Evaluasi efikasi dan keamanan epalrestat dan epalrestat dalam

kombinasi dengan Methylcobalamin pada pasien dengan

neuropati diabetes di percobaan komparatif acak,
Abstrak
Latar Belakang Terbaru: Neuropati Diabetes adalah salah satu komplikasi utama
pada pasien hiperglikemia jangka panjang. Meskipun mekanisme yang tepat dari
kerusakan saraf tidak jelas , akumulasi kelebihan sorbitol melalui jalur poliol diyakini
memberikan kontribusi yang signifikan. Epalrestat dan Methylcobalamin secara luas
digunakan untuk melawan kerusakan saraf. Penelitian ini bertujuan untuk
mengevaluasi efek gabungan dari obat ini. Bahan dan Metode : Sebanyak 220 pasien
dengan neuropati diabetes dilibatkan dalam penelitian ini. Para pasien dibagi
menjadi dua kelompok; kelompok A diberikan kombinasi epalrestat 50 mg dan 500
mcg Methylcobalamin sedangkan kelompok B diberikan epalrestat 50 mg saja
(keduanya tiga kali sehari). Masa pengobatan adalah 12 minggu dengan pemantauan
pada minggu 4, 8 dan 12 penelitian. Pada awal dan pada kunjungan tindak lanjut
parameter berikut dievaluasi : hilangnya sensasi, sensasi terbakar, mati rasa, kram
otot, nyeri spontan, lemah, pusing, kehilangan sensitivitas termal, refleks tendon,
kekuatan otot dan intensitas nyeri dengan menggunakan skala analog visual ( VAS ).
Hasil : Semua parameter ditingkatkan pada kedua kelompok dibandingkan dengan
nilai awal. Dalam grup A peningkatan yang signifikan terlihat pada minggu ke-4 itu
sendiri dan berlanjut selama sisa penelitian dalam semua parameter yang diukur.
Grup B menunjukkan perbaikan yang signifikan dari minggu ke-8 dan seterusnya.
Perbedaan antar kelompok yang secara statistik signifikan dalam mendukung terapi
kombinasi. Kesimpulan : Kombinasi epalrestat dan Methylcobalamin adalah pilihan
yang lebih baik untuk pengobatan neuropati diabetes dibandingkan epalrestat saja .
Terapi kombinasi dikaitkan dengan onset yang cepat dan pengurangan gejala yang
lebih baik.

1. PENDAHULUAN
Diabetes adalah penyakit tersering yang berhubungan dengan saraf , pembuluh darah ,
imunologi dan komplikasi metabolik. Hiperglikemia jangka panjang diyakini menjadi
penyebab utama komplikasi ini. Neuropati diabetik merupakan komplikasi umum yang
berkembang pada sekitar 50 % penderita diabetes [ 1 ] . Prevalensi hingga 7 % dilaporkan
pada pasien India Selatan bahkan pada saat diagnosis diabetes [ 2 ] . Neuropati diabetes
memiliki kejadian luas dan pengaruh yang sangat buruk .
Patogenesis yang tepat dari neuropati diabetes tidak jelas meskipun dengan kemajuan
terbaru. Jalur poliol metabolisme glukosa telah dianggap sebagai salah satu mekanisme
utama dalam patogenesis neuropati diabetes [ 2,3 ]. Konversi glukosa menjadi sorbitol oleh
enzim reduktase aldosa adalah tingkat pembatasan langkah jalur polio. Peningkatan
aktivitas jalur poliol karena hiperglikemia dan akumulasi berikutnya dari kelebihan sorbitol
menjelaskan kerusakan saraf pada diabetes [ 4 ] .
Epalrestat merupakan turunan asam karboksilat yang bertindak sebagai inhibitor reduktase
aldosa. Epalrestat terbukti memiliki efek menguntungkan pada neuropati diabetes dalam
banyak uji klinis terkontrol. Dalam hiperglikemia, epalrestat secara signifikan mengurangi

akumulasi sorbitol intraseluler dengan penghambatan reduktase aldosa tidak kompetitif .

Epalrestat memperbaiki kecepatan konduksi saraf motorik dan sensorik dan gejala neuropati
subjektif pada pasien dengan neuropati diabetes [ 4-7 ] .
Methylcobalamin adalah salah satu bentuk biologis aktif vitamin B12. Obat ini digunakan
dalam pengobatan neuropati perifer, neuropati diabetes , dan sebagai pengobatan awal
untuk amyotrophic lateral sclerosis . Tidak seperti cyanocobalamin , Methylcobalamin aktif
dalam cairan tulang belakang . Karena sifat ini, ia mampu membantu menyembuhkan sel-sel
saraf yang rusak dan mengembalikan fungsi normal. Dalam studi klinis, Methylcobalamin
menunjukkan perbaikan dalam gejala somatik dan otonom dengan regresi tanda-tanda
neuropati diabetes seperti nyeri dan paresthesia [ 8,9 ] .
Dalam pekerjaan kami sebelumnya kami menunjukkan keunggulan epalrestat atas
Methylcobalamin dalam pengobatan pasien dengan neuropati diabetes [ 10 ] . Kombinasi
epalrestat dan Methylcobalamin dapat bekerja secara sinergis untuk meringankan gejala
neuropati diabetes. Epalrestat mengurangi kerusakan saraf yang disebabkan oleh akumulasi
sorbitol sementara Methylcobalamin membantu peremajaan saraf . Tujuan dari penelitian
ini adalah untuk membandingkan efikasi , keamanan dan tolerabilitas epalrestat sendiri dan
dalam kombinasi dengan Methylcobalamin pada pasien dengan neuropati diabetes .
2. BAHAN DAN METODE
Pada fase III ini, studi klinis komparatif, single blind, acak dilakukan di 5 pusat yang berbeda
dengan para peneliti yang memenuhi syarat sesuai pedoman ICH . Persetujuan komite etik
diperoleh sebelum penelitian dan perekrutan pasien dilakukan sesuai kriteria inklusi eksklusi setelah mendapatkan persetujuan . Semua pasien diminta untuk melakukan
olahraga ringan setiap hari 20 - 30 menit yang meliputi pemanasan , peregangan , jalan
cepat , berenang , berkebun , bersepeda dan jogging . Juga populasi penelitian diminta untuk
menjauhkan diri dari konsumsi alkohol dan merokok selama masa studi. Pasien
diinstruksikan untuk mengikuti rencana diet sehat. Rencana studi rinci diberikan dalam
Gambar 1. masa pengobatan adalah 12 minggu dan kedua obat diberikan tiga kali sehari. Ini
adalah studi single blind; Oleh karena itu, pasien tidak menyadari pengobatan yang
diberikan kepada mereka . Selain itu produk dalam penelitian disediakan dalam wadah
buram. Pasien dipantau minggu 4 , 8 dan 12 penelitian. Data demografi pasien dan riwayat
medis tercatat pada kunjungan skrining. Pemeriksaan fisik tercatat pada skrining dan minggu
ke-12 kunjungan tindak lanjut. Pemeriksaan sistemik dan pemeriksaan penting dicatat pada
setiap kunjungan tindak lanjut. Parameter efikasi seperti hilangnya sensasi , sensasi terbakar,
mati rasa , kram otot , nyeri spontan , lemah, pusing , kehilangan sensasi panas dan dingin ,
refleks tendon , kekuatan otot dan intensitas nyeri ( VAS ) tercatat pada awal dan semua
kunjungan tindak lanjut. Kelompok otot dievaluasi untuk kekuatan otot termasuk
dorsiflexors , fleksor plantar , otot interdigital , everters , inverter dan otot pegangan . Tes
laboratorium seperti CBC , HbA1c , gula darah puasa ( FBS ) dan gula darah post prandial
(PPBS ) , LFT ( Tes Fungsi Hati ) dan RFT ( Tes fungsi ginjal ) tercatat pada awal dan pada akhir
pengobatan.
Analisis Statistik
Evaluasi statistik dasar termasuk Mean, Median , SD , dll dihitung untuk data mentah .
Variabel efikasi seperti gejala diabetes neuropati , tendon refleks , intensitas nyeri dan
kekuatan otot dihitung dengan menggunakan uji Chi square dan uji ANOVA .
3. HASIL
Dari 220 pasien dengan neuropati diabetes terdaftar dalam penelitian ini , 209 pasien
menyelesaikan studi dan diambil untuk analisis akhir . Sejumlah Sebanyak 11 pasien drop

out dari penelitian. Enam pasien dari kelompok kombinasi epalrestat + Methylcobalamin (
group A ) dan lima pasien dari kelompok epalrestat ( kelompok B ) dianggap sebagai dropout
karena mereka gagal untuk menindaklanjuti . Semua dropout adalah karena
ketidakmampuan pasien untuk menghadiri kunjungan dan tidak berhubungan dengan
keberhasilan atau keamanan obat . Profil demografis tidak berbeda secara statistik pada
kedua kelompok yang ditabulasikan dalam Tabel 1. Profil glukosa darah seperti FBS , PPBS
dan HbA1c diukur sebelum dan sesudah penelitian . Nilai-nilai ini ditabulasikan pada Tabel 2.
Semua tanda-tanda vital diukur pada awal dan pada akhir penelitian; parameter ini tidak
ditemukan adanya perubahan signifikan selama masa studi .
3.1 . Efek pada Gejala Neuropati
Pasien dalam kelompok A menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik ( p < 0,05 )
gejala neuropati diabetes seperti kehilangan sensasi , sensasi terbakar , mati rasa , kram otot
, nyeri spontan , lemah, pusing dan kehilangan sensitivitas termal dari minggu 4 pengobatan
melebihi skor awal seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3. Demikian pula pasien yang
menerima epalrestat sendiri menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik ( p < 0,05 )
gejala neuropati dari minggu 8 pengobatan melebihi skor awal.
Terjadinya peningkatan yang signifikan lebih cepat dalam kelompok A (dari minggu ke-4 dan
seterusnya ) dibandingkan dengan kelompok B ( minggu 8 dan seterusnya ) . Pada akhir
minggu ke-12 , kedua perawatan menunjukkan perbaikan gejala neuropati . Jumlah rata-rata
pasien yang melaporkan perbaikan dalam semua gejala neuropati pada kelompok A lebih
tinggi dibandingkan dengan kelompok B dan perbedaannya signifikan secara statistik ( p <
0,05 ) .
3.2 . Efek pada Skor Gejala Reflex tendon
Kedua kelompok menunjukkan perbaikan signifikan secara statistik ( p < 0,05 ) melebihi skor
gejala refleks tendon awal . Peningkatan yang signifikan secara statistik pada skor gejala
refleks tendon diamati pada akhir minggu 4 pengobatan dalam kelompok A dan pada akhir
minggu 8 dalam kelompok B. Jumlah pasien melaporkan refleks tendon yang normal
meningkat dari 13 pada awal menjadi 77 pada minggu ke 12 dalam kelompok A. Ketika dua
kelompok dibandingkan , kelompok A menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik (
p < 0,05 ) jumlah pasien dengan refleks tendon normal ( Tabel 4 ) .
3.3 . Efek pada Skor Intensitas Nyeri
Kedua kelompok menunjukkan penurunan skor rata-rata intensitas nyeri dari minggu 4 dan
seterusnya yang signifikan secara statistik ( p < 0,05 ) lebih dari batas awal seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 2. Skor rata-rata nyeri menurun dari 5.69 ( sakit parah ) pada
awal menjadi 1,50 ( nyeri ringan ) pada akhir pengobatan pada kelompok A dibandingkan
dengan 5.92 pada awal menjadi 2,46 pada akhir pengobatan pada kelompok B. Selain itu,
perbedaan nilai rata-rata intensitas nyeri antara kedua kelompok secara statistik signifikan (
p < 0,05 ) terutama kelompok A.
3.4 . Efek pada Kekuatan Otot
Dari minggu 8 dan seterusnya , kedua kelompok menunjukkan peningkatan yang signifikan
secara statistik ( p < 0,05 ) nilai rata-rata kekuatan otot melebihi batas awal seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 3. Nilai meningkat dari 2,58 menjadi 3,68 selama pengobatan
pada kelompok A dibandingkan peningkatan 2,43 menjadi 3,16 dalam kelompok B. Ketika
skor rata-rata dua kelompok itu dibandingkan pada akhir minggu 8 dan 12 , peningkatan
pada kelompok A lebih banyak dan bermakna secara statistik ( p < 0,05 ) dibandingkan
kelompok B.

3.5 . Evaluasi Global Pengobatan

Pasien diminta untuk menilai perawatan dengan kategori sangat baik , baik , memuaskan
dan tidak memuaskan . respon secara keseluruhan menunjukkan bahwa pasien
berpendapat kombinasi epalrestat dan Methylcobalamin lebih mujarab ketimbang
epalrestat saja ( Gambar 4 ) .
3.6 . Penilaian Keamanan
Dalam grup A efek samping diamati pada 10,91 % pasien dibandingkan dengan 9,09% pada
kelompok B. Semua efek samping yang dilaporkan adalah ringan sampai sedang secara alami
dan tidak memerlukan pengobatan tambahan , atau penghentian terapi percobaan .
Perbedaan persentase pasien yang melaporkan efek samping pada kedua kelompok itu
signifikan secara statistik.
Investigasi patologis , CBC , LFT , RFT , glukosa darah PP dan puasa, HbA1c sebelum dan
sesudah penelitian tidak menunjukkan perubahan yang signifikan secara statistik . Nilai yang
diukur dari tanda-tanda vital seperti suhu tubuh, denyut nadi , laju pernapasan , tekanan
darah sistolik dan diastolik berada dalam kisaran normal pada semua pasien .
4. PEMBAHASAN
Neuropati diabetes berkembang di sebagian besar pasien diabetes yang tidak terkontrol
sebagai komplikasi akhir diabetes . Pengobatan adalah sangat penting karena 60 % - 70 %
dari populasi ini dapat berkembang menjadi menderita komplikasi yang mengancam jiwa
yang serius . Kontrol gula darah yang memadai adalah patokan dari pengobatan neuropati
diabetes ; Namun , jika melebihi batas waktu, penurunan gula darah dapat meningkatkan
risiko komplikasi . Mengurangi gejala-gejala keluhan neuropati memainkan peran yang
sangat penting dalam meningkatkan kualitas hidup pasien dengan neuropati diabetes .
Antikonvulsan , antidepresan trisiklik , analgesik topikal , dll telah efektif digunakan dalam
pengelolaan gejala-gejala neuropati . Methylcobalamin memiliki sejarah panjang dan telah
digunakan dalam pengobatan neuropati untuk waktu yang lama . Epalrestat adalah
tambahan yang relatif baru di kategori ini yang telah memperoleh penerimaan dari
komunitas medis sebagai pilihan pengobatan yang efektif untuk neuropati diabetes karena
epalrestat dapat mengganggu patogenesis neuropati diabetes , berpotensi mencegah atau
menghilangkan komplikasi diabetes jangka panjang [ 6,11 ] .
Penelitian ini dilakukan untuk menilai efikasi dan keamanan epalrestat dan epalrestat dalam
kombinasi dengan Methylcobalamin dalam pengobatan pasien dengan neuropati diabetes .
Kami telah mengevaluasi keluhan neuropati diabetes paling umum termasuk hilangnya
sensasi , mati rasa , kelemahan, nyeri , hilangnya sensitivitas termal , pusing , sensasi
terbakar dan otot kram dalam penelitian ini .
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kelompok kombinasi serta monoterapi epalrestat
menunjukkan perbaikan gejala neuropati diabetes melebihi nilai awal . Semua gejala
neuropati yang dievaluasi menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik ( p 0,05 < )
pada kedua kelompok . Namun, dalam kelompok kombinasi pengurangan gejala-gejala
dicapai lebih awal dan lebih baik dibandingkan dengan epalrestat sendiri .
Peningkatan pada pasien neuropati diabetes juga diselidiki dalam hal nilai gejala refleks
tendon , skor intensitas nyeri , dan skor kekuatan otot . Perbandingan hasil penelitian antar
kelompok menunjukkan bahwa persentase pasien dengan refleks tendon yang normal
meningkat secara signifikan ( p < 0,05 ) dari minggu 4 dan seterusnya dalam kelompok
kombinasi dan dari minggu 8 dan seterusnya dalam kelompok epalrestat .

Efek sinergis dari epalrestat dan Methylcobalamin mungkin terkait dengan mekanisme
mereka yang saling melengkapi sebagai pelindung saraf . Epalrestat membantu mencegah
degenerasi saraf dengan mengurangi akumulasi sorbitol beracun dan mengurangi stres
oksidatif sementara Methylcobalamin membantu untuk memulihkan cedera neuronal .
Keamanan dari kedua obat ini dinilai berdasarkan kejadian efek samping yang dilaporkan
oleh pasien yang menerima terapi percobaan . Pengalaman sebelumnya juga menegaskan
keselamatan . Kedua perlakuan ditoleransi dengan baik dan penambahan Methylcobalamin
untuk epalrestat tidak menimbulkan kekhawatiran keamanan .
5. KESIMPULAN
Penambahan Methylcobalamin pada terapi epalrestat adalah pilihan yang lebih baik dalam
pengobatan neuropati diabetes . Penelitian ini menyimpulkan bahwa kombinasi epalrestat
dan Methylcobalamin menyediakan resolusi gejala lebih cepat dan lebih baik dibandingkan
dengan epalrestat saja pada pasien dengan neuropati diabetes .