Tema 3, 1 parte (corresponde con el tema 6 del libro):

ANTIDEPRESIVOS CLSICOS, INHIBIDORES SELECTIVOS

DE LA RECAPTACIN DE SERONTONINA E INHIBIDORES
DE LA RECAPTACIN NORADRENRGICA
Teoras sobre la accin de los frmacos antidepresivos:
Clasificaciones basadas en acciones farmacolgicas agudas.
La hiptesis de los receptores de neurotransmisores en la accin antidepresiva.
La hiptesis monoaminrgica de la accin de los antidepresivos en la expresin gnica.
Farmacocintica de los antidepresivos (Queda excluido para el examen):
CYP450 1A2
CYP450 2D6
CYP450 3A4
Inductores del CYP450
Antidepresivos clsicos: inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricclicos:
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Antidepresivos tricclicos.
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina:
Qu tienen en comn los cinco frmacos.
Mecanismos de accin farmacolgica y molecular de los ISRS
Vas y receptores serotoninrgicos que median las acciones teraputicas y los efectos secundarios de los
ISRS.
Inhibidores no tan selectivos de la recaptacin de serotonina: 5 nicos frmacos, o una clase con 5
miembros?
Inhibidores selectivos de la recaptacin noradrenrgica
Bloqueadores de la recaptacin de norepinefrina y de dopamina
-He cogido grficos y alguna nota de otros libros que considero que pueden explicar bien la materiaIMPORTANTE!: Qu no es materia de examen:
No es obligado aprenderse el nombre comercial de los frmacos, all donde aparezcan, pero s
el nombre genrico de los principios activos (v.g., Paroxetina, Sertralina, etc.); as como la
identificacin del grupo al que pertenecen (antidepresivos ATC, IMAO, ISRS, benzodiacepinas,
etc.) y su modo de accin (es decir, receptores implicados, regulacin de receptores, activacin
o supresin deneurotransmisin). Sirva lo dicho aqu para todos los captulos.

Teoras sobre la accin de los frmacos antidepresivos

Clasificaciones basadas en acciones farmacolgicas agudas
Actualmente no tenemos una explicacin completa y adecuada de cmo funcionan los frmacos
antidepresivos. Lo que s sabemos es que todos los antidepresivos eficaces tienen interacciones
inmediatas identificables con uno o ms receptores o enzimas relacionados con los
neurotransmisores monoaminrgicos. Estas acciones inmediatas proporcionan el fundamento
farmacolgico de la actual clasificacin de los diferentes antidepresivos.
Existen (al menos) 8 mecanismos de accin farmacolgicos distintos y ms de 2 docenas de
antidepresivos.

~1~

La mayora de los antidepresivos bloquean la recaptacin de monoamina, pero algunos de ellos

bloquean los receptores 2, y otros, el enzima monoaminooxidasa (MAO). Algunos antidepresivos
tienen acciones directas slo en un sistema neurotransmisor monoaminrgico; otros tienen
acciones directas en ms de un sistema neurotransmisor monoaminrgico.

La hiptesis de los receptores de neurotransmisores en la accin antidepresiva

Esta hiptesis est relacionada con la hiptesis de los receptores de neurotransmisores en la depresin
(tratada en el tema 2): la depresin est ligada a un funcionamiento anormal de los receptores de
neurotransmisores. El estado normal se convierte en un estado de depresin cuando el
neurotransmisor se agota y los receptores postsinpticos, consecuentemente, se regulan al alza.
Tanto si los receptores de los neurotransmisores son anormales en la depresin como si no, los
antidepresivos, independientemente de cules sean sus acciones iniciales en los receptores y
enzimas, causan finalmente una desensibilizacin, o regulacin a la baja (es decir, disminuye el n de
receptores), de los receptores de neurotransmisores clave, siguiendo un curso temporal coherente con
el inicio retardado de la accin antidepresiva de estos frmacos.
El curso temporal coincide con otros acontecimientos, incluyendo el tiempo que necesita el
paciente para hacerse tolerante a los efectos secundarios de los antidepresivos. As, la
desensibilizacin de algunos receptores de neurotransmisores puede llevar a las acciones
teraputicas retardadas de los antidepresivos, mientras que la desensibilizacin de otros receptores de
neurotransmisores puede llevar con el tiempo a la disminucin de los efectos secundarios.
La desensibilizacin de algunos receptores postsinpticos es la responsable del desarrollo de la
tolerancia a los efectos secundarios agudos de los antidepresivos. Actualmente la atencin se
centra en los receptores presinpticos y su desensibilizacin con el fin de explicar las acciones
teraputicas de los antidepresivos.
La hiptesis monoaminrgica de la accin de los antidepresivos en la expresin gnica
La depresin se halla vinculada al funcionamiento anormal de la expresin gnica inducible por
neurotransmisores, especialmente factores neurotrficos como el factor neurotrfico derivado del
cerebro (BDNF), que llevan a la atrofia y a la apoptosis de neuronas fundamentales del hipocampo.
Tanto si la transduccin de un impulso neuronal monoaminrgico en la expresin gnica es
realmente anmala en la depresin como si no, la hiptesis monoaminrgica de la accin de los
antidepresivos en la expresin gnica propone que los antidepresivos, independientemente de cules
sean sus acciones iniciales en los receptores y enzimas, a la larga provocan que los genes decisivos
sean activados o desactivados. Uno de ellos podra ser de hecho el BDNF, aunque sin duda
tambin intervienen muchos otros.
La hiptesis de la expresin gnica es coherente con la hiptesis de los receptores
monoaminrgicos en la accin antidepresiva, aunque de mayor alcance.
Acciones retardadas de los antidepresivos:
o Explican el retraso en el inicio de la accin teraputica de los antidepresivos
o Explica por qu algunos pacientes no responden a los antidepresivos, ya que es posible que
en dichos pacientes las acciones farmacolgicas iniciales no se traduzcan en las acciones
farmacolgicas y genticas retardadas necesarias.
Conocer las bases biolgicas de la falta de respuesta al tratamiento puede conducir a un avance
enormemente necesario en la farmacoterapia de la depresin, a saber, un tratamiento eficaz para
los pacientes deprimidos que no responden o son refractarios.
Si se comprenden los eventos farmacolgicos claves asociados a las acciones teraputicas de los
frmacos, puede ser posible acelerarlos con futuros frmacos; ello podra conducir a otro avance
sumamente deseado: un antidepresivo de inicio rpido.

Farmacocintica de los antidepresivos

~2~

La informacin contenida en el apartado de farmacocintica de los antidepresivos est excluida

como materia de examen, as pues no es preciso memorizar la farmacocintica especfica de los
antidepresivos (pgs. 223-233) aunque s conviene la lectura de este apartado por las
indicaciones que se hacen en cuanto a interacciones e incompatibilidades/dosificacin de uso
entre diferentes agentes farmacolgicos, especficamente cuando se prescriben antidepresivos y
ansiolticos o antipsicticos de forma concomitante; o bien cuando se consumen antidepresivos
con algunos excitantes (teofilina, cafena, nicotina). Es por ello que se recomienda al alumno
que realice una lectura y asimilacin del subapartado, intentando extraer los conceptos
principales del mismo. Yo lo he puesto por si alguien tiene curiosidad.
La farmacocintica es el estudio del modo en cmo el cuerpo acta sobre los frmacos, especialmente de cmo los
absorbe, distribuye, metaboliza y excreta. Estas acciones farmacocinticas son mediadas a travs del sistema
metablico heptico e intestinal conocido como sistema enzimtico del citocromo P450 (CYP450).
La farmacodinmica es el estudio del modo en cmo actan los frmacos en el cuerpo, especialmente en el cerebro.

-Figura 4.1 Vas de administracinLa va oral generalmente es la ms cmoda, econmica y segura. La mayora de los frmacos se absorben bien y
rpidamente en el tubo digestivo, aunque algunos (ejemplo la insulina) no lo hacen debido a una inactivacin
enzimtica. Generalmente un antidepresivo por va oral, es absorbido y llevado a travs de la pared intestinal hasta
el hgado, donde ser biotransformado con el fin de excretarlo del cuerpo. Especficamente, el enzima CYP450 en la
pared intestinal o el hgado convierte al sustrato farmacolgico en un producto biotransformado que pasa al torrente
sanguneo. Despus de pasar a travs de la pared intestinal y del hgado, el frmaco existir en parte como frmaco
no modificado y en parte como producto biotransformado.
Los enzimas CYP450 siguen el principio de transformar sustratos en productos. Se conocen varios
sistemas CYP450, existen ms de 30 enzimas CYP450 conocidos, y probablemente hay muchos ms

~3~

esperando a ser descubiertos y clasificados. No todos los individuos tienen los mismos enzimas CYP450.
En estos casos se dice que el enzima es polimorfo
Por ejemplo, aproximadamente entre el 5 y el 10% de los caucasianos presentan un metabolismo pobre va el enzima
CYP450 2D6 y deben metabolizar los frmacos por otras vas alternativas, que pueden no ser tan eficientes como la
va CYP450 2D6. Otro enzima CYP450, el 2C19, presenta una actividad reducida en aproximadamente el 20%
de los individuos japoneses chinos y entre el 3% y el 15% de los caucasianos
-Figura 4.2 Enzimas del citocromo P450Un sistema enzimtico que cataliza las primeras reacciones metablicas de los frmacos son las enzimas del
citocromo P450 ubicado en el retculo endoplasmtico en el hgado, el tubo digestivo, los pulmones, los riones y en
otros tejidos. La grfica circular que se muestra abajo indica el porcentaje aproximado de frmacos actuales que se
metabolizan por las isoenzimas (Las isoenzimas o isozimas son enzimas que difieren en la secuencia de
aminocidos, pero que catalizan la misma reaccin qumica. Estas enzimas suelen mostrar diferentes parmetros
cinticos, o propiedades de regulacin diferentes) que se indican. Los polimorfismos conocidos de estas enzimas
requieren un ajuste de las dosis. (No hace falta aprender los nombres de los frmacos que estn puestos en la figura,
ni los porcentajes del grfico circular, estn por si alguien le da curiosidad)

Las 5 enzimas CYP450 ms importantes para los antidepresivos y los estabilizadores para el estado de
nimo son: 1A2, 2D6, 3A4, 2C9 y 2C19.
CYP450 1A2

~4~

Sustratos del CYP450 1A2: Ciertos antidepresivos tricclicos (ATC), especialmente las aminas
secundarias como la clomipramina y la imiprapina. Esta enzima convierte a los ATC en
metabolitos activos por desmetilacin, para formar desmetilclomipramina y desipramina
respectivamente.
Fluvoxamina: inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina. Potente inhibidor del enzima
CYP450 1A2. As, cuando se administra fluvoxamina concomitantemente (es el acto de acompaar
una cosa a otra u obrar en conjunto con ella; en farmacologa se usa para decir "medicamentos que se toman
al mismo tiempo", que pueden o no alterar los efectos de los dems) con otros frmacos que utilizan el
1A2 para su metabolismo, dichos frmacos ya no se podrn metabolizar eficazmente.
Ejemplo de interaccin farmacolgica potencialmente importante:
o Administracin de fluvoxamina junto con teofilina, en ese caso se debera reducir la
teofilina, pues, de lo contrario, aumentarn los niveles de teofilina en sangre, provocando
efectos secundarios, incluso txicos tales como ataques.
o Administracin de fluvoxamina con cafena, lo mismo puede ocurrir que con la teofilina. La
fluvoxamina afecta tambin al metabolismo de los antipsicticos atpicos.

CYP450 2D6

Sustratos (segn la perspectiva bioqumica el sustrato es el compuesto qumico que se transforma en

un producto en una reaccin enzimtica) del enzima CYP450 2D6: los antidepresivos tricclicos
(ATC) son hidroxilados por la enzima y consecuentemente, son desactivados.
Algunos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) son inhibidores del
CYP450 2D6:
o La fluoxetina y la paroxetina son inhibidores potentes del 2D6, mientras que la
fluvoxamina, la sertralina y el citalopram son inhibidores dbiles, menos potentes.
o Administracin de un ISRS junto con un ATC: una de las interacciones farmacuticas ms
importantes que pueden causar es el aumento de los niveles plasmticos de los
antidepresivos tricclicos (ATC).
Dado que los ATC son sustratos del 2D6 y los ISRS son inhibidores del 2D6, la
administracin concomitante aumentar los niveles de ATC, que pueden llegar a ser
txicos. La administracin concomitante de un ISRS y un ATC requiere, pues, controlar
las concentraciones plasmticas del ATC y, probablemente, reducir las dosis de ste.
El CYP450 2D6 interacta tambin con los antipsicticos atpicos.

CYP450 3A4

Sustratos del enzima CYP450 3A4:

o Las benzodiacepinas alpazolam y trizaolam.
o Frmacos no psicotrpicos cisaprida y astemazol.
Inhibidores del CYP3A4
o Los antidepresivos fluoxetina, fluvoxamina y nefazodona.
o Frmacos no psicticos ketoconazol, eritromicina, y los inhibidores de la proteasa.
La administracin de un sustrato 3A4 con un inhibidor del 3A4 aumentar el nivel de la sustancia.
As por ejemplo, la fluoxetina, la fluvoxamina o la nefazodona aumentarn los niveles de
alprazolam o triazolam, requiriendo una reduccin en la dosis de benzodiacepina.
Existen importantes consecuencias con la administracin concomitante de frmacos psicotrpicos
que sean sustratos o inhibidores del 3A4 con frmacos no psicotrpicos que sean tambin
sustratos o inhibidores del 3A4.
Por ejemplo, algunos sustratos 3A4 como la cisaprida, la terfenidina y el astemazol se deben
metabolizar, ya que en caso contrario se pueden acumular niveles txicos del frmaco, con
consecuencias cardiovasculares tales como un intervalo QT prolongado y la muerte sbita. As, no

~5~

pueden ser administrados con un inhibidor del 3A4 debido a su potencial peligro, y se debe evitar
el uso de fluoxetina, fluvoxamina y nefazodona con tales sustratos 3A4. Los cambios en la
actividad del 3A4 afectan tambin a los niveles de los frmacos antipsicticos atpicos.
Inductores del CYP450
Un inductor aumenta la actividad del enzima a la larga debido a que induce la sntesis de ms copias de
dicho enzima.
Un ejemplo de ello es la carbamacepina, un anticonvulsivo y estabilizador del estado de nimo, es
un sustrato del 3A4. Tambin puede inducir el metabolismo del 3A4 haciendo que se formen ms
copias del enzima y, por tanto, aumentando la actividad enzimtica del 3A4 y con ello necesitando
ms carbacepina para generar sustrato. En consecuencia, puede que con el tiempo haya que
aumentar las dosis de carbamacepina para contrarrestar este incremento metablico.
o Por tanto, cuando el tratamiento se hace crnico, se induce 3A4 y los niveles de
carbamacepina en sangre descienden. Pasar por alto este efecto y no aumentar la dosis de
carbamacepina para contrarrestarlo puede mermar su eficacia como anticonvulsivo o como
estabilizador del estado de nimo, con importantes sntomas.
o Si se interrumpe la administracin aumentarn las concentraciones plasmticas de
cualquier frmaco administrado concomitantemente que sea sustrato del 3A4.
El hbito de fumar induce con el tiempo el 1A2. La consecuencia de esta induccin enzimtica es
que a la larga los sustratos del enzima inducido se metabolizarn de forma ms eficaz y a dosis
ms altas y, por tanto, sus niveles plasmticos descendern. En consecuencia, puede que con el
tiempo haya que aumentar las dosis de estos frmacos para contrarrestar este efecto. Si se deja de
fumar los niveles de los sustratos del 1A2 aumentarn.
-Tabla 4.1 Potencial de inhibicin de los antidepresivos sobre varios sistemas enzimticos CYP450.Grado relativo

1A2
Fluvoxamina

2C9/19
Fluvoxamina
Fluoxetina

2D6
Paroxetina
Fluoxetina

ATC terciarios
Fluoxetina
Paroxetina
Venlafaxina
Bupropin
Citalopram
Reboxetina
Mirtazapina
Sertralina
Nefazodona

Sertralina
Fluoxetina

ATC secundarios

Venlafaxina
Bupropin
Citalopram
Reboxetina
Mirtazapina

Venlafaxina
Bupropin
Citalopram
Reboxetina
Mirtazapina
Sertralina
Nefazodona
Fluvoxamina

Elevado
Moderado a bajo

Bajo a mnimo

Nefazodona
Paroxetina

3A4
Fluvoxamina
Fluoxetina
Nefazodona
Sertralina
ATC
Paroxetina
Venlafaxina
Bupropin
Citalopram
Reboxetina
Mirtazapina

-Tabla 4.2. Sustratos sobre varios sistemas enzimticos CYP4501A2

2D6

3A4

Antidepresivos tricclicos
especialmente las aminas
secundarias clomipramina y la
imiprapina

Antidepresivos tricclicos

Las benzodiacepinas alpazolam y

trizaolam
Frmacos no psicotrpicos
cisaprida y astemazol

~6~

Qu tiene que saber una persona que realiza una prescripcin de frmacos?:
En esta rea teraputica, en rpida evolucin, la nica manera de estar al da es, consultar
constantemente los materiales de referencia estndar actualizados sobre interacciones
farmacolgicas y las consecuencias concretas que dichas interacciones tienen en la dosificacin.
Muchas interacciones farmacolgicas requieren el ajuste de la dosis de uno de los frmacos.
Hay algunas combinaciones que se deben evitar a toda costa.
Muchas interacciones farmacolgicas resultan significativas estadsticamente, pero no son
clnicamente relevantes.

Antidepresivos clsicos: inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricclicos

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Mecanismos de accin de los IMAO:
La MAO (monoaminooxidasa) es el enzima que normalmente acta destruyendo la norepinefrina
y la serotonina dejndola como una sustancia inactiva (metabolitos)
El IMAO le dice a la
enzima MAO que pare la destruccin.
Tambin se les denomina inhibidores suicidas porque una vez que el enzima se une al
inhibidor, prcticamente el primero se suicida, ya que nunca puede volver a funcionar hasta que
una nueva protena enzimtica sea sintetizada por el ADN neuronal en el ncleo de la clula (ver
tema anterior, bases biolgicas de la depresin).
Son tambin agentes teraputicos para algunos trastornos de ansiedad, como el trastorno de
pnico y la fobia social.
Figura 4.3. Antidepresivos mecanismos de accin.
El aumento en la cantidad de 5-HT o NA en la sinapsis corrigen las cantidades anormalmente bajas que
causan la depresin. El aumento de la 5HT puede que sea ms importante que el aumento de la NA, por lo que
se ha generalizado el uso de ISRS (explicado ms adelante). Las IMAO inhiben el metabolismo de la 5-HT y
la NA y aumenta as la cantidad de aminas.

Historia:
Los primeros antidepresivos clnicamente eficaces descubiertos eran inhibidores inmediatos del
enzima monoaminooxidasa. Fueron descubiertos accidentalmente cuando se observ que un frmaco
antituberculoso mejoraba la depresin que coexista en algunos de los pacientes de tuberculosis.

~7~

Pronto se supo que este frmaco antituberculoso, que tambin era un antidepresivo, inhiba el
enzima MAO.
Poco despus se demostr que la inhibicin de la MAO no estaba relacionada con su accin
antituberculosa, sino que era el evento bioqumico inmediato que conduca a su accin
antidepresiva ltima. Este hallazgo pronto llev a la sntesis, en las dcadas de 1950 y 1960, de
ms frmacos que inhiban a la MAO pero que carecan de propiedades adicionales no deseadas
(como las propiedades antituberculosas).
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
IMAO clsicos-irreversibles y no selectivos:
Fenelcina, Tranilcipromina, Isocarboxcida
IRMA- Inhibidores reversibles de la MAO A:
Moclobemida
Inhibidores selectivos de la MAO B:
Deprenyl (selegilina)

Existen dos subtipos de MAO: A y B. Ambas formas son inhibidas por los IMAO originales, que por lo
tanto, no son selectivos:
Forma A:
o Metaboliza los neurotransmisores monoaminrgicos ms estrechamente asociados a la
depresin (es decir, la serotonina y la norepinefrina). Por consiguiente, metaboliza tambin
la amina ms estrechamente asociada al control de la presin sangunea (la norepinefrina)
o
La inhibicin de la MAO A est asociada a las acciones antidepresivas, como a los
efectos secundarios hipertensivos no deseables de los IMAO.
o Actualmente se ha avanzado con la produccin de inhibidores selectivos y reversibles de la
MAO A. Se est introduciendo una nueva clase de IMAO en la prctica clnica para el
tratamiento de la depresin, conocidos como inhibidores reversibles de la MAO A
(IRMA). Esto supone un estupendo avance en la nueva teraputica farmacolgica para la
depresin, puesto que ofrece la posibilidad de hacer ms segura la inhibicin de la MAO A
en el tratamiento de la depresin.
Forma B:
o Convierte algunos sustratos aminrgicos, llamados protoxinas, en toxinas que pueden
causar dao neuronal
o
La inhibicin de la MAO B est asociada a la prevencin de procesos
neurodegenerativos, como la enfermedad del Parkinson
o Actualmente se ha avanzado con la produccin de inhibidores selectivos de MAO B
Efectos secundarios:
Una de las propiedades ms molestas de los IMAO originales, irreversibles y no selectivos, es el hecho
de que, tras haber inhibido la MAO, las aminas ingeridas en la dieta pueden causar un aumento
peligroso de la presin sangunea. Normalmente, estas aminas procedentes de la dieta son
metabolizadas de manera segura por la MAO antes de que puedan causar un aumento de la
presin sangunea. Sin embargo, cuando la MAO A es inhibida, la presin sangunea puede
aumentar repentina y espectacularmente, pudiendo causar incluso hemorragias intracerebrales y
la muerte tras la ingestin de ciertos alimentos o bebidas que contengan tiramina:
o La tiramina es una amina presente en algunos alimentos como el queso.
o Acta incrementando la liberacin de norepinefrina (NE) (como otras aminas
simpaticomimticas), se denomina reaccin al queso.
o En condiciones normales, el enzima MAO destruye fcilmente el exceso de NE liberado
por la tiramina y no se produce dao.

~8~

o El riesgo se puede controlar restringiendo la dieta de tal manera que los alimentos
peligrosos sean eliminados y reduciendo tambin el uso simultneo de ciertas medicaciones
peligrosas (por ejemplo, el analgsico meperidina, los inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina y los agentes simpaticomimticos). El riesgo de crisis hipertensivas (incluso con
ruptura de vasos sanguneos en el cerebro) y el engorro de restringir la dieta y la
medicacin han sido generalmente el precio que los pacientes han tenido que pagar para
conseguir los beneficios teraputicos de los IMAO.

En el caso de los inhibidores de la MAO B, al no inhibirse cantidades significativas de la MAO A,

no hay un riesgo especial de hipertensin por las aminas de la dieta. Los pacientes que toman
inhibidores de la MAO B para impedir la progresin de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo,
no requieren una dieta especial. Por otro lado, los inhibidores de la MAO B no son antidepresivos
eficaces a las dosis en que son selectivos para la MAO B.
Caso combinacin de un inhibidor reversible de la MAO A (IRMA) y de la tiramina:
1. La acumulacin de NE causada por la tiramina puede, arrancar al IRMA de la MAO.
2. La MAO (ahora desprovista de su inhibidor) puede hacer cmodamente su trabajo, es decir,
destruir la NE e impedir as su peligrosa acumulacin. Tal recuperacin de la MAO por la NE
slo es posible con la IRMA y no con los clsicos IMAO, que son completamente reversibles
Los IMAO encuentran aplicacin como tratamiento alternativo de los trastornos de ansiedad,
como el trastorno de pnico y la fobia social, adems de la depresin, los IRMA cuentan con el
potencial de hacer tambin ms seguro el tratamiento de estos trastornos adicionales por medio de
la inhibicin de la MAO A.
En la medida en que el futuro se disponga de nuevos IMAO, es posible que se apruebe el uso de
algunos nuevos IRMA como antidepresivos:
o En Estados Unidos, y debido a razones comerciales, es improbable que se llegue a disponer
de la moclobemida, que s est disponible, en cambio, en muchos pases.
o La brofaramina es prometedor que est a disposicin en cualquier pas.
o La befloxatona est superando las pruebas clnicas
o Otros candidatos potenciales: RS-8359, cimoxatona y toloxatona
Antidepresivos tricclicos (ATC)
-Antidepresivos tricclicos. 10 tiposAcabado en- (para recordar mejor!)
ipramina
-tilina
-pina
Clomipramina
Imipramina
Desipramina
Trimipramina

Maprotilina
Amitriptilina
Nortriptilina
Protriptilina

Doxepina
Amoxapina

Estructura qumica orgnica: contiene 3 anillos. Fueron llamados as por su estructura.

-Figura 4.3 Estructura qumica de un antidepresivo tricclico (ATC)-

~9~

Composicin: son 55 frmacos en uno

uno
1) Inhibidor de la recaptacin de serotonina (IRS)
2) un inhibidor de la recaptacin de norepinefrina (IRN)
3) un frmaco anticolinrgico/muscarnico (M1)
4) un antagonista adrenrgico
adrenrg (alfa)
5) un antihistamnico (H1)

Historia:
o Fueron sintetizados ms o menos al mismo tiempo que otras molculas de 3 anillos que
haban demostrado ser eficaces tranquilizantes para la esquizofrenia (es
( decir, los primeros
frmacos
rmacos neurolpticos antipsicticos, como la clorpromacina).
clorpromacina
o Resultaron decepcionantes cuando se probaron como antipsicticos, ya que, a pesar de
tener una estructura de 3 anillos, no eran eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia, y
prcticamente fueron
eron descartados. Sin embargo, durante las pruebas para la esquizofrenia
se descubri que eran antidepresivos.
o Mucho despus de que se observaran sus propiedades antidepresivas se descubri que los
tricclicos bloqueaban las bombas de recaptacin tanto de la serotonina como la
norepinefrina, y, en menor medida, de la dopamina.
Acciones esenciales de todos los ATC,
ATC propiedades farmacolgicas:
o Inhibicin de la bomba de recaptacin de serotonina y norepinefrina:
norepinefrina
 Algunos triciclos son ms potentes en la inhibicin de la bomba de recaptacin de
serotonina (por ejemplo, clomipramina); otros son ms selectivos para la
norepinefrina que para la serotonina (por ejemplo, desipramina, maprotilena,
maprotilena
nortriptilina, protriptilina).
protripti
. La mayora, sin embargo, bloquean la recaptacin tanto
de serotonina como de norepinefrina.
 La porcin de inhibidor de recaptacin de serotonina (IRS) y norepinefrina (IRN)
est insertada en la bomba de recaptacin de serotonina y norepinefrina,
norep
respectivamente,
spectivamente, bloquendola y causando un efecto antidepresivo.
antidepresivo
 Cuando los neurotransmisores NE o serotonina se unen a sus propios sitios
receptores selectivos, normalmente son transportados de vuelta a la neurona
presinptica. Sin embargo, cuando ciertos antidepresivos se unen a un sitio
alostrico cercano al transportador del neurotransmisor, ste ya no es capaz de
unirse all, bloqueando as la recaptacin sinptica del neurotransmisor. Por tanto
la norepinefrina y la serotonina no pueden ser enviadas de vuelta a la neurona
presinptica
o Bloqueo de los receptores colinrgicos muscarnicos.
muscarnicos
 El ATC con su porcin de M1(anticolinrgico/antimuscarnica) se inserta en los
receptores de de acetilcolina
 Causa los efecto
fectos secundarios de estreimiento, visin borrosa, sequedad de la boca y
somnolencia
o Bloqueo de los receptores de histamina H1.
H1
 El ATC con su porcin de H1(antihistamnica) se inserta en los receptores de
histamina
 Causa los efecto
fectos secundarios de ganancia de peso y somnoloencia

~ 10 ~

o Bloqueo de los receptores adrenrgicos alfa 1.

 El ATC con su porcin de (antagonista adrenrgico alfa) se inserta en los
receptores adrenrgicos alfa
 Causa los efectos secundarios de mareos, disminucin de la presin sangunea y
somnolencia.
Mientras que el bloqueo de las bombas de recaptacin de serotonina y norepinefrina da cuenta de
las acciones teraputicas de estos frmacos, se cree que las otras 3 propiedades farmacolgicas
explican mejor los efectos secundarios de los ATC.
ATC tambin
o Algunos Tienen la capacidad de bloquear los receptores 5HT2A, lo que puede contribuir a
las acciones teraputicas de los agentes que tengan esta propiedad.
o Bloquean los canales de sodio en el corazn y el cerebro, lo que puede causar arritmias
cardiacas y parada cardiaca por sobredosis, adems de ataques
Principales acciones teraputicas:
o Moduladores alostricos negativos del proceso de recaptacin del neurotransmisor.
Los moduladores son sustancias que se unen a una regin de la enzima que sirve para regular su
actividad, a esta regin se le conoce como sitio alostrico, a las enzimas que lo contienen, se les
denomina alostricas. Los positivos, aceleran la catlisis (proceso por el cual se aumenta o disminuye
la velocidad de una reaccin qumica), los negativos la disminuyen.
Es arcaico el uso del trmino antidepresivo tricclico? S.
o Los antidepresivos que bloquean la recaptacin de las aminas biognicas ya no son todos
trciclicos: los nuevos agentes pueden tener 1, 2, 3 o 4 anillos en sus estructuras.
o ATC no son meramente antidepresivos, puesto que algunos de ellos tienen efectos antitrastorno obsesivo compulsivo y otros tienen efectos anti-pnico
Al igual que las IMAO, los ATC han pasado a ocupar un lugar secundario en el tratamiento de la
depresin en EE.UU como en la mayor parte de Europa. Sin embargo, sigue hacindose un
considerable uso de estos agentes, y en algunos pases se hallan entre los antidepresivos ms
frecuentemente prescritos, incluyendo Alemania y varios pases de Latinoamrica, adems del
Tercer Mundo, donde los precios de los frmacos genricos hacen que estos agentes resulten ms
baratos que los antidepresivos ms recientes, sometidos todava a la proteccin de patentes.
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)

Qu tienen en comn los 5 frmacos?

Los ISRS constituyen una clase de frmacos con 5 miembros prominentes, que en su conjunto integran la
mayora de las prescripciones de antidepresivos en Estados Unidos y en varios pases ms:
ISRS
Fluoxetina
Sertralina
Paroxetina
Fluvoxamina
Citalopram
Cada uno de estos 5 ISRS pertenece a una familia qumicamente distinta
Todos ellos tienen en comn:
Su potente y selectiva inhibicin de la recaptacin de serotonina, ms fuerte que sus acciones en la
recaptacin de norepinefrina o en los receptores 1, de histamina H1 o colinrgicos muscarnicos.
o La porcin de IRS de la molcula del ISRS est insertada en la bomba de recaptacin de
serotonina, bloquendola y causando el efecto antidepresivo. Esto es anlogo a una de las
dimensiones de los antidepresivos tricclicos (ATC)
o Estas propiedades inhibidoras de recaptacin de serotonina son ms potentes que los ATC.
o Al eliminar las propiedades farmacolgicas indeseables de los ATC, los ISRS eliminan
tambin los efectos secundarios indeseables a ellos asociados

~ 11 ~

o Se eliminan 4 de las 5 propiedades farmacolgicas de los ATC, slo ha quedado la porcin

del inhibidor de la recaptacin de serotonina: as, la accin del IRS es selectiva y por ello
estos agentes son llamados IRS selectivos.
o Los ISRS carecen de peligro de sobredosis que comparten todos los ATC. Mientras que la
administracin de ATC durante 15 das puede representar una dosis letal, los ISRS, en
cambio raramente por no decir nunca causan por s solos la muerte por sobredosis
Nula capacidad para bloquear los canales de sodio (Na+), an en caso de sobredosis.

Mecanismos de accin farmacolgica y molecular de los ISRS

Descubrimiento y conclusiones de las investigaciones:
Las investigaciones ms recientes han determinado que los eventos que ocurren en el extremo
somatodendrtico de la neurona serotoninrgica (cerca del cuerpo celular) pueden ser ms
importantes para explicar las acciones teraputicas que las acciones en el terminal axnico
presinptico.
Estado deprimido, hiptesis (explicadas con ms detalle anteriormente):
o Hiptesis monoaminrgica de la depresin: Deficiencia de serotonina, tanto en las reas
somatodendrticas presinpticas, cerca del cuerpo celular, como en la propia sinapsis, cerca
del terminal axnico. Las tasas de descarga neuronal pueden verse reducidas
o Hiptesis de los receptores de neurotransmisores: Receptores pre y postsinpticos se pueden
regular al alza
o Hiptesis monoaminrgica de la accin gnica retardada: Es posible que los receptores no sean
capaces de transducir la ocupacin del receptor por la serotonina en la necesaria regulacin
de los genes postsinpticos, como el factor neurotrfico BDNF.
Tambin es posible que la neurona serotoninrgica en realidad sea normal, pero que los eventos
desencadenados por los ISRS contrarresten las deficiencias neuroqumicas en otras partes del
cerebro.
Mecanismos de accin de los ISRS
El rea somatodendrtica de la neurona serotoninrgica es donde primero se incrementa la
serotonina (5HT). Los receptores serotoninrgicos presentan una farmacologa 5HT1A.
Cuando se suministra un ISRS de forma aguda, la serotonina aumenta debido al bloqueo de su
bomba de transporte.
El bloqueo de la bomba de recaptacin presinptica no produce inmediatamente una gran acumulacin
de serotonina en la sinapsis. En realidad, cuando se inicia un tratamiento con ISRS, la 5HT alcanza
un nivel mucho ms elevado en el rea de los cuerpos celulares (rea somatodendrtica) del rafe
mesenceflico de las neuronas serotoninrgicas, y no en los terminales de los axones.
Las acciones farmacolgicas inmediatas no pueden explicar las acciones teraputicas retardadas de
los ISRS. Sin embargo, dichas acciones s pueden explicar los efectos secundarios causados por los
ISRS cuando se inicia el tratamiento.
A la larga, el incremento de 5HT en los autorreceptores somatodendrticos 5HT1A tiene el efecto
de regularlos a la baja (aparicin de menos autorreceptores) y de desensibilizarlos. Cuando el
incremento en la serotonina es reconocido por estos receptores 5HT1A presinpticos, esa
informacin se enva al ncleo celular de la neurona serotoninrgica. La reaccin del genoma a
esta informacin consiste en dar instrucciones que hacen que esos mismos receptores se
desensibilicen con el tiempo. El curso temporal de esta desensibilizacin se corresponde con el
inicio de las acciones teraputicas de los ISRS.
Una vez que los autorreceptores somatodendrticos 5HT1A se desensibilizan:
o La 5HT ya no puede inhibir eficazmente su propia liberacin, y, en consecuencia, la
neurona serotoninrgica queda desinhibida. Esto da como resultado una avalancha de
liberacin de 5HT desde los axones debido un incremento en el flujo de impulsos
neuronales. Esta es slo otra manera de decir que la liberacin de serotonina se pone en
marcha en los terminales axnicos. La serotonina que ahora fluye de las diversas

~ 12 ~

proyecciones de las vas serotoninrgicas del cerebro tericamente media las distintas
acciones teraputicas de los ISRS.
o La serotonina se acumula en la sinapsis, haciendo que se desensibilicen tambin los
receptores serotoninrgicos postsinpticos. Esto ocurre debido a que el incremento en
la serotonina sinptica es reconocido por los receptores serotoninrgicos postsinpticos
2A, 2C, 3 y otros. Dichos receptores a su vez, envan esta informacin al ncleo celular de
la neurona postsinptica a la que se dirige la serotonina. La reaccin del genoma de la
neurona postsinptica es tambin dar instrucciones para regular a la baja o desensibilizar
dichos receptores. El curso temporal de esta desensibilizacin se corresponde con el inicio
de la tolerancia a los efectos secundarios de los ISRS.
Corolarios:
1. Si el incremento ltimo de la serotonina en las sinapsis crticas es necesario para las acciones
teraputicas, entonces su ausencia podra explicar por qu algunos pacientes responden a un
ISRS y otros no.
2. Si se pudiera disear nuevos frmacos para incrementar la serotonina en los lugares adecuados
y a mayor velocidad, podra obtenerse un antidepresivo de accin rpida, lo que hace mucha
falta.
Vas y receptores serotoninrgicos que median las acciones teraputicas y los efectos secundarios de los
ISRS
Dado que los ISRS aumentan la serotonina en prcticamente todas las vas serotoninrgicas y en
prcticamente los receptores serotoninrgicos, algunas de estas acciones serotoninrgicas no resultan
deseables y, por tanto, son responsables de los efectos secundarios.
Dado que las diversas vas parecen mediar las distintas acciones teraputicas de los ISRS, no resultara
sorprendente que los papeles teraputicos de la serotonina difieran de una indicacin teraputica a otra.
De hecho, ste parece ser el caso, y ello podra constituir la base de los diferentes perfiles teraputicos de
los ISRS de unas indicaciones teraputicas a otras. Por ejemplo:
Perfil antidepresivo de los ISRS:
o Las dosis inicial suele ser la misma que la de mantenimiento
o El inicio de la respuesta suele producirse entre 3 y 8 semanas despus.
o La respuesta es frecuentemente la remisin completa de los sntomas.
o Los sntomas especficos no empeoran una vez iniciado el tratamiento.
Perfil antibulmico de los ISRS:
o La dosis inicial suele ser mayor que en otras indicaciones.
o El inicio de la respuesta puede ser ms rpido que en otras indicaciones
o Puede que no sea tan efectivo como en otras indicaciones para mantener crnicamente los
efectos agudos.
o La fluoxetina tiene los mejores datos de la eficacia hasta la fecha y tambin propiedades
5HT2C.
o Los sntomas especficos no empeoran al inicio del tratamiento
Receptores serotoninrgicos responsables de mediar los efectos secundarios de los ISRS a travs de su
estimulacin aguda:
Son 4 receptores: 5HT2A, AHT2C, 5HT3 y 5HT4.
Dado que los efectos secundarios de los ISRS son generalmente agudos, empezando desde la
primera dosis y, en todo caso, atenundose slo a la larga, puede ser muy bien que el incremento
agudo de la serotonina sinptica sea suficiente para mediar los efectos teraputicos hasta que la
desinhibicin de la neurona, mucho ms robusta, le d un empujn una vez que los
autorreceptores se han regulado a la baja.
Si los receptores postsinpticos que tericamente median los efectos secundarios se regulan a la
baja o se desensibilizan, se atenan o desaparecen.

~ 13 ~

La seal de la ocupacin de serotonina en el receptor enviada al receptor postsinptico es

detectada por el genoma de la neurona diana, y la reduccin de la expresin gnica de estos
receptores, que median los efectos secundarios, hace que dichos efectos desaparezcan.
Los efectos secundarios no deseables de los ISRS parecen implicar no slo determinados subtipos
de receptores serotoninrgicos, sino tambin la accin de la serotonina en los receptores de reas
especficas del cuerpo, incluyendo el cerebro, mdula espinal y los intestinos. Topografa de los
diferentes subtipos de receptores serotoninrgicos en diferentes vas serotoninrgicas, Ojo! muy importante
mirarse la tabla 3.11 del tema anterior, pg. 15, para hacernos una idea de la produccin de efectos
no-deseados a travs de estos receptores.

Afortunadamente, los efectos secundarios de los ISRS constituyen ms una molestia que un peligro, y en
general se atenan con el tiempo, aunque pueden hacer que un importante subgrupo de pacientes se
interrumpa su administracin prematuramente.
Actualmente es poco probable que se desarrolle algn otro ISRS como antidepresivo, ya que actualmente
se dispone de muchos otros mecanismos nuevos para los ensayos clnicos. Tambin es posible que se
disponga de nuevas versiones de las formulaciones de los ISRS actualmente comercializados.
Inhibidores no tan selectivos de la recaptacin de serotonina:
5 nicos frmacos, o una clase con 5 miembros?
Aunque claramente los ISRS comparten los mismos mecanismos de accin, los perfiles teraputicos, y los
perfiles de efectos secundarios de carcter general, los pacientes individuales suelen reaccionar de forma
muy distinta frente a un ISRS que frente a otro. La posible explicacin del amplio rango de reacciones de
los pacientes individuales a los distintos ISRS puede deberse a las caractersticas farmacolgicas en los
que difieren los 5 ISRS:

No hay 2 ISRS que tengan idnticas caractersticas farmacolgicas secundarias.

Fluoxetina

Sertralina
Paroxetina

Fluvoxamina
Citalopram

Accin agonista 5HT2C

Inhibicin de la recaptacin de norepinefrina (IRN)
Inhibicin de las enzimas 2D6 y 3A4
Inhibicin de la recaptacin de serotonina (IRS)
Inhibicin de la recaptacin de dopamina (IRD)
Acciones sigma
Inhibicin de la recaptacin de serotonina (IRS)
Acciones antagonistas muscarnicas/colinrgicas (m-ACN)
Inhibicin de la recaptacin de norepinefrina (IRN)
Inhibicin serotoninrgica 2D6 y 3A4
Inhibicin de la recaptacin de serotonina (IRS)
Acciones sigma
Inhibicin sertoninrgica 1A2 y 3A4
Inhibicin de la recaptacin de serotonina (IRS)
Relativamente selectivo para la recaptacin de serotonina

Inhibidores selectivos de la recaptacin noradrenrgica (IRN)

Reboxetina:
El primer IRN realmente selectivo que carece de propiedades indeseables como bloqueo de los
receptores 1, de histamina H1 y colinrgicos muscarnicos, como hacen todos los tricclicos.
La porcin del IRN se inserta en la bomba de recaptacin de norepinefrina, bloquendola y
causando un efecto antidepresivo.

~ 14 ~

Constituye un complemento farmacolgico de los ISRS, puesto que proporciona una inhibicin
noradrenrgica selectiva mayor que la inhibicin de la recaptacin de serotonina, pero sin las
propiedades indeseables de los ATC.
Cul es la diferencia clnica entre aumentar la neurotransmisin noradrenrgica e incrementar la
neurotransmisin sertoninrgica?
o Aunque la norepinefrina y la serotonina tienen funciones coincidentes en la regulacin del
estado de nimo el hipottico sndrome de deficiencia serotoninrgica no es idntico al
hipottico sndrome de deficiencia noradrenrgica (tablas 3.9 y 3.12, tema anterior de estos
apuntes, pg. 11 y 16).
o No todos los pacientes con depresin responden a un ISRS ni todos responden a un IRN
selectivo, aunque puede que haya ms que respondan a los agentes, o combinaciones de
agentes, que bloquean tanto la recaptacin serotoninrgica como la noradrenrgica.
o Muchos pacientes que responden a los bloqueadores de la recaptacin de serotonina no
experimentan una remisin completa, y parece que su estado de nimo haya mejorado pero
que presenten un permanente sndrome de deficiencia noradrenrgica, lo que a veces se
denomina respuesta aptica a los ISRS.
o Aunque todava no posible determinar quin responder a un agente serotoninrgico y
quin lo har a un agente noradrenrgico antes de iniciar un tratamiento emprico, existe
la idea de que:
 Quienes presentan el sndrome de deficiencia serotoninrgica (ver tabla 3.12. tema
anterior de estos apuntes, pg. 16) podran responder mejor a los antidepresivos
serotoninrgicos.
 Quienes presentan el sndrome de deficiencia noradrenrgica (ver tabla 3.9, tema
anterior de estos apuntes, pg. 11) tericamente podran responder mejor a los
agentes noradrenrgicas.
o
Perfil terapetico potencial de la reboxetina.

Uso teraputico sobre:

-Depresin
-Fatiga
-Apata
-Retraso psicomotor
Dficit de atencin y deterioro de la concentracin
Trastornos (no limitados a la depresin) caracterizados
por lentitud cognitiva, especialmente las deficiencias en
la memoria del trabajo y en la velocidad de
procesamiento de la informacin

Mejora el funcionamiento:
Social en general y la capacidad de trabajo
Estimulacin de las funciones cognitivas en
trastornos asociados a la esquizofrenia
Estimulacin de las funciones cognitivas en
trastornos asociados a la enfermedad de
Alzheimer

El aumento de la norepinefrina:
En las sinapsis deseables y en los receptores noradrenrgicos deseables sera la causa de las
propiedades teraputicas de los IRN selectivos, mientras que los efectos secundarios se deberan al
aumento de la norepinefrina en los sitios no deseables como precio que hay que pagar dado que
los IRN selectivos incrementan la norepinefrina en prcticamente todas las vas noradrenrgicas y
en prcticamente todos los receptores noradrenrgicos.
Sustrato de accin teraputica: Proyeccin de las neuronas noradrenrgicas desde el locus
coeruleus a la corteza frontal (Ojo! ver tabla 3.10 y grfico 3.2, pg. 12, tema anterior de estos
apuntes).
Perfil del paciente para la toma de los IRN: Las dosis de los IRN selectivos, el inicio de la accin, el grado de
eficacia y los perfiles de tolerabilidad pueden diferir de un uso teraputico a otro.
Efectos secundarios de los IRN selectivos:

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Existe relacin con los receptores noradrenrgicos destacados (Ojo! Importante, Ver tabla 3.10,
pg. 12):
o 1 postsinptico, 2 presinptico y postsinptico y 1 postsinptico.
o Si los receptores que median los efectos secundarios se regulan a la baja o se desensibilizan,
los efectos secundarios se atenan o desaparecen.
Como en el caso de los ISRS, existen semejanzas:
o Son generalmente agudos, empezando desde la primera dosis y, en cualquier caso,
atenundose con el tiempo.
o Son acciones indeseables (en este caso de la norepinefrina), en vas indeseables de subtipos
de receptores indeseables.
o Esto ocurre debido a que no es posible que un frmaco sistemticamente administrado
acte nicamente sobre los receptores deseables en los sitios deseables.
o Constituyen ms una molestia que un peligro, y en general se atenan con el tiempo,
aunque puede hacer que un importante subgrupo de pacientes se interrumpa el
tratamiento.
Est implicada la accin de la norepinefrina en sus receptores en determinadas reas del cuerpo,
incluyendo el cerebro, la mdula espinal, el corazn, el tracto gastrointestinal y vejiga urinaria.
Pueden causar el sndrome seudo-anticolinrgico con sequedad en la boca, estreimiento y
retencin urinaria. No se debe al bloqueo directo de los receptores colinrgicos muscarnicos, sino
a la reduccin indirecta del tono parasimptico neto resultante del incremento del tono simptico.
Normalmente, la reduccin indirecta del tono colinrgico produce sntomas ms suaves y menos
duraderos que los debidos al bloqueo directo de los receptores colinrgicos muscarnicos.

Adems de la reboxetina, que se comercializa actualmente, otros IRN selectivos se hallan hoy en fase de
ensayo clnico para la depresin o el trastorno por dficit de atencin. Entre ellos se incluye el 1555U88 y
la tomoxetina.
Bloqueadores de la recaptacin de norepinefrina y de dopamina (IRND)
Estructura qumica: Las 4 de las 5 propiedades farmacolgicas de los antidepresivos tricclicos han sido
eliminadas. Slo queda la proporcin del inhibidor de la recaptacin de norepinefrina (IRN); a sta se le
aade la accin del inhibidor de la recaptacin de dopamina (IRD).
Accin antidepresiva: Las porciones de IRN e IRD del IRND se insertan en las bombas de recaptacin de la
norepinefrina y la dopamina respectivamente, bloquendolas y causando el efecto antidepresivo.
Bupropin: Agente prototpico del grupo de inhibidores de la recaptacin de norepinefrina y de la
dopamina (IRND):
En s, tiene dbiles propiedades de recaptacin de la dopamina, y ms dbiles todava para la
norepinefrina. La accin de este frmaco, sin embargo, siempre ha parecido ser ms potente de lo
que estas dbiles propiedades podan explicar, lo que ha llevado a pensar que el bupropin actuaba
de manera bastante vaga como un modulador adrenrgico de algn tipo.
Es metabolizado a un metabolito activo, que no slo es un bloqueador de la recaptacin de
norepinefrina ms potente que el mismo bupoprin, sino que adems, se concentra en el cerebro
En algunos aspectos, es ms un profrmaco (precursor) que un frmaco en s mismo. Da lugar a
un frmaco real, a saber, su metabolito activo hidroxilado, y es este metabolito el autntico
mediador de la eficacia antidepresiva mediante el bloqueo de la recaptacin de norepinefrina y
dopamina.
La formulacin del bupropin de liberacin sostenida (bupropin SR) ha reemplazado en gran
medida al bupropin de liberacin inmediata porque:
o La frecuencia de la dosificacin se reduce nicamente a 2 veces al da
o Existe un incremento en la tolerabilidad, especialmente a la aparente reduccin de la
frecuencia de los ataques asociados a la formulacin de liberacin inmediata.

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o El bupropin SR es activador o, incluso, estimulante.

o No parece estar asociado a la produccin de la molesta disfuncin sexual que se puede dar
con los ISRS.
o Carece de un componente serotoninrgico significativo para su mecanismo de accin. As
puede ser un antidepresivo til no slo para los pacientes que no pueden tolerar los efectos
secundarios serotoninrgicos de los ISRS, sino tambin para los pacientes cuya depresin
no responde a la estimulacin serotoninrgica de los ISRS.
o til para reducir el ansia asociada a dejar de fumar.
Una preocupacin potencial que hace que quienes financian las investigaciones farmacuticas no prueben
los inhibidores de la recaptacin de dopamina como antidepresivos es la posibilidad de que tengan un efecto de
refuerzo que lleve a un abuso en su consumo similar al abuso de estimulantes.

Apuntes realizados por Sarai Fajardo Gonzlez

2010-2011

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