JOURNAL READING

The New England Journal of Medicine

Clinical Practice

Bipolar Disorder A Focus on Depression

Mark A. Frye, M.D.

PEMBIMBING
dr. Tommy Hermansyah, Sp. KJ
12/29/2014

NIZLIA YUSRAINI
MEDICAL SCHOOL OF MUHAMMADIYAH JAKARTA UNIVERSITY

KASUS

Seorang pengusaha wanita 26 tahun mencari evaluasi

untuk pola "hibernasi" pada setiap musim dingin; pola
ini dimulai ketika ia masih di SMA. Saat ini gejala yang
dialaminya yaitu tidur yang berlebihan, peningkatan
berat badan (9 kg) yang berhubungan dengan
peningkatan asupan gula dan penggunaan alkohol
yang berlebihan, anhedonia, kurang motivasi,
perenungan negatif, dan penurunan produktivitas di
tempat kerja. Ia melaporkan riwayat beberapa minggu
periode di perguruan tinggi bahwa dia mengalami
kurang tidur, yang berhubungan dengan peningkatan
mood, energi dan libido. Selama episode terakhir, ia
menggunakan pemakaian kartu kredit yang melebihi
batas pemakaian dan dievaluasi pada unit gawat
darurat untuk intoksikasi alkohol. Bagaimana
seharusnya ia dievaluasi dan diobati?

GANGGUAN BIPOLAR

Risiko
morbiditas
&
mortalitas,
dengan
karakterisitik episode mania atau hipomania
rekuren & depresi berat. (Oxfor University Press, 2007)
Tanda khas dari gangguan bipolar adalah
sedikitnya 1 dari episode mania (kelainan bipolar
I) atau hipomania (kelainan bipolar II).
Perbedaan besar dari peningkatan mood dan
gangguan fungsional membedakan bipolar I
mania
(dengan
karakteristik
psikosis,
memerlukan perawatan segera atau rawat inap
dan gangguan yang jelas) dari hipomania atau
kelainan bipolar II.

Studi di AS, prevalensi kelainan bipolar: 4.5 % (1.0

% gangguan bipolar I, 1.1 % gg. bipolar II & 2.4 %
untuk Manik & gejala depresif yg tidak termasuk
kriteria diagnostik untuk Bipolar I atau Bipolar II)
Gangguan bipolar terkait dengan kematian dini &
salah satu penyebab kelainan perkembangan pada
usia15 44 tahun.
Tingkat bunuh diri sekitar 5 % pada pasien yg tidak
pernah dirawat inap, lebih tinggi 25% di awal onset
penyakit.
Biasanya terkait dgn kondisi lain yg menyertai:
kelainan anxietas & substance-use disorders.

Kriteria Diagnostik Membedakan Gangguan Bipolar I dengan Gangguan Bipolar II

Episode Manik (Gangguan Bipolar I

Episode Hipomanik (Gangguan Bipolar II)

Periode yang berbeda di mana terdapat mood yang Periode yang berbeda di mana terdapat mood yang
abnormalit dan terus menerus meninggi, ekspansif, atau abnormalit dan terus menerus meninggi, ekspansif, atau
irritabel

yang

berlangsung irritabel

yang

berlangsung

minimal 1 minggu (atau kurang jika diperlukan rawat minimal 4 hari

inap)
Harus disertai dengan setidaknya 3 dari gejala berikut Harus disertai dengan setidaknya 3 dari gejala berikut
(empat jika mood hanya irritabel):

(empat jika mood hanya irritabel):

1. inflasi harga diri atau waham kebesaran,

1. inflasi harga diri atau waham kebesaran,

2. penurunan kebutuhan untuk tidur,

2. penurunan kebutuhan untuk tidur,

3. tertekan jika berbicara,

3. tertekan jika berbicara,

4. pikiran yang berlomba,

4. pikiran yang berlomba,

5. distraktibilitas

5. distraktibilitas

6. peningkatan tujuan aktivitas atau agitasi

6. peningkatan tujuan aktivitas atau agitasi

psikomotor,
7. peningkatan aktivitas yang menyenangkan
dengan potensi konsekuensi menyakitkan

psikomotor,
7. peningkatan aktivitas yang menyenangkan
dengan potensi konsekuensi menyakitkan

Gejala tidak memenuhi kriteria untuk episode Episode hipomanik jelas berbeda dari mood non-

campuran

depresi seseorang, dan harus ada perubahan jelas

dalam fungsi yang bukan karakteristik dari fungsi
yang biasa terdapat pada sesorang tersebut

Gangguan harus cukup parah untuk menyebabkan Perubahan mood dan fungsi harus diamati oleh orang
gangguan dalam fungsi sosial atau pekerjaan atau lain. Berbeda dengan episode manik, episode

memerlukan
rawat inap, atau ditandai dengan tanda psikotik

hipomanik tidak cukup berat untuk menyebabkan

penurunan yang nyata dalam fungsi sosial atau
pekerjaan atau memerlukan rawat inap, dan tidak ada
tanda psikotik

Gejala bukan karena efek fisiologis langsung dari Gejala bukan karena efek fisiologis langsung dari
obat, kondisi medis umum, atau penyalahgunaan zat

obat, kondisi medis umum, atau penyalahgunaan zat

Kriteria Diagnostik Depresi Berat

Periode minimal 2 minggu dengan 5 atau lebih gejala (sedikitnya salah satu gejala baik
depresi mood atau hilangnya minat atau kesenangan dalam hampir semua kegiatan)
Perubahan nafsu makan atau penurunan atau peningkatan berat badan, insomnia atau
hipersomnia, dan agitasi psikomotor atau retardasi, energi menurun; perasaan
tidak

berharga

atau

bersalah;

kesulitan

dalam

berpikir,

berkonsentrasi,

atau

membuat keputusan; pikiran berulang tentang kematian atau keinginan bunuh diri, rencana,
atau mencoba
Gejala baru atau lebih buruk daripada sebelum episode depresi, dan bertahan untuk
beberapa hari, hampir setiap hari, selama minimal 2 minggu berturut-turut
Episode disertai distress klinis yang signifikan atau penurunan fungsi sosial, pekerjaan,
atau fungsi penting lainnya
Gejala tidak karena kehilangan atau efek fisiologis langsung karena obat-obatan, kondisi
medis umum, atau penyalahgunaan zat.

Diagnosis & Assessment

Evaluasi awal pada pasien dengan gejala

depresi mood termasuk:
skrining alkohol dan obat-obatan yang
digunakan,
Penilaian terhadap ide dan usaha bunuh diri,
Riwayat psikiatri personal & keluarga
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan
laboratorium
untuk
menyingkirkan masalah medis lain yg
berkontribusi pada gejala..

The Mood Disorder

Questionnaire

12 pertanyaan ya atau tidak mengenai gejala terkait

dengan mania; jawaban ya sampai 7 atau lebih
pertanyaan dianggap hasil skrining positif.
Telah divalidasi pada pasien psikiatri di klinik &
populasi umum. Studi baru-baru ini menunjukkan
positif palsu diantara 15 & 30%, menunjukkan gejala
gangguan bipolar dengan gangguan lain : kelainan
defisit-atensi, kelainan makan, kelainan penggunaan
zat, kelainan stress post-trauma & gg kepribadian.

MANAJEMEN

Meskipun depresi lebih sering daripada mania

sebagai manifestasi dari gangguan bipolar,
obat Mania telah dipelajari lebih jauh.
Untuk Mania Akut, Food and Drug
Administration (FDA) telah menyetujui 10
terapi:
- satu agen antipsikotik tipikal,
- lithium,
- dua agen antiepilepsi, dan
- enam agen antipsikotik atipikal

Sebaliknya, hanya ada dua Disetujui FDA

pengobatan untuk Depresi Bipolar:
- Quetiapine dan
- kombinasi Olanzapine - Fuoxetine.
Quetiapine & Olanzapine adalah beberapa
medikasi sebagai penstabil mood.

4 studi terkontol dengan plasebo, 8 minggu, 2593

subyek dgn gangguan bipolar I atau bipolar II,
menunjukkan keberhasilan monoterapi Quetiapine
(dosis 300 mg atau 600 mg) mengobati depresi
bipolar.
Dibanding plasebo, Quetiapine menunjukkan
penurunan lebih besar dari awal sampai 8 minggu
pada pengukuran hasil pertama
(skor pada
Montgomery dan sberg Depression Rating
Scale [MADRS], berkisar 0 - 60, dengan skor lebih
tinggi menunjukkan keparahan lebih besar dari
gejala depresi), tingkat respon lebih tinggi
(pengurangan 50% gejala), & tingkat lebih tinggi

Studi lain 8-minggu, randomisasi, 833 pasien

dengan gangguan bipolar I, kombinasi
Olanzapine (rata-rata dosis harian, 7,4 mg) &
Fluoxetine (rata-rata dosis harian, 39,3 mg) &
monoterapi Olanzapine (rata-rata dosis, 9,7 mg
setiap hari) sama unggul dibanding plasebo
dalam meningkatkan skor depresi
Penurunan keseluruhan pada skor MADRS
secara signifikan lebih besar dengan kombinasi
terapi
dengan
Olanzapine-Fluoxetine
dibandingkan dengan monoterapi Olanzapine.
Tingkat beralihnya menjadi ke mania tidak
berbeda secara signifikan antara obat

Kelas
Dosis
Penelitian atau
Obat &
Persetujuan
Agen
Agen Anti-psikotik Atipikal

Efek samping

Peningkatan resiko
kematian pada pasien
dewasa dengan
demensia terkait
psikosis, Neuroleptic
Malignant Syndrome,
Tardive dyskinesia,
hiperglikemia/diabetes,
kejang

Untuk Mania
akut atau
terapi
maintenance,
15 30
mg/hari
Asenapine

Untuk Mania
akut, 10 mg,
2 kali sehari,
SL

Olanzapine

Untuk Mania
akut, 10 20
mg/hari, utk
terapi
maintenance,
5 20
mg/hari

Studi
terkontrol
tidak
mendukung
digunakan
sebagai
monoterapi

Disetujui FDA Disetujui FDA Disetujui FDA Efek samping

Ekstrapiramid
al, somnolen
& tremor

Disetujui FDA Disetujui FDA

Studi
terkontrol
mendukung
digunakan
sebagai
monoterapi

Efek samping
Ekstrapiramid
al, BB
meningkat,
somnolen &
pusing

Disetujui FDA Disetujui FDA Disetujui FDA Efek samping

Ekstrapiramid
al, BB
meningkat,
mulut kering,
pusing,
tremor, efek
samping GI,
hiperlipidemi
a&
hiperprolakti
nemia

Quetiapine Untuk
Disetujui
Mania akut FDA
atau terapi
maintenanc
e, 400-800
mg/hari utk
depresi,
300-600
mg/hari

Disetujui
FDA

Disetujui
FDA

Disetujui
FDA

Risperidon
e:
Oral
Intramuskul
ar

Disetujui
FDA

Disetujui
FDA

Disetujui
FDA
(Intramusk
ular)

Untuk
Mania
akut, 1-6
mg/hari
25 mg
setiap 2
minggu

Efek
samping
Ekstrapiram
idal, BB
meningkat,
somnolen,e
fek
samping GI,
hiperlipide
mia
Efek
samping
Ekstrapiram
idal,
somnolen,
efek
samping GI,
hiperprolak
tinemia

Ziprasidone

Untuk
Mania akut
atau terapi
maintenanc
e, 80-120
mg/hari

Kombinasi
6 12 mg
Olanzapine- dan 25 50
Fluoxetine
mg sekali
sehari

Studi
Disetujui
terkontrol
FDA
tidak
mendukung
digunakan
sebagai
terapi
tambahan
atau sebagai
monoterapi
Disetujui
FDA

Disetujui
FDA

Disetujui
FDA

Efek
samping
Ekstrapirami
dal,
somnolen,
pusing,
asthenia,
gangguan
penglihatan,
muntah,
ruam
Fluoxetine
terkait
dengan
peningkatan
resiko
pikiran
untuk
bunuh diri
dan aksi
bunuh diri
pada anakanak,
remaja dan
dewasa
muda

Antiepileptic drugs
Karbamazepin

Untuk Mania akut,

400 1600 mg
dibagi 2 dosis, 2 kali
sehari

Divalproex sodium

Untuk Mania akut,

25 mg/kg/hari,
dengan
penyesuaian dosis
untuk mendapatkan
respon klinis (85
125 ug/ml)

Berdasar metaanalisis, digunakan

sebagai
monoterapi

Disetujui FDA

Disetujui FDA

Pusing,
somnolen,gangg
uan koordinasi,
Sindrom Steven
Johnson dan
NET,
agranulositosis,
ide bunuh diri,
teratogenik dan
anemia aplastik

Disetujui FDA

Disetujui FDA

Somnolen, efek
samping GI,
hepatotoksik,
pancreatitis,
teratogenik,
trombositopeni,
ide bunuh diri,
hiperammonemia,
hiperammonemik
ensefalopati

Lamotrigin

Dosis
maintenance,
200 400 mg
sekali sehari

Lithium

Untuk mania
akut, dosis
secara
bertahap
ditingkatkan
untuk
memperoleh
respon klinis
(0.8 1.2
mmol/liter)

Berdasar
meta-analisis,
digunakan
sebagai
monoterapi

Disetujui FDA

Disetujui
FDA

Sakit kepala,
somnolen,
mual, lemas,
insomnia,
SSJ, NET,
reaksi
hipersensitiv
itas, ide
bunuh diri
dan
meningitis
aseptik

Disetujui
FDA

Disfungsi
renal dan
tiroid,
toksisitas
Lithium
terkait
dengan
kadar
serumlithium

Obat Anti-Epileptik

Lamotrigin, disetujui FDA untuk terapi maintenace

gg. bipolar I, efek antidepresan tambahan.
Studi acak ganda, terkontrol dgn plasebo, 7minggu, 200 mg Lamotrigin pada 195 pasien dgn
gg bipolar I menunjukkan penurunan signifikan
skor beberapa skala depresi.
4 Studi terkontrol dgn plasebo dgn kriteria inklusi
bervariasi (pasien dgn gg bipolar I, bipolar II , atau
keduanya), durasi percobaan (7-10 minggu), &
dosis regimen (dosis tetap, 50 mg vs 200 mg;
dosis fleksibel, 100- 400 mg) menunjukkan
manfaat
tidak
signifikan
dari Lamotrigin.

Dalam studi dgn randomisasi, terkontrol dgn

plasebo, selama 8-minggu, 124 pasien rawat
jalan dgn gg. bipolar I atau II bipolar menerima
terapi maintenance Lithium, terapi tambahan
dgn 200 mg Lamotrigin mengakibatkan lebih
besar perbaikan dalam skor MADRS & lebih
tinggi tingkat respon, dibandingkan dengan
plasebo (51,6% vs 31,7%) .

Anti-Depresan

Paroxetine adalah selektif serotonin reuptake

inhibitor (SSRI) telah dipelajari pada pasien
dengan depresi bipolar
Studi randomisasi, terkontrol dgn plasebo menilai
terapi tambahan dgn Paroxetine (dosis rata-rata
32,6 mg) atau Imipramine (dosis rata-rata, 166,7
mg) pasien dgn gg. depresi bipolar menerima
Lithium sebagai terapi pemeliharaan, baik
Paroxetine atau Imipramine lebih unggul dari
plasebo dalam mengurangi gejala depresi pada
10 minggu.

Studi lebih lama (26 minggu) di mana 366

pasien dgn gg. bipolar I atau gg. bipolar II yg
menerima penstabil mood, secara acak
diberikan
terapi
antidepresi
tambahan
(Paroxetine atau Bupropion) atau plasebo
Tidak ada perbedaan signifikan antara
kelompok dalam durasi pemulihan, dimana
selama 8 minggu berturut-turut menjadi
Euthymia tanpa beralih ke Mania atau
Hipomania.

Meta-analisis dari 7 percobaan dgn 350 pasien

dgn gangguan bipolar I atau gg bipolar II,
randomisasi selama minimal 6 bulan untuk
semua jenis antidepresan dgn atau tanpa
penstabil mood atau plasebo dengan atau
tanpa penstabil mood.
Menunjukkan bahwa terapi antidepresan
mengurangi risiko depresi berulang tetapi
meningkatkan
risiko
berubah
menjadi
hipomanik atau episode manik

PSIKOTERAPI

Studi komparatif psikoterapi secara acak pada

293 pasien rawat jalan dgn gg. bipolar I atau
bipolar II yg menerima obat salah satu dari 3
bentuk
psikoterapi
intensif
(keluarga,
interpersonal atau terapi perilaku kognitif)
mingguan atau setiap minggu hingga 30 sesi,
atau psiko-edukasi umum untuk 3 sesi.

Pada tahun pertama, tingkat pemulihan, tidak

lebih dari satu atau dua gejala depresi
moderat selama minimal 8 minggu, secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok
psikoterapi intensif dari pada kelompok pasien
yg menerima edukasi umum (64% untuk tiga
kelompok psikoterapi dikombinasikan vs 52%)

PEDOMAN

Pedoman untuk terapi depresi bipolar saat ini

sedang direvisi oleh American Psychiatric
Association.
Pedoman dari International Society for Bipolar
Disorders merekomendasikan salah satu agen
berikut sebagai terapi lini pertama untuk
depresi bipolar: Quetiapine, Lamotrigin, atau
monoterapi Lithium; Olanzapine dengan SSRI
(yaitu, Fluoxetine atau SSRI lain); dan Lithium
atau Divalproex dengan SSRI atau Bupropion.

KESIMPULAN dan
REKOMENDASI

Meskipun kedua kombinasi FluoxetineOlanzapine dan Quetiapine disetujui FDA

untuk depresi bipolar, direkomendasikan
memulai pengobatan dengan Quetiapine
(dengan dosis 300 mg setiap hari), mengingat
jumlah bukti yang mendukung penggunaan
agen ini.
Monitoring
dilakukan
untuk
somnolen,
peningkatan kadar glukosa, berat badan, dan
Tardive dyskinesia (meskipun risiko Tardive
dyskinesia dianggap rendah).

Jika Quetiapine buruk ditoleransi atau jika

tidak ada perubahan dalam gejala depresi,
Lamotrigin
(dengan
meningkat
secara
bertahap dengan dosis 200 mg) akan menjadi
lini kedua untuk intervensi.
Tidak
direkomendasikan
monoterapi
antidepresan. Jika antidepresan co-therapy
digunakan,
monitoring
yang
hati-hati
diperlukan untuk ide bunuh diri dan beralih
kemania atau hipomania selama pengobatan.

TERIMA KASIH

12/29/2014