Abstrak

Tujuan: Untuk menentukan kemanjuran tiga hari methylprednisolone

ditambah intravena dosis tunggal siklofosfamid pada kelangsungan hidup
pasien dengan leptospirosis, gagal ginjal dan perdarahan paru.
Metode: Sebuah tinjauan retrospektif dari 138 pasien yang didiagnosis
dengan leptospirosis di National Kidney dan Transplantasi Institute (NKTI)
dari tanggal 1 Agustus 2009 sampai 31 Agustus 2013 dilibatkan dalam
penelitian tersebut. Pasien dikelompokkan menurut orang-orang yang
menerima terapi standar dengan kursus 3 hari Hidrokortison (kelompok HC)
dibandingkan dengan Tentu saja 3-hari MethylprednisoloneCyclophosphamide (MP-C). Kelangsungan hidup pasien, lama tinggal di
rumah sakit dan waktu untuk menjadi dialisis independen dibandingkan.
Hasil: Ada 65 pasien dalam kelompok HC dan 73 pasien dalam kelompok
MP-C. Usia rata-rata adalah 35,9 tahun, dengan dominasi lakilaki. Manifestasi klinis yang paling umum adalah demam. Trombositopenia
adalah utama Indikasi terapi steroid. Kelangsungan hidup pasien yang
diberikan MP-C secara signifikan lebih tinggi daripada yang diberikan HC
(88% dan 74% masing-masing; p = 0,035). Pos pengobatan diaktifkan
Plasma Thromboplastin Waktu (aPTT) secara signifikan lebih rendah pada
kelompok MP-C. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam panjang
tinggal di rumah sakit dan waktu untuk menjadi dialisis independen.
Kesimpulan: Tiga hari MP-C berdenyut secara signifikan meningkatkan
kelangsungan hidup pasien dengan leptospirosis, gagal ginjal dan
perdarahan paru.
Kata Kunci:
Leptospirosis; Penyakit Weil; Gagal ginjal; Pulmonary
perdarahan;
Methylprednisolone-cyyclophosphamide
berdenyut;
Steroid
Pengantar
Leptospirosis sering dijumpai di wilayah tropis.
Hal ini disebabkan oleh spesies patogen dari leptospira, umumnya L.
Interrogans, dengan L. icterohemorrhagica menyebabkan bentuk parah [1].
Hewan yang terinfeksi leptospira yang biasanya tikus. Mereka
menumpahkan urin ke
air dan tanah dan menginfeksi manusia melalui kulit atau gastrointestinal
rute. Itu
risiko infeksi meningkat melalui paparan dari pekerjaan, rumah tangga
lingkungan dan banjir. Manifestasi klinis berkisar dari sub

Infeksi klinis, diri terbatas penyakit demam penyakit parah dan mematikan
dengan runtuhnya hemodinamik dan keterlibatan multi-organ, termasuk
gagal ginjal dan paru [2].
Keterlibatan ginjal adalah umum di leptospirosis. Insiden
gagal ginjal bervariasi dari 10% menjadi lebih dari 60% [3]. Perkembangan
nefropati merupakan konsekuensi dari kolonisasi bakteri, inflamasi
Proses, perubahan hemodinamik dan toksisitas langsung produk bakteri
[3]. Sebuah proses inflamasi bertanggung jawab atas patogenesis
glomerulonefritis dan nefritis interstitial, yang melibatkan kedua pembantu
T
1 dan 2, mengakibatkan dimediasi nefropati kekebalan [3].
PH basa yang disebabkan oleh generasi amonia di proksimal
tubulus nikmat pertumbuhan bakteri, sehingga lokasi utama
kolonisasi leptospiral [3]. Terutama, degenerasi tubular melibatkan
tubulus proksimal, tetapi distal nekrosis tubular terjadi kemudian [3].
Nefritis interstitial adalah patologi mendasar [3]. Glomerulus
Perubahan biasanya biasa-biasa saja, meskipun proliferasi mesangial
glomerulonefritis telah dilihat [4].
Keterlibatan paru terjadi pada 20-70% kasus dan klinis
berkisar keparahan dari dyspnea ringan perdarahan paru [5].
Pengobatan untuk leptospirosis berat meliputi resusitasi cairan,
terapi antibiotik dengan penisilin atau ceftriaxone dan ginjal mendukung
terapi pengganti (RRT). Meskipun pengobatan standar dan mendukung,
kematian masih berkisar 5-20% [6,7]. Karena lebih agresif
manifestasi dari penyakit, tren manajemen saat ini
berfokus pada aspek kekebalan sebagai target untuk terapi.
Di Filipina, setelah hujan deras dari topan Ondoy di
2009, terjadi peningkatan jumlah pasien yang dirawat untuk
leptospirosis dengan gagal ginjal di National Kidney dan Transplantasi
Institute (NKTI), pusat rujukan tersier untuk pasien yang membutuhkan
ginjal
terapi pengganti (RRT). Meskipun terapi standar dengan antibiotik
dan dialisis, kematian adalah 26% dari awal 64 pasien
mengakui, terutama karena perdarahan paru. Karena ini tinggi
kematian, protokol pengobatan direvisi untuk memasukkan kursus 3 hari
hidrokortison pada mereka dengan leptospirosis berat (Lampiran A). Sebuah
retrospektif tidak dipublikasikan di NKTI melihat efek dari
Terapi kursus singkat steroid ini pada 57 pasien dibandingkan dengan 78
pasien
diberikan terapi standar saja. Tingkat kematian adalah serupa di antara
kedua kelompok (p = 0,78), meskipun waktu kelangsungan hidup pasien
yang
menerima steroid lebih panjang (21,9 hari vs 12. 7 hari). Sementara itu
untuk

kematian (6,6 hari) antara pasien yang menerima steroid secara signifikan
lebih lama dibandingkan dengan pasien terapi standar saja (4 hari)
(P = 0,001). Mengingat temuan ini, terapi steroid kursus singkat
dimasukkan ke protokol rumah sakit direvisi untuk pengobatan
leptospirosis berat (Lampiran A).
Pada 2012, hujan muson yang membawa banjir meluas di
Metro Manila lagi menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam
Leptospirosis. Total A
dari 1.713 kasus leptospirosis dilaporkan oleh departemen kesehatan
dengan 116 kematian (6.72%; kisaran 4,5-13%) [8].
Pada NKTI, tingkat kematian 28% tercatat di antara awal
51 pasien, lagi terutama karena perdarahan paru. Disebabkan oleh
angka kematian yang sangat tinggi, dan dengan tren peningkatan dalam
penggunaan
imunosupresi dalam literatur, protokol diubah untuk
termasuk kursus 3 hari Methylprednisolone 500 mg IV diikuti oleh
dosis tunggal Cyclophosphamide 1g / IV dalam kasus leptospirosis berat
(NKTI 2012 pedoman leptospirosis Lampiran-B)
Tujuan
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh dari 3 hari
Methylprednisolone-Cyclophosphamide dalam kelangsungan hidup pasien
dengan leptospirosis berat, gagal ginjal dan perdarahan paru
dibandingkan dengan yang diberikan kursus 3 hari hidrokortison. Hal ini
juga
bertujuan untuk membandingkan panjang tinggal di rumah sakit, waktu
untuk menjadi dialisis
independen dan jumlah plasma beku segar dan trombosit
transfusi antara kedua kelompok ini.
Metodologi
Populasi
Grafik pasien yang didiagnosis dengan leptospirosis (Berdasarkan NKTI
pedoman diagnosis dugaan leptospirosis Lampiran A dan B)
mengaku di NKTI sejak 1 September 2009 sampai dengan 31 Agustus 2013
yang
Ulasan. Enam puluh lima pasien dengan leptospirosis berat dari Septmeber
1, 2009 sampai 24 Agustus 2012 termasuk dalam Hydrocorisone (HC)
kelompok. Tujuh puluh tiga pasien, mengaku dari 25 Agustus 2012 hingga
Agustus
31, 2013 menyusun Methylprednisolone-Cyclosphophamide (MPC) kelompok.
Pasien demografi seperti usia, jenis kelamin, penyakit penyerta, klinis
presentasi dan tekanan darah awal dikumpulkan. Laboratoty
parameter seperti kreatinin serum, jumlah trombosit, PT, aPTT, dada
Temuan X-ray dan modus terapi pengganti ginjal dari dua

kelompok dibandingkan.
Kriteria inklusi
Pasien dengan diagnosis dugaan leptospirosis yang diperlukan
dialisis berdasarkan tanda dan gejala klinis anuria / tidak oliguria
responsif terhadap hidrasi dengan kreatinin lebih dari 3 mg / dL ditambah
salah satu berikut yang dianggap memiliki leptospirosis berat:
1. trombosit hitungan kurang dari 100.000 10
3
/ UL
2. sistolik Tekanan Darah (SBP) kurang dari 90 mmHg setelah isotonik
resusitasi cairan dari 2L
3. Diperlukan dukungan inotropik untuk mempertahankan SBP> 90 mmHg
4. Lung infiltrat pada foto toraks tanpa riwayat klinis yang konsisten
dengan pneumonia
5. Hemoptisis atau bentuk perdarahan
6.
Berkepanjangan protrombin Waktu (PT-4 detik dari kontrol), dan
diaktifkan Plasma Thromboplastin Waktu (aPTT-1.5x Control)
Kriteria eksklusi
1. Pasien yang berakhir dalam waktu 24 jam dari saat penerimaan
2. Pasien yang diketahui kasus Penyakit Ginjal Kronis
3. Pasien dengan riwayat akut Ginjal Cedera yang membutuhkan
RRT
4. Pasien dipulangkan terhadap nasihat medis tanpa
menyelesaikan terapi steroid protokol
Definisi Istilah
Standar terapi
Penisilin G 1,5 juta unit intravena (IV) setiap enam jam atau
Ceftriaxone 1 g / IV sekali sehari, hidrasi cairan dan / atau RRT.
Hidrokortison regimen
Hidrokortison 200 mg IV dosis muatan, maka 100 mg / IV setiap enam
jam selama 3 hari.
Methyprednisolone-siklofosfamid rejimen
Metilprednisolon 500 mg / IV Setelah sehari selama 3 hari diikuti
dengan dosis tunggal siklofosfamid 1g / IV pada 3
rd
hari,
(Siklofosfamid dapat diberikan lebih awal setelah pasien mengembangkan
perdarahan paru.
Analisis Hasil
Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan pasien
yang diberi MP-C
dibandingkan dengan HC. Hasil sekunder termasuk panjang rumah sakit
tinggal, pemulihan fungsi ginjal berdasarkan waktu untuk menjadi dialisis

independen, peningkatan trombositopenia, PT dan aPTT.

Analisis statistik
Ukuran sampel dihitung untuk mendeteksi perbedaan dalam mortalitas 10%
antara kelompok yang diharapkan (MP-C) dan kelompok yang sebenarnya
(HC) menggunakan
analisis daya dan software ukuran sampel.
Deviasi mean dan standar data kontinu yang
dihitung. Frekuensi dan persentase yang digunakan untuk data kategorikal.
Z-test untuk dua persentase digunakan untuk membandingkan kelangsungan
hidup pasien
dalam dua kelompok. T-test digunakan untuk membandingkan panjang
rumah sakit
tinggal, waktu untuk menjadi dialisis independen, dan laboratorium
parameter antara kedua kelompok. Semua p-nilai kurang dari 0,05 yang
dianggap signifikan.
Hasil
Sebanyak 138 pasien dilibatkan dalam penelitian ini, 65 pasien untuk
Kelompok HC dan 73 pasien pada kelompok MP-C. Usia rata-rata adalah
34,9
tahun, dengan dominasi laki-laki. Kebanyakan pasien tidak memiliki
komorbiditas.
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam usia, jenis kelamin, penyakit
penyerta,
Tekanan dasar darah dan kreatinin serum, jumlah trombosit, PT,
aPTT di antara 2 kelompok (Tabel 1). Semua pasien disajikan dengan
demam.
Tanda-tanda umum dan gejala yang betis kelembutan konjungtiva
suffusion, dan oliguria.
Sebagian besar pasien menjalani hemodialisis pada kedua kelompok (71%
dan 84% masing-masing (Tabel 2). Dada X-ray di 22 persen pasien
adalah normal. Diantara temuan umum adalah kemacetan dan non
infiltrat tertentu. Indikasi yang paling umum untuk terapi steroid adalah
TABELLLL

Hasil Klinis
Di antara 65 pasien yang diberi HC, 48 (74%) selamat, sementara 64
pasien (88%) selamat dalam metilprednisolon-siklofosfamid
rejimen. Keseluruhan tingkat kelangsungan hidup adalah 81%. Ada
signifikan secara statistik
perbedaan dalam hidup pasien antara kelompok MP-C dibandingkan dengan
mereka
pada kelompok HC (88% vs 74% masing-masing; p = 0,035) (Tabel 3).
Pada kedua kelompok, penyebab paling umum kematian adalah paru
perdarahan (15 dari 17 kematian di HC dan 8 0f 9 kematian di

MP-C group). Jumlah trombosit rata-rata mereka yang meninggal di bawah

100.000 10
3
/ UL pada kedua kelompok (78,29 10
3
/ UL dan 67,55 10
3
/ UL untuk
HC dan MP-C kelompok masing-masing), dan lebih rendah daripada
mereka yang
selamat (109,39 10
3
/ UL dan 126,15 10
3
/ UL untuk HC dan MP-C
kelompok masing-masing). Demikian baseline sistolik dan diastolik darah
Tekanan yang lebih rendah di antara mereka yang meninggal dibandingkan
dengan selamat
(Tabel 4 dan 5).
Tiga pasien dipersulit oleh Rumah Sakit Acquired Pneumonia
(HAP) pada kelompok methylprednisolone, sementara ada empat kasus
HAP dalam kelompok hidrokortison.
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jangka waktu dari
recovery (hari di rumah sakit), berarti waktu untuk kematian, waktu untuk
menjadi
dialisis independen, nilai pengobatan pasca jumlah trombosit dan PT
dan jumlah FFP dan trombosit berkonsentrasi di antara dua kelompok.
Namun, aPTT pasca pengobatan secara signifikan lebih rendah pada mereka
diobati dengan MP-C dibandingkan mereka yang diobati dengan HC (P =
0.018) (Tabel 6).
Diskusi
Kelangsungan hidup pasien yang diberi rejimen MP-C secara signifikan
lebih tinggi (88%) dibandingkan dengan kelompok HC (74%) dalam
penelitian kami.
Temuan ini sebanding dengan penelitian terbaru di India yang menunjukkan
mortalitas keseluruhan 18% (3 dari 17) pada pasien yang menerima
methylprednisolone, dibandingkan dengan 62% (8 dari 13 pasien) pada
mereka yang
menerima terapi standar saja (p = 0,02). Pada pasien dengan mendirikan
cedera paru akut, lima dari delapan pasien selamat dalam subkelompok
dengan
kortikosteroid (mortalitas 37%) sementara hanya satu dari sembilan pasien
selamat
dalam terapi standar saja (mortalitas 89%) [1].

Siklofosfamid itu juga diteliti sebagai pengobatan untuk

leptospirosis dengan perdarahan paru. Sebuah studi oleh Trivedi et al.
[6] menunjukkan bahwa di antara 33 pasien yang diobati dengan
siklofosfamid,
22 (66,7%) selamat, sedangkan pada 32 pasien yang diberi terapi standar
ditambah
methylprednisolone saja, hanya tiga (9,4%) selamat. Trivedi et al.
menyimpulkan bahwa siklofosfamid meningkatkan kelangsungan hidup
dalam kasus-kasus yang parah
perdarahan alveolar karena leptospirosis [6]. Perbaikan
kelangsungan hidup pasien yang menggunakan rejimen imunosupresif,
seperti yang ditunjukkan
dalam penelitian kami, semakin memperkuat kemungkinan bahwa
kekebalan
Mekanisme memainkan peran kunci dalam patogenesis penyakit.
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa penyebab paling umum kematian
di
kedua kelompok adalah perdarahan paru (88%). Hal ini sesuai dengan
penelitian sebelumnya yang menunjukkan prognosis yang buruk bagi pasien
dengan paru
perdarahan [6]. Gancheva dalam penelitian mereka pada hemoragik yang
Sindrom leptospirosis menunjukkan bahwa perdarahan yang ditemukan
pada 75%
kematian dan faktor risiko kematian [9]. Usulan mekanisme
keterlibatan paru termasuk tindakan langsung dari bakteri pada
membran sel parenkim. Afinitas bahan antigenik '
untuk membran sel menunjukkan interaksi dengan protein permukaan,
menyebabkan gangguan fungsional dari membran, yang menyebabkan
nekrosis
[7]. Racun leptospiral juga menyebabkan kerusakan endotel ke paru
kapiler yang dapat menyebabkan vaskulitis umum [10]. Temuan
antibodi dan komplemen memberikan kekuatan untuk hipotesis bahwa
Infeksi dapat memicu respon imun [11].
Sebagian besar pasien yang meninggal memiliki jumlah trombosit di bawah
100
10
3
/ UL dan lebih rendah dari mereka yang selamat. Sharma dalam studi
mereka di
2009 menyimpulkan bahwa trombositopenia adalah kontribusi penting
faktor dalam patogenesis perdarahan di leptospirosis [12].
Trev pada tahun 2010 juga mencatat bahwa ada peningkatan
megakaryocytes di
sumsum tulang pasien dengan trombositopenia, menunjukkan perifer

penghancuran trombosit, yang paling mungkin imun dibawa

tentang oleh vaskulitis [13]. Selain itu, penelitian oleh Gancheva et al. [9]
menunjukkan adanya antibodi anti-trombosit menyebabkan
penghancuran trombosit dalam leptospirosis berat [9].
Cedera vaskular parah akibat vaskulitis bisa juga
menyebabkan kerusakan arsitektur hati, yang dapat menyebabkan
terjadinya penurunan faktor pembekuan seperti yang dituturkan oleh
berkepanjangan PT
dan aPTT. Selain produk nitrogen meningkat darah dibawa
tentang oleh endotel dan kerusakan jaringan dapat menyebabkan perubahan
dalam
konsentrasi faktor koagulasi [9]. Dalam penelitian ini, sebelum itu
Pengobatan PT dan aPTT yang berkepanjangan pada kedua
kelompok. Namun,
pasca pengobatan aPTT secara signifikan lebih rendah pada pasien yang
diobati dengan
MP-C dibandingkan dengan kelompok HC. Hal ini bisa memainkan penting
peran dalam mengurangi sindrom hemorrhagic pasien, sehingga
menurunkan
mortalitas.
Meskipun tidak signifikan secara statistik, waktu yang berarti sebelum
mati lebih panjang pada MP-C dibandingkan dengan kelompok HC. Sejak
Infeksi mungkin memicu respon inflamasi dan kekebalan tubuh,
imunosupresi yang dibawa oleh siklofosfamid dan
methylprednisolone mungkin menyebabkan penundaan kerusakan yang
dari pasien. Namun, dalam sebuah studi pada tahun 2012 menunjukkan
bahwa
infiltrasi monosit dan neutrofil, yang mencirikan
reaksi inflamasi, ringan dibandingkan dengan kerusakan pembuluh darah,
membuat keterlibatan paru terutama hemoragik daripada
inflamasi [10]. Hal ini mungkin menyebabkan perdarahan parah di beberapa
pasien kami meskipun imunosupresi. Waktu administrasi
siklofosfamid juga bisa menjadi faktor penting. Visnith et al. [3]
menyatakan bahwa vaskulitis sering terlihat di awal perjalanan penyakit dan
jarang terlihat akhir [3]. Dalam penelitian kami, administrasi siklofosfamid
dalam protokol itu setelah hari ketiga berdenyut atau kapan saja
ketika pasien mengalami perdarahan, yang bisa sudah
terlalu terlambat bagi beberapa pasien.
Mereka yang dirawat dengan MP-C memiliki periode pemulihan lebih
pendek secara keseluruhan dan
menjadi dialisis bebas lebih awal dari mereka yang diobati dengan
HC. Lebih banyak pasien
juga transfusi dengan plasma beku segar dalam hidrokortison yang
kelompok. Namun, hasil ini tidak signifikan secara statistik.

Dalam penelitian ini, mayoritas pasien menjalani hemodialisis

pada kedua kelompok (71% untuk HC dan 84% untuk MP-C), namun ada
lebih banyak pasien dialisis peritoneal dalam kelompok HC (29%)
dibandingkan dengan
orang-orang dari kelompok MP-C (16%). Studi terbaru merekomendasikan
penggunaan
hemodialisis dan hemofiltration pada pasien dengan leptospirosis dan
gagal ginjal. Tapi review baru-baru pada tahun 2011 menyatakan bahwa
masih ada ruang
untuk dialisis peritoneal dalam pengelolaan cedera ginjal akut jika dilakukan
secara optimal. Lebih banyak penelitian masih diperlukan, terutama acak
control
percobaan untuk sepenuhnya mendukung kesimpulan ini. Meskipun
perbedaan
modus RRT antara HC dan kelompok MP-C dalam penelitian kami tidak
signifikan secara statistik (P = 0,0657), desain penelitian kami tidak dapat
membuat
kesimpulan tentang pengaruh modus terapi pengganti ginjal pada
kelangsungan hidup pasien kami, penyelidikan lebih lanjut masih diperlukan
untuk
menjelajahi daerah ini.
Kesimpulan
Kursus tiga hari methylprednisolone ditambah dosis tunggal
siklofosfamid intravena secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup
di antara
pasien dengan leptospirosis, gagal ginjal dan perdarahan paru
dibandingkan dengan kursus 3 hari hidrokortison. Ada juga sebuah
peningkatan yang signifikan dalam tingkat aPTT pada pasien yang diobati
dengan
methylprednisolone.
Rekomendasi
Sebuah uji coba kontrol acak harus dilakukan untuk menentukan apakah
MP-C secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup pada
leptospirosis berat, ginjal
kegagalan dan perdarahan paru. Dan faktor risiko yang terkait dengan
kelangsungan hidup seperti modus RRT juga harus diselidiki.