Sigma-Aldrich Chemical (Oakville, ON,
Kanada). Antibodi spesifik terhadap OT
nonapeptide adalah hadiah yang murah hati dari Mariana
Morris (Wright State University, Dayton, OH,
USA). Bahan kimia untuk radioimmunoassay (RIA)
Analisis setidaknya dari RIA kelas. semua lainnya
reagen dan pelarut diperoleh dari
sumber komersial.
hewan
Percobaan dilakukan sesuai dengan
pedoman dari Dewan Hewan Kanada
Perawatan dengan persetujuan hewan kelembagaan
peduli dan menggunakan komite sebelum dimulainya
studi. Hewan percobaan dilakukan pada
LAB Research Inc (Laval, QC, Canada), sebuah
Terakreditasi AAALAC. Dewasa SpragueDawley
tikus jantan (400-700 g; berusia 13-21 minggu)
diperoleh dari Charles River Laboratories
(St-Constant, QC, Canada). Untuk menghindari jenis kelamin
Akibatnya, kami memilih hanya laki-laki. hewan yang
bertempat di kelompok 2 atau 3 di terkontrol
lingkungan (suhu 21 3 C, kelembaban 3070%, 12 jam cahaya, 12 jam gelap, 10-15 perubahan udara
per jam). Tikus laboratorium chow (Rodent Diet
# 2018C, Bersertifikat 18% protein kasar, Teklad,

Madison, WI, USA) dan keran air minum diberikan secara ad


libitum. Persiapan hewan
Hewan dibius dengan isoflurane /
campuran oksigen dengan vaporizer ditetapkan sebesar 2%. itu
hewan terus bantalan pemanas (37C). A
jarum kupu-kupu (25 G) ditempatkan di vena ekor
untuk administrasi PL. Infus kontinu
Ringer menggunakan pompa jarum suntik (AS50,
Satu Baxter Parkway, Deerfield, IL, USA) ditetapkan pada
10 mL / (hr kg) tingkat disediakan untuk mengimbangi
untuk kehilangan cairan selama percobaan. Vena femoralis kateter dengan MRE-040
(Braintree Ilmiah Inc, Braintree, MA, USA)
untuk pengambilan sampel darah.
Prosedur eksperimental
Pengobatan secara acak untuk 7 kelompok
tikus (n 4 masing-masing) sesuai desain paralel. di
studi percontohan pertama pada tikus isoflurane-dibius
(n = 8), beberapa dosis PL diuji untuk mereka
intensitas efek kardiovaskular. tertinggi
OT dosis tanpa efek kardiovaskular adalah 300
ng / kg. Oleh karena itu, kami memilih dosis 200, 300,
500, 1000, 3000, 5000, 10000 ng / kg diberikan sebagai
i.v. bolus. Sebuah studi percontohan kedua (n = 4) adalah
dilakukan untuk memperkirakan dasar plasma PL
Konsentrasi pada tikus tertutup dengan volume
garam sama dengan yang akan digunakan untuk
administrasi PL, dan untuk mengoptimalkan
titik waktu sampling (39) yang akan digunakan dalam utama
studi. Sampel darah (1 mL) diambil pada
kali tercantum dalam Tabel 1, dan dipindahkan ke dingin
Tabung EDTA vakum (Vacutainer, BD, Franklin
Lakes, NJ, USA), diperkaya dengan 50 nmol pepstatin
A, dan 100 nmol phenylmethanesulfonyl fluoride.
Setelah pengumpulan darah, tabung disentrifugasi untuk
10 menit pada 1500 g dan 4C. plasma adalah
segera dipanen dan disimpan pada -70 C
tertunda analisis.
Teknik analisis
Konsentrasi plasma OT ditentukan dengan

Teknik RIA dikembangkan di laboratorium kami, dengan menggunakan


antibodi spesifik terhadap OT nonapeptide.
Secara singkat, sintetik OT diberi label dengan 125I-Na
menggunakan metode laktoperoksidase (16). itu
pelacak iodinasi dimurnikan dengan kinerja tinggi
kromatografi cair (LC-600, Shimadzu,
Rochester, NY, USA) pada kolom C18 Bondpack
(uBondpack 4,6 250mm, WAT052860, San Jose,
CA, USA). The iodinasi PL dielusi dengan
35% asetonitril pada 0,1% asam trifluoroasetat. itu
RIA dilakukan di RIA penyangga (50 mM
NaPO4, pH 7,6; 0,1% albumin serum sapi;
0,01% natrium azida; 0,01% natrium klorida). semua
tabung yang berisi 200 uL sampel atau standar
(0-200 pg mL-1) yang dilengkapi dengan 200 uL
antibodi (1: 150 000) solusi, dan 100 uL
125I-OT pada konsentrasi menyediakan 3 000 jumlah
per menit. Setelah inkubasi 48 jam-panjang di
4 C, radioaktivitas antibodi-obligasi adalah
dipisahkan dari radioaktivitas bebas dengan
melengkapi setiap tabung dengan 1 mL dextrancoated
suspensi arang dan sentrifugasi untuk
25 menit pada 1500 g pada 4C. Radioaktivitas di
supernatan kemudian diukur dengan gamma yang
counter (E5005 Cobra II Auto Gamma, PerkinElmer
Packard, Montreal, QC, Canada). Logtransformed
Data dari kurva standar menunjukkan
linearitas dalam kisaran 0,25-200 ng / L,
sensitivitas 0,1 ng / L, batas kuantifikasi
0,1 ng / L, dan koefisien antar dan intra-assay
variasi 17,7% dan 6,8%, masing-masing.
analisis farmakokinetik
Data dari studi percontohan 2 dianalisis dengan
WinNonlin, versi 1.5 (Pharsight corp.,
Mountain View, CA, USA) untuk menemukan optimal
sampel kali untuk studi utama dengan grafis
pemeriksaan derivatif parsial transfer
Tingkat mikro-konstanta K10, K12 dan k21 dari waktu ke waktu
(39). The titik waktu yang dihasilkan memungkinkan minimum

dari 4 terukur PL konsentrasi plasma per


hewan dan dosis diuji. Plasma awal rata-rata
Konsentrasi PL diukur dengan garam yang
tikus kontrol dikurangi dari plasma PL
konsentrasi yang diperoleh dalam percobaan utama.
Kemudian, set individu PL plasma
Konsentrasi diperiksa pertama dengan statistik
analisis saat PK (40). Clearance sistemik
(CLT), Volume jelas distribusi (VC) dan
Volume kondisi mapan distribusi (VSS) yang
masing-masing diperkirakan sebagai:
CLT = Dosis / AUC (1)
Dimana AUC adalah daerah di bawah kurva dari plasma
Konsentrasi PL sebagai fungsi waktu.
VC = Dosis / C0 (2)
Dimana C0 adalah konsentrasi plasma awal
OT, seperti yang diperkirakan dari back-ekstrapolasi
kurva waktu-konsentrasi setelah i.v. yang bolus
dosis.
VSS = CLT / MRT = Dosis AUMC / AUC (3)
Dimana MRT adalah waktu tinggal rata-rata PL di
sistem PK (yaitu, waktu rata-rata
diberikan molekul PL berada di dalam tubuh
sebelum dieliminasi), dan AUMC adalah daerah
di bawah kurva momentum produk
Konsentrasi PL plasma dan waktu, sebagai fungsi
waktu (yaitu, saat statistik pertama).
Perkiraan saat ini statistik PK
Parameter yang digunakan untuk menurunkan awal
nilai parameter untuk analisis kompartemen PK dengan perangkat lunak II BERADAPTASI
(40). Untuk tujuan ini,
set dua persamaan diferensial biasa
sesuai dengan terbuka dua kompartemen
Model mammilary dengan output obat dari
kompartemen pusat dan mentransfer obat orde pertama
Harga telah dibuat (41). Persamaan ini adalah
parameter dengan VC dan microconstants transfer rate
K10, K12, dan k21 (lihat di bawah), dan dipecahkan
dengan estimasi kemungkinan maksimum atau
umum estimasi kuadrat terkecil. kebaikan

cocok untuk data dinilai dengan Akaike


kriteria dan pemeriksaan grafis dari
residual (39). Setelah mendapatkan yang terbaik mungkin
fit, izin sistemik (CLT) dihitung sebagai:
CLT = VC K10 (4)
Dimana K10 adalah tingkat penghapusan mikro-konstan
dari kompartemen sentral. distribusi
pembersihan (CLD) adalah:
CLD = VC k12 (5)
Dimana k12 adalah mikro-konstan dari transfer rate
kompartemen sentral ke perifer
kompartemen. Volume jelas dari
perifer kompartemen VP dan VSS adalah
dihitung sebagai:
VP = VC k12 / k21 (6)
VSS = VC + VP = VC (1 + k12 / k21) (7)
Dimana k21 adalah perangkat-to-tengah
transfer rate kompartemen mikro-konstan.
analisis statistik
Homogenitas bobot hewan di
kelompok perlakuan dan perbedaan antara
perkiraan CLT, CLD, VC, VSS, setengah terminal
hidup (t (z)) diperiksa dengan Kruskal-Wallis
analisis uji rank pada tingkat 0,05 alpha, karena
uji non-parametrik ini dianggap lebih kuat
dalam kasus sampel kecil (NCSS, Kaysville, UT,
USA). Dalam kasus perbedaan yang signifikan secara keseluruhan
dalam parameter PK diberikan, uji post hoc Dunn
digunakan untuk menentukan dosis kelompok yang
berbeda dari yang lain. hubungan
antara AUC dan dosis diperiksa dengan
Penggunaan urutan ke-3 regresi linier polinomial
Model dengan memerintahkan masuknya linear,
kuadrat, dan istilah kubik (42), di mana
signifikansi statistik mencegat digunakan untuk
mendeteksi keberangkatan dari dosis proporsionalitas, dan
signifikansi statistik dari kuadrat dan
istilah kubik digunakan untuk mendeteksi keberangkatan dari
linearitas dosis (43). Istilah Polinomial dengan p <0,10
dianggap signifikan.

HASIL
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam berat badan adalah
ditemukan kelompok dosis. Baseline plasma
Konsentrasi PL pada kelompok kontrol saline adalah
22,92 10,89 ng / L (rata-rata SD). Gambar 1 menunjukkan
individu waktu program plasma PL
Konsentrasi pada tikus dibius menerima
i.v. tunggal bolus dari 200, 500, 1000, 5000 atau
100000 ng / kg OT. Peluruhan dalam plasma PL
Konsentrasi jelas monophasic (yaitu, sebuah
lereng tunggal) untuk 200 dan 500 ng / kg dosis, tetapi
adalah biphasic untuk semua dosis yang lebih besar atau sama dengan 1.000
ng / kg OT. Kurva waktu konsentrasi pada tikus
tertutup dengan 300 ng / kg OT adalah sebagai untuk 200 dan
500 ng / kelompok dosis kg, sehingga twocompartment terbuka
Model PK dikurangi menjadi sebuah onecompartment
model untuk analisis masing-masing.
Koefisien rata-rata variasi (CV%) dari
V taksiran dan K10 masing-masing adalah 9,1%
dan 7,5%, dengan interval kepercayaan 95% (CI) dari
[5,8%, 12,4%] dan [4,3%, 10,7%]. Sebaliknya,
pembusukan dalam kurva waktu-konsentrasi
1000, 3000 dan 10000 ng / kelompok dosis kg yang
biphasic seperti yang dari 5000 ng / kg dosis yang
memungkinkan analisis mereka dengan twocompartment asli
Model PK. Rata-rata CV% dari
estimasi Vc, K10, K12, dan k21 masing
adalah 13,1%, 12,6% dan 20,0% 25,7%, dengan 95%
CI dari [3,0%, 23,3%], [3,4%, 21,7%], [7,3%,
32,7%], dan [5,4%, 46,0%], masing-masing. dua
8 tikus di 5000 ng / kelompok dosis kg berperilaku
seperti yang dari 10000 ng / kg OT kelompok, yang
kemiringan terminal (z) tidak curam seperti orang-orang dari semua
tikus lain yang menerima dosis 1000, 3000
atau 5000 ng / kg OT. Tren bimodal terjadi
dari dosis ini.
Perkiraan t (z) secara signifikan
kelompok perlakuan yang berbeda di (Kruskal-Wallis
uji; p = 0,0008). Post test-hoc Dunn
diperbolehkan membedakan 200, 300 dan 500

ng / kelompok kg OT dengan t signifikan lebih rendah (z)


nilai-nilai daripada yang dari 1000, 3000 dan 5000
ng / kg kelompok PL (Tabel 2). Sehubungan dengan
t (z) pada tikus tertutup 10000 ng / kg OT, nilai-nilai mereka
secara signifikan lebih tinggi daripada orang-orang untuk semua lainnya
kelompok perlakuan. Selain itu, diperkirakan
t (1) dari model dua kompartemen berbeda
dari t (z) perkiraan satu-kompartemen
Model, perbedaan yang signifikan dipengaruhi
oleh dosis (uji Kruskal-Wallis, p = 0,0004). Post test-hoc Dunn mengungkapkan
perbedaan yang signifikan antara 200-500
ng / kelompok dosis kg di satu sisi, dan 1000 5000 ng / kelompok dosis kg di sisi lain. The t (1)
perkiraan tikus diobati dengan 10000 ng / kg OT adalah
tidak berbeda nyata dengan kelompok baik, tapi
perbedaan sehubungan dengan 300 dan 500 ng / kg
kelompok dosis yang paling dekat dengan signifikansi ambang
(yaitu, p-nilai antara 0,10 dan 0,05).
Perkiraan CLT (Gambar 2A) yang
berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan (p
= 0,0008). Uji post hoc mengungkapkan bahwa
kelompok dosis rendah (200-500 ng / kg OT)
memiliki perkiraan CLT jauh lebih tinggi dari
kelompok dosis yang lebih tinggi: 1000 ng / kg (p = 0,002), 5000
ng / kg (p = 0,0003) dan 10000 ng / kg (p = 0,03).
Variasi ditandai CLD juga diamati
di berbagai dosis dipelajari: orang-orang dari 200
500 ng / kelompok kg yang beragam, tetapi
perkiraan untuk 1000 dan 5000 ng / kg OT adalah
berbeda secara signifikan (p = 0,04) (Gambar 2B).
Perkiraan VC (Gambar 3A) adalah
berbeda secara signifikan pada kelompok dosis PL (p <
0,0001). Parameter ini secara signifikan lebih tinggi
pada tikus dosis 200 hingga 500 ng / kg OT, seperti
dibandingkan dengan dosis yang lebih tinggi. Perbedaan VSS
tidak signifikan untuk dosis 200 hingga 500
ng / kg OT dibandingkan dengan 3000 dan 10000
ng / kg (p = 0,15; Gambar 3B), tetapi signifikan
antara 3 dosis yang lebih rendah dan 1000 ng / kg (p
= 0,04) dan 5000 ng / kg (p = 0,02) kelompok PL.

Perkiraan AUC (Tabel 2) yang


berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan, seperti
ditunjukkan dengan analisis regresi polinomial (p
<0,0001). Koefisien regresi signifikan
direkam untuk linear (p <0,0001) dan
kuadrat (p = 0,03) hal dosis. itu
Perlu dicatat bahwa istilah dosis kuadrat memiliki
tanda negatif, menunjukkan bahwa PL tertinggi
dosis menghasilkan nilai AUC lebih rendah dari yang diharapkan dari
hubungan linear yang ketat.
PEMBAHASAN
Untuk pengetahuan kita, kestasioneran OT PK
parameter sehubungan dengan dosis tidak pernah
diperiksa ketika hormon ini diberikan pada
dosis farmakologis. Karena OT memiliki potensi
kegunaan dalam terapi regeneratif postischemic
Penyakit miokard, menemukan sebuah
regimen dosis yang tepat untuk ini baru
Penggunaan terapi memerlukan pengetahuan sebelumnya yang
hubungan dosis-konsentrasi. kebanyakan obat
memiliki parameter PK yang independen dari
diberikan dosis dan durasi
rejimen dosis, yang menyiratkan bahwa sistemik
paparan obat meningkat secara linear dengan
diberikan dosis. Dalam kasus PL,
fungsi jantung dan ginjal mungkin
dimodifikasi oleh hormon ke titik yang sendiri
konsentrasi plasma adalah kovariat untuk perusahaan
parameter disposisi PK. Penelitian kami diizinkan
konfirmasi hipotesis ini, sebagai distribusi
dan parameter izin PK PL signifikan
tergantung pada dosis, dan-tentu saja waktu dosenormalized
konsentrasi plasma OT gagal
memenuhi prinsip superposisi (40)
Studi melaporkan PK PL setelah
i.v. bolus semua digunakan terbuka dua kompartemen
Model untuk menggambarkan-kursus waktu plasma
Konsentrasi (12,14-15,44). Studi lain di mana tikus yang diresapi dengan laju yang konstan juga
melaporkan
dua-tahap pembusukan setelah infus dihentikan

(45). Dalam penelitian kami, terbuka dua kompartemen


Model terbaik menggambarkan-kursus waktu plasma
Konsentrasi PL pada dosis 1000, 3000, 5000
dan 10000 ng / kg, tetapi dari 200, 300 dan 500
ng / dosis OT kg digambarkan dengan onecompartment yang
Model (Gambar 1). Dapat dikatakan
bahwa identifikasi numerik dari perifer
kompartemen itu tidak mungkin untuk dosis yang lebih rendah
karena jadwal yang tidak memadai sampling
digunakan. Jika ini benar, menyiratkan bahwa direkam
kemiringan sesuai dengan proses distribusi dan
lereng terminal dengan t (Z) minimal 18 menit
(Tabel 2) akan ditemukan dengan memperluas kami
Jadwal pengambilan sampel, konsentrasi PL plasma
tikus diobati dengan 300 mg / kg obat-obatan harus berada dalam
kisaran analitis uji RIA kami (,25-200
ng / L) selama setidaknya 60 menit, dan temuan yang sama
akan direkam untuk 200 dan 500 ng / kg dosis
kelompok. Tapi semua tikus di 300 ng / kelompok dosis kg
memiliki konsentrasi PL plasma di bawah batas
deteksi pada 60 menit. Selain itu, onecompartment yang
Model PK dipasang erat dengan plasma
Konsentrasi PL diukur dalam tiga terendah
kelompok dosis: pilihan model ini selama
yang lain adalah jelas, nilai R yang rata-rata
0,95 dan parameter PK-nya yang akurat
diperkirakan (misalnya, dengan CV% <10,5%). hasil ini
tidak konsisten dengan kehadiran kedua,
kemiringan dangkal di profil PK dari 200 / Kg kelompok dosis OT 500 ng, sebagai plasma
konsentrasi terkait dengan tambahan
kemiringan cukup akan mempengaruhi kebaikan
fit, nilai R dan akurasi perkiraan PK
parameter. Kesimpulannya, strategi kami
merancang jadwal pengambilan sampel yang optimal (yaitu, a
Jadwal yang akan meminimalkan kesalahan pada
estimasi parameter dari model PK) berdasarkan
hasil percobaan percontohan diizinkan
meminimalkan hilangnya informasi yang terkait
dengan menggunakan jadwal terbatas sampling. sebagai

kecukupan jadwal pengambilan sampel telah


dinilai, perubahan dalam-perjalanan waktu
konsentrasi plasma OT dapat ditafsirkan sebagai
halangan proses PK distribusi dan
penghapusan sebagai konsekuensi dari gabungan
Efek dari PL pada jantung dan ginjal
sistem. Yang perlu diperhatikan, peningkatan AUC sebagai
fungsi dosis sedikit tetapi secara signifikan
lengkung, dan-tentu saja waktu yang dosenormalized
konsentrasi plasma OT gagal
memenuhi prinsip superposisi. Memang,
Penilaian grafis dari waktu-kursus dosenormalized
konsentrasi plasma OT mengungkapkan
tiga item sangat sugestif nonlinear PK
respon. Pertama, profil PK yang nyata
dipengaruhi oleh dosis yang diberikan (Gambar 1), dan
perkiraan t (Z) dari tiga terendah dosis PL
secara signifikan berbeda dari setengah kehidupan
lereng awal dan terminal empat OT tertinggi
dosis (Tabel 2). Kedua, durasi
fase distribusi pada tikus diobati dengan 1000 ng / kg
adalah jelas lebih pendek dari durasi
konsentrasi plasma terukur pada tikus tertutup
dengan tiga terendah dosis PL (Gambar 1). ketiga,
dibandingkan dengan tikus yang menerima tiga OT terendah
dosis, dosis-normal plasma OT
konsentrasi pada tikus dosis 1000 ng / kg yang
lebih tinggi selama periode seluruh sampel (data tidak
ditunjukkan). Namun, kita harus menunjukkan bahwa tujuan
penelitian ini adalah untuk mendokumentasikan perubahan dosis terkait
dalam struktur sistem PK PL, tidak
membangun model PK mekanistik cocok untuk ini
hormon. Tugas ini akan diperlukan
Desain penelitian yang berbeda, misalnya, dengan lebih intensif
Jadwal pengambilan sampel dan simultan
pemantauan ginjal dan kardiovaskular
fungsi. Oleh karena itu, kompartemen PK
Model yang digunakan di sini adalah model data, yaitu
cukup untuk memenuhi tujuan penelitian kami dan
menghasilkan hipotesis spesifik tentang sistem PK

PL, namun tidak dapat digunakan untuk menguji hipotesis ini


karena hasilnya akan bias model
kesalahan spesifikasi. Namun demikian, dosis yang berhubungan dengan
perubahan parameter PK kompartemen
dilaporkan di sini harus memberikan pemahaman kepada
efek kardiovaskular dan ginjal dari PL pada tikus.
Analisis kompartemen PK pertama
mengungkapkan bahwa clearance sistemik OT
menurun secara signifikan bila diberikan pada
dosis 1000, 5000, dan 10000 ng / kg, seperti
digambarkan dalam Gambar 2. Hasil tersebut menunjukkan bahwa
proses eliminasi obat lebih cepat
(antara 1,5 dan 3 kali) pada dosis di bawah 500
ng / kg OT dan jauh berkurang pada 1000
ng / kg dan di atas, tetapi cenderung stabil ketika itu
tingkat plasma sesuai dengan 1000 ng / kg
dosis tercapai. Dalam kasus obat dengan linear
kinetika, CLT adalah proporsionalitas konstan yang
berkaitan konsentrasi obat plasma laju
eliminasi. PL dihilangkan baik oleh ginjal
filtrasi (46) dan metabolisme oleh oxytocinase
(47-48). Sebelum hidrolisis oleh enzim ini (EC
3.4.11.3) harus mengikat PL molekul reseptor
pada permukaan luar sel endotel
membran, yang kemudian diinternalisasi melalui
klasik clathrin-dimediasi jalur (49) dan
akhirnya didaur ulang ke permukaan sel (46). Di J Pharm pharmaceut Sci (www
cspsCanada.org.) 11 (4): 12-24, 2008
21
Selain itu, situs mengikat PL telah ditemukan di
makula densa dan loop tipis Henle tentang tikus
ginjal (50), yang dapat memediasi efek ganda pada
filtrasi ginjal dan reabsorpsi (lihat di bawah). itu
Penurunan dosis terkait CLT menunjukkan kejenuhan suatu
kolam reseptor PL dan / atau oxytocinase
molekul, dengan dataran tinggi dicapai pada dosis
1000 ng / kg OT, atau penurunan ekskresi ginjal
diinduksi oleh PL pada dosis itu. Kami akan melaporkan dalam
komunikasi yang terpisah hasil penelitian yang
meneliti efek dari PL pada fungsi ginjal. itu

Hasil pada CLD juga sugestif seperti


Fenomena jenuh dengan perkiraan yang tidak
terukur pada 200 hingga 500 ng / kg kelompok PL, sementara
yang cukup homogen antara kelompok dengan
dosis yang lebih tinggi: Hanya sedikit signifikan (p =
0,04) Perbedaan tercatat antara 1000 dan
5000 ng / kg kelompok PL untuk parameter ini.
Kedua, itu penting untuk menemukan bahwa
median VC menurun tiba-tiba pada eksogen OT
dosis melebihi 500 ng / kg, dan antar-nya
variabilitas jauh meningkat
(Gambar 3). Perubahan serupa direkam untuk VSS,
meskipun nilai median tidak menurun dengan
OT dosis sebanyak itu dari VC. Karena VSS adalah
jumlah volume VC dan VP, dikombinasikan ini
Temuan ini menyiratkan peningkatan bersamaan dalam VP. ini
perubahan dalam struktur sistem PK kuat
menunjukkan bahwa VP mewakili populasi
reseptor / enzim dimana OT dapat mengikat pada
tidur vaskular. PL reseptor eksternal
permukaan membran sel endotelium adalah
struktural identik dengan rahim dan payudara
Reseptor PL (8). Reseptor ini, hadir dalam
jumlah terbatas, tampaknya telah jenuh di
dataran tinggi dosis 1000 ng / kg OT. Pada dosis di bawah ini
1000 ng / kg OT, karena didukung oleh analisis PK kami,
kolam kosong PL reseptor / enzim
akan melebihi jumlah molekul PL
tersedia untuk mengikat, dan perifer
kompartemen dapat bertindak terutama sebagai
Situs eliminasi. Artinya, aktivitas
oxytocinase di kompartemen perifer sangat
melebihi laju transfer PL kembali ke
kompartemen pusat; Oleh karena itu, tubuh berperilaku
sebagai sistem kinetik homogen yang bisa
digambarkan dengan membuka satu-kompartemen
Model. Pada dosis yang lebih tinggi, metabolisme perifer
(oxytocinase) jenuh jalur, yang akan
membatasi ketersediaan kosong OT
reseptor, sehingga memaksa perifer

kompartemen untuk berperilaku lebih sebagai distribusi


situs. Sejak OT mengikat reseptor mengaktifkan
translokasi oxytocinase dan menyebabkan peptida
degradasi, akan menarik untuk mengukur
PL degradasi metabolit. pengukuran ini
akan mewakili penilaian langsung dari
Vp jelas. Sayangnya, tidak ada studi mengevaluasi
Metabolit PL dilaporkan belum.
Ketiga, dengan meningkatnya dosis PL dan
oxytocinase jalur semakin jenuh, itu adalah
kemungkinan bahwa tingkat daur ulang reseptor PL
menurun, yang membatasi kolam
reseptor kosong cukup untuk menunda
keseimbangan antara dua kompartemen (Vc
dan Vp) dari sistem PK. Penundaan ini
homogenisasi mengakibatkan pengembangan
fase distribusi dalam-perjalanan waktu plasma
Konsentrasi PL, yang kemiringan 1 dan PK
parameter CLD.
Keempat, CLT kami diperkirakan dan t (z)
direkam untuk dosis 1000 ng / kg OT atau lebih tinggi
kompatibel dengan yang sebelumnya dilaporkan dalam
literatur untuk manusia (4,11,15), kambing (12) dan
tikus (14), dengan CLT sekitar 1-1,5 L / (h kg) dan
t (z) sekitar 20 menit. Menariknya, terminal
z lereng di 10000 ng / kg OT kelompok dan dalam 2
orang yang menerima 5000 ng / kg (Gambar 1B dan
Tabel 2) lebih dari dua kali lipat lebih lambat (42 min)
daripada kelompok lain (Tabel 2). Ini bisa menjadi
terkait, setidaknya sebagian, dengan timbulnya
perubahan dalam ginjal paparan fungsi berikut
ke OT. Memang, sebuah studi pada tikus jantan yang sadar
menemukan bahwa 1.000 ng i.v. injeksi OT memicu
+ 22% sementara (5 menit durasi) peningkatan
berarti tekanan darah arteri sistemik terkait
penurunan denyut jantung (-20%) dan kontraktilitas
(-15%) (51). Karena durasi pendek
efek kardiovaskular, implikasinya pada PK
parameter dosis-ketergantungan mungkin terbatas,
jika ada. Selain itu, saliuretic dan

diuretik / efek antidiuretik dari PL telah


ditunjukkan pada tikus (29-31,36). Jika natriuretik yang
Pengaruh OT relatif konstan antara tikus
penelitian, itu hipotesis bahwa dosis rendah OT
menginduksi diuresis melalui mengikat reseptor PL (atau
non-V1A non-V2 reseptor vasopresin) merangsang
peningkatan kalsium intraseluler (52), dan tinggi
dosis OT menginduksi antidiuresis melalui mengikat V2
reseptor vasopressin merangsang protein Gs,
siklik AMP rilis dan aquaporine-2 pembukaan
(53,54). Sebagaimana dinyatakan di atas, efek ginjal
sangat bervariasi, tidak hanya dengan dosis PL dan
cara administrasi, tetapi juga dengan model:
i.v. infus tingkat konstan OT diinduksi
natriuresis dan antidiuresis pada anjing (38), dan antinatriuresis
dan antidiuresis pada manusia (25).
Akibatnya, kita bisa mengusulkan dosedependent sebuah
gangguan efek farmakodinamik pada PK PL. Juga, tubuloglomerular sebuah
refleks dalam menanggapi peningkatan natriuresis bisa
menyebabkan penurunan filtrasi glomerulus
tingkat. Akibatnya, tingkat eliminasi untuk 1007 ini
Dalton nonapeptide melalui glomerulus yang
kapiler akan langsung berkurang dan mempengaruhi
parameter PK eliminasi. Data kami menunjukkan
bahwa kejenuhan reseptor endotel, dari
aktivitas oxytocinase ditambahkan dengan antidiuretik langsung
efek dan umpan balik negatif yang mungkin
perfusi darah dan glomerulus ginjal
laju filtrasi untuk homeostasis cairan, menjelaskan
pengecilan CLT dan peningkatan eliminasi
paruh diamati pada hewan yang menerima hingga 1000
ng / kg OT.
Kesimpulan
Penelitian ini menunjukkan non-linearitas PK PL
pada tikus dan diusulkan beberapa hipotesis untuk menjelaskan
profil PK unik ini. Sebuah pemahaman yang lebih dalam
perilaku PK, terutama dalam kaitannya dengan
metabolisme peptida, diperlukan untuk mengkonfirmasi
mekanisme yang mendasari. Investigasi PK

linearitas dalam spesies dan studi PL lainnya


farmakodinamik pada volume homeostasis adalah
juga dibenarkan. Bukti waran non-linearitas
tindakan pencegahan penting dalam penggunaan terapi
OT.