Anda di halaman 1dari 49

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Patomekanisme Karsinogenesis dan Peran NFB


2.1.1 Biologi molekuler sel
Kanker adalah penyakit dimana sel-sel ganas bermultiplikasi
pada organisme multiseluler sehingga terjadi perubahan yang tidak
terkontrol

(Karsono,

2006).

Terbentuknya

kanker

sebagai

akibat

penyimpangan genetik disebabkan oleh pengaruh lingkungan sebagai faktor


penyebab atau karena kelainan bawaan. Perubahan materi genetik tersebut
mengakibatkan pembelahan sel yang berlebihan dan tidak terkendali
(Tjarta,1996). Perubahan yang dialami proto-onkogen seluler pada aktivasi
menjadi onkogen selalu bersifat mengaktivasi, artinya mereka menstimulasi
suatu fungsi sel yang mengakibatkan pertumbuhan dan difrensiasi sel.
Sejauh aktivitas ini terjadi karena mutasi, maka inilah yang disebut mutasi
dominan (Bosman,1996; Soewoto, 2003).
Mutasi

onkogenik

mengubah

kemampuan

sandi

gen-gen

bersangkutan, sehingga protein yang diproduksinya mengalami berbagai


perubahan. Salah satu perubahan seperti telah diuraikan diatas adalah
diekspresikannya gen secara terus menerus dan protein yang dihasilkan
yang disebut secara umum onkoprotein, kehilangan kemampuan untuk
mengatur fosforilasi/defosforilasi. Ekspresi terus menerus gen-gen yang
bersangkutan diinterpretasikan oleh sel sebagai sinyal untuk terus tumbuh,
karena itu onkogen mempunyai dampak dominan positif bagi pertumbuhan
sel dengan menirukan fungsi sinyal mitogenik (Kresno, 2005;Astuti, 2004).
2.1.2 Peran NFk B pada Karsinogenesis
Nuclear factor B (NF-B) aktif yang menyimpang dikaitkan
dengan penyakit yang berasal dari inflamasi, seperti rheumatoid arthritis
dan penyakit radang usus, serta kanker (Baldwin, 2001; Lin A et al, 2003;
Hayden et al, 2004; Perkins, 2000). Selain itu, NF-B menyediakan
hubungan antara peradangan kronis dan perkembangan tumor, diperkirakan

menyebabkan sampai 20% dari kanker pada manusia (Greget et al, 2004;
Pikarsky et al, 2004; Luo et al, 2004). Efek ini muncul tidak hanya dari
kemampuan NF-B dalam mengontrol ekspresi gen yang diperlukan untuk
peradangan dan kekebalan tubuh respon, tetapi juga dari fungsinya sebagai
regulator penting dari apoptosis dan proliferasi selular

(Pahl, 1999;

Kucharczak et al, 2003). NF-B, dan secara khusus subunit Rel A (p65),
sering dianggap sebagai antiapoptotic karena apoptosis hati dan letalitas
embrio selanjutnya ditemukan pada tikus denngan Rel A yang null, hasil
dari peningkatan kepekaan terhadap tumor necrosis factor-A (TNF-A)-yang
menginduksi kematian sel (Beg et al, 1996).

NF-B sekarang telah

diketahui meningkatkan resistensi terhadap apoptosis oleh berbagai agen,


yang selain molekul alami, seperti TNF, termasuk sejumlah obat-obatan
kemoterapi dan radiasi pengion (Kucharczak et al, 2003). Oleh karena itu,
selain berperan dalam tumorgenesis, NF-B juga diduga mengurangi
efisiensi terapi kanker (Baldwin, 2001).

Untuk alasan ini, obat yang

memiliki target pada jalur NF-B sedang aktif diselidiki dan dikembangkan
baik sebagai antikanker dan agen anti-inflamasi (Karin et al, 2004; Haefner,
2002; Darnell, 2002)
NFB merupakan kompleks protein yang mengendalikan transkripsi
gen dari DNA. NFB merupakan salah satu faktor transkripsi yang penting
dalam regulasi ekspresi gen yang terkait dengan fungsi fungsi biologis
seperti halnya respon imun dan inflamasi, pertumbuhan dan proliferasi sel,
serta pertahanan sel terhadap

stres ( radikal bebas, radiasi ultraviolet,

kerusakan DNA dan infeksi bakteri atau virus ). Sebaliknya, pengaturan


yang salah dari NFB telah dikaitkan dengan proses keganasan, inflamasi,
penyakit autoimun, syok septik, dan infeksi virus. Adanya peningkatan
ekspresi NFB yang diikuti dengan peningkatan c-myc, IL1, TNF, IL 6 dan
Cyclic D1 menandakan terjadinya proses malignansi ( Momoko,2005).

Gambar 1. Mekanisme NFB terkait Antioksidan

2.1.3 Peran Epstein Barr Virus (EBV) Pada Kanker Nasofaring


dan Terapi
EBV mempunyai potensi onkogenik

mengubah sel yang

terinfeksi menjadi sel ganas. Pada penderita KNF, DNA EBV selain dapat
ditemukan pada jaringan (biopsi) tumor juga dapat dideteksi dalam sirkulasi
(plasma/ serum) dan sel darah penderita karsinoma nasofaring (KNF).
Radioterapi dan kemoterapi merupakan terapi standar dalam penanganan
penderita KNF. Lebih kurang 80% penderita KNF pada stadium awal
(stadium I dan II) dapat mencapai remisi sempurna setelah mendapat
radioterapi. Namun demikian rekurensi setelah radioterapi dan kemoterapi
dihentikan masih merupakan kendala dalam pengobatan KNF.
Eksistensi DNA EBV merepresentasikan aktivitas replikasi virus.
Deteksi DNA EBV dilakukan dengan amplifikasi DNA virus dengan PCR

(polymerase chain reaction) menggunakan primer yang kompatibel dengan


gen EBNA1 dengan pertimbangan gen EBNA1 akan terdeteksi pada setiap
fase infeksi, baik fase laten maupun fase litik.
Dengan teknik nested PCR, DNA EBV terdeteksi pada serum pasien
KNF maupun kontrol (non-KNF); dengan demikian dapat disimpulkan
bahwa hampir semua individu dalam populasi (di Indonesia) telah terinfeksi
EBV, namun infeksi EBV tidak selalu berasosiasi dengan patogenesis KNF.
Faktor penyerta selain infeksi EBV juga berperan pada patogenesis KNF,
namun infeksi EBV merupakan faktor etiologi KNF berdasarkan fakta
bahwa semua penderita KNF selalu terdeteksi DNA EBV positif pada
jaringan tumornya.
Tabel 1. Eksistensi DNA EBV pada serum pasien KNF dan kontrol (nonKNF), dideteksi dengan nested PCR.
Subyek
Kontrol
Pasien KNF

Gambar 2. Nested PCR

Jumlah
31
32

DNA EBV (-)


8
0

DNA EBV (+)


23
32

Dikutip dari A.F. Ahmad et.al 2011

Keterangan gambar:
Tahap pertama menggunakan primer untuk mengampilfkasi DNA
spesifik, sedangkan untuk step kedua mengunakan primer untuk
mengamplifikasi fragmen DNA spesifik yang lebih kecil.
2.2 Terapi pada Kanker Nasofaring
Suwitodiharjo (2002) dan Vijayakumar et.al.,.(1997) menjelaskan
prinsip pengobatan karsinoma nasofaring pada dasarnya adalah radioterapi,
kemoterapi dan terapi kombinasi.
Pemilihan terapi kanker tidaklah mudah. Menurut Sukardja (2000),
berbagai faktor yang perlu diperhatikan misalnya 1) Jenis kanker, 2)
Kemosensitivitas dan radiosensitivitas kanker, 3) Imunitas Tubuh dan
kemampuan pasien untuk menerima terapi yang diberikan, dan 4) Efek
samping terapi yang bisa terjadi (Sukardja , 2000).

2.2.1 Radioterapi
2.2.1.1 Definisi Terapi Radioterapi
Menurut Lika (1999) terapi radioterapi adalah terapi sinar
menggunakan energi tinggi yang dapat menembus jaringan dalam rangka
membunuh sel neoplasma .
2.2.1.2 Persyaratan Terapi Radioterapi
Penyembuhan total terhadap karsinoma nasofaring apabila
hanya menggunakan terapi radioterapi menurut Vijayakumar et.al., (1997)
harus memenuhi persyaratan sebagai berikut :
1

Belum didapatkannya sel tumor di luar area radioterapi

Tipe tumor yang radiosensitif

Besar tumor yang kira-kira radioterapi mampu mengatasinya

Dosis yang optimal.

Jangka waktu radioterapi tepat

Sebisa-bisanya menyelamatkan sel dan jaringan yang normal dari efek


samping radioterapi.
Dosis radioterapi pada limfonodi leher tergantung pada ukurannya

sebelum

kemoterapi

diberikan.

Suwitodiharjo,

(2002)

menjelaskan

pemberian radioterapi pada limfonodi yang tak teraba diberikan radioterapi


sebesar 5000 cGy, < 2 cm diberikan 6600 cGy, antara 2-4 cm diberikan
7000 cGy dan bila lebih dari 4 cm diberikan dosis 7380 cGy, diberikan
dalam 41 fraksi selama 5,5 minggu (Suwitodiharjo, 2002)
2.2.1.3 Sifat Terapi Radioterapi
Terapi radioterapi menurut Vijakumar (1997), mempunyai

sifat

sebagai berikut :
1. Merupakan terapi yang sifatnya lokal dan regional
2. Mematikan sel dengan cara merusak DNA yang akibatnya bisa
mendestrukasi sel tumor
3. Memiliki kemampuan untuk mempercepat proses apoptosis dari sel
tumor.
4. Ionisasi yang ditimbulkan oleh radioterapi dapat mematikan sel
tumor.

5. Memiliki kemampuan mengurangi rasa sakit dengan mengecilkan


ukuran tumor sehingga mengurangi pendesakan di area sekitarnya..
6. Berguna sebagai terapi paliatif untuk pasien dengan perdarahan dari
tumornya.
7. Walaupun pemberian radioterapi bersifat lokal dan regional namun
dapat mengakibatkan defek imun secara general.
2.2.1.4.Efek Samping Terapi Radioterapi (Suwitodiharjo, 2002 )
1

Radiomukositis, stomatitis, hilangnya indra pengecapan, rasa nyeri


dan ngilu pada gigi.

Xerostomia, trismus, otitis media

Pendengaran menurun

Pigmentasi kulit seperti fibrosis subkutan atau osteoradionekrosis.

Pada terapi kombinasi dengan sitostatika dapat timbul depresi


sumsum tulang dan gangguan gastrointestinal.

Lhermitte syndrome karena radioterapi myelitis.

Hypothyroidism
2.2.1.5.Pengaruh Radioterapi pada DNA
Lesi DNA oleh radiasi dapat menghasilkan berbagai akibat biologis,

tergantung pada densitas radiasi atau Linear Energy Transfer (LET), dosis
radiasi, interaksi radiasi dengan molekul sasaran, sensitivitas sel atau
jaringan yang terkena radiasi dan lain-lain (Early et.al., 1985)
Radikal bebas, terutama OH- dapat merusak tiga jenis zat (senyawa)
yang penting dalam mempertahankan integritas sel yaitu 1) DNA (perangkat
genetik penyusun gen dan kromosom), berfungsi vital dalam mengendalikan
metabolisme sel, 2) asam lemak tak jenuh yang merupakan komponen
penting fosfolipid penyusun membran sel, dan 3) protein (enzim, reseptor
dan antibodi) yang berperan dalam metabolisme sel maupun respons
terhadap sinyal. Struktur sel yang paling peka terhadap radiasi adalah DNA.
Gangguan DNA akan menyebabkan kelainan atau perubahan pengaturan
aktivitas sel. Radiasi sinar pengion yang mengenai DNA dapat
menyebabkan berbagai kerusakan antara lain hidroksilasi (pecahnya basa
timin dan sitosin), pembukaan inti purin dan pirimidin serta putusnya gugus

fosfat dari struktur siklisnya (rantai fosfodiester DNA) yang berakibat


perubahan kimia.
Kerusakan DNA akan menyebabkan penyimpangan pengaturan
aktivitas seluler. Radikal OH bertanggung jawab atas sebagian besar
kerusakan yang terjadi pada DNA dan membran sel. Kerusakan yang sangat
penting adalah putus (pecahnya) berkas ganda dari DNA single / double
strand break (SSB/DSB), crosslinkage dalam rantai DNA dan perubahan
basa-basa pembentuk DNA. Kerusakan DNA ringan, masih bisa diperbaiki
oleh sistem perbaikan DNA (DNA repair system). Namun bila kerusakan
DNA terlalu berat, proses perbaikan (nucleotide excision repair) tidak dapat
dilakukan secara sempurna sehingga replikasi sel terganggu bahkan terjadi
kematian sel. Rusaknya DNA secara aktif memicu kematian sel terprogram
(programmed cell death) yang disebut sebagai apoptosis. Mekanisme
kematian sel melalui apoptosis berbeda dengan nekrosis yang biasanya
terjadi pada fase akut setelah terkena radiasi dosis tinggi (sel langsung mati)
(Boag, 1975)
Komponen membran sel yang terpenting ialah fosfolipid dan
glikolipid yang mengandung beberapa asam lemak tak jenuh (asam-asam
linoleat, linolenat dan arakidonat), sangat peka terhadap serangan radikal
bebas terutama OH-. Peroksidasi asam lemak tak jenuh pada membran sel
menyebabkan penurunan fluiditas dan permeabilitas membran sel sehingga
integritasnya menurun. Keadaan ini menyebabkan cairan ekstra seluler
memasuki ruang intraseluler (intracellular fluid droplet) dan terjadi
perubahan konsentrasi ion Na, K, dan Ca yang penting untuk
mempertahankan fungsi sel. Hasil akhir peroksidasi lipid adalah terputusnya
rantai asam lemak menjadi senyawa toksik terhadap sel, antara lain MDA,
Etana dan Pentana. Ketiga senyawa ini (terutama MDA) dapat dipakai
sebagai petunjuk terjadinya peristiwa peroksidasi lemak membran sel.
Senyawa toksik ini menimbulkan kerusakan membran yang semakin parah
(terjadi lisis). Proses kematian sel dengan cara ini melalui 5 fase yaitu pre
kondensasi, kondensasi, fragmentasi, fagositosis dan degradasi. Apoptosis
diawali oleh ekspresi gen yang berefek peningkatan kadar kalsium intra sel

yang

menimbulkan

aktivasi

enzim

endonuklease

sehingga

terjadi

kondensasi kromatin pada inti sel (Maity et.al., 1994; Boag, 1975)
Radiasi menyebabkan fosforilasi dan penurunan produksi adenosine
triphosphate (ATP) yang mengakibatkan penurunan sintesis DNA.
Hilangnya fosforilasi, kelainan atau gangguan susunan nukleotida DNA dan
oksidasi merupakan efek primer radiasi yang menginduksi apoptosis.
Radiasi ionisasi juga menyebabkan hambatan proses reproduktif dan
berhentinya siklus proliferasi sel pada fase G1 (G1 arrest or block).
Kerusakan membran sel dan DNA akan mengaktifkan signal transduction
pathways yang mengakibatkan siklus sel berhenti (cell cycle arrest). Proses
ini diawali dengan peningkatan ekspresi Ataxia-Teleangiectasia gene (AT)
yang kemudian memicu peningkatan ekspresi gen p53 melalui transkripsi
p21 yang merupakan inhibitor cdk dan menyebabkan siklus sel berhenti
pada fase G1. Keadaan ini menguntungkan karena sel kanker yang berada
dalam siklus pertumbuhan (cell cycle) lebih radiosensitif dibandingkan sel
kanker yang berada pada fase istirahat (G0) (Joiner, 1997, Coleman, 1993)
Radiasi juga menghasilkan gelombang yang berefek sensitisasi p53
(tumor suppressor gene) yang memicu apoptosis. Kematian sel melalui
mekanisme apoptosis ini diawali dengan kelainan genetik pada gen bcl2
yang berfungsi sebagai regulator dalam proses apoptosis. Apoptosis akibat
radiasi disebabkan karena kerusakan atau kelainan susunan nukleotida DNA
yang tidak dapat diperbaiki oleh sistem reparasi DNA. Radiasi dapat
mengenai semua sel, baik sel kanker maupun sel normal. Sel yang terkena
radiasi akan mengalami penurunan sintesis DNA sehingga kegiatan mitosis
tertunda (Chang et.al., 1997; Coleman, 1993)

Gambar 3. Mekanisme Radioterapi pada sel tumor

Dikutip dari Langguth, 2006

2.2.1.6.Pengaruh Terapi Radioterapi Terhadap Sistem Imun


Balkwill et.al., (2001) menjelaskan bahwa segera setelah pemberian
radioterapi terjadi gangguan terhadap sel limfosit T, yang akibatnya
memudahkan timbulnya berbagai macam infeksi (Balkwill, Mantovani,
2001). Pasien dengan tumor primer di leher dimana drainase limfatiknya
juga di leher , setelah diberikan radioterapi mengakibatkan berkurangnya
limfosit darah tepi secara signifikan. Jumlah limfosit T CD4+ menurun lebih
bermakna dibandingkan penurunan jumlah sel limfosit T CD8 +. Gangguan
akibat radioterapi tidak hanya mempengaruhi jumlah sel limfosit T namun
juga mengakibatkan defek pada fungsi sel T. Adanya gangguan fungsi
dibuktikan dengan sulitnya sel T ini distimulasi pada percobaan invitro.
Apakah defek jumlah dan fungsi limfosit T pada penderita yang diterapi
radioterapi

dapat

reversibel?

Penelitian

menunjukkan

bahwa

ada

kecenderungan normalisasi sel limfosit T CD4+ setelah 3-4 minggu pasca


radioterapi (Balkwill et.al., 2001).
Radioterapi pada KNF meliputi daerah yang cukup luas sehingga
dapat mengenai sel efektor imunologik baik yang beredar di sirkulasi
(sistemik) maupun di jaringan limfoid mukosa hidung, nasofaring dan
tenggorok (ring of Waldeyers), yang termasuk dalam sistem imun mukosal.
Efek radiasi pada sel imun dapat menurunkan prognosis penderita. Sel

limfosit (white blood cells) adalah sel yang paling radiosensitif dan pertama
kali menghilang dari sirkulasi, kemudian diikuti granulosit. Radioterapi
dapat menyebabkan penurunan jumlah total limfosit serta kualitasnya.
Setelah radioterapi, terjadi penurunan jumlah total limfosit sebesar 50-60%
dibandingkan dengan sebelum radioterapi. Disamping limfosit T, radioterapi
juga menyebabkan penurunan hitung limfosit B dan sel NK darah tepi. Selsel imun ini akan kembali normal pada 13 minggu setelah radioterapi dan
yang paling lambat adalah sel T. Selain itu, sistem imun seluler lokal (sel Tc,
NK dan makrofag) pada jaringan tumor KNF juga mengalami penurunan
(Maity et.al.,1994)
Radikal bebas yang terbentuk akibat proses ionisasi air akan
menyebabkan stres (exhaustion stage) pada sel imunokompeten (stress
immunocompetent cell) terutama makrofag yang menyebabkan hambatan
atau penurunan aktivitas sel imunologis yang berperan dalam respons Th1.
Penurunan fungsi imunitas seluler oleh radiasi, dibuktikan dengan tes
respons transformasi sel limfosit terhadap phytohemaglutinin (PHA). Proses
penurunan transformasi terjadi sejak radiasi 0,5 Gy sampai titik optimal
pada minggu ke 4. Penurunan transformasi sel limfosit masih terjadi sampai
4 - 6 minggu pasca radioterapi. Setelah penyinaran berlangsung 6 minggu
ternyata tubuh penderita dapat mengadakan perbaikan, sehingga indeks
transformasi dan hitung limfosit mengalami kenaikan. 2 minggu setelah
selesai penyinaran indeks transformasi masih terus meningkat. Indeks
transformasi terendah pada minggu ke empat penyinaran dapat sampai
dibawah normal yaitu 30,7 (normalnya 37,18 -45,26) (Kentjono, 2001;
Maity et.al., 1994)
Radioterapi mengakibatkan penurunan fungsi sistem imun lokal
pada jaringan tumor dan juga penurunan respons imun sel makrofag, NK,
TCD4, sel T pemroduksi IL-4, dan IFN- (respons Th1). Jadi radiasi
mempunyai efek imunosupresor. Penurunan respons imun (khususnya
respons Th1) penderita KNF pasca radioterapi akan sangat merugikan.
Selain meningkatnya risiko terkena infeksi mikroba (lebih dari 90%
penderita meninggal akibat infeksi), penurunan respons Th1 sebagai

cerminan kualitas immune surveillance yang rendah (buruk) dapat


menyebabkan pertumbuhan KNF makin progresif, residif dan metastasis
(imunitas berperan mengeliminir residu sel KNF pasca radiasi). Beberapa
penelitian yang dilakukan pasca radioterapi pada keganasan jenis karsinoma
sel skuamosa kepala leher (termasuk KNF) menemukan peningkatan yang
tinggi kadar prostaglandin E2 (PGE2) yang berefek imunosupresi
(penurunan respons imun seluler). Selain diproduksi oleh sel kanker, PGE2
juga diproduksi oleh makrofag yang tersupresi oleh radiasi (Baxevanis
et.al., 1993; Wolf et.al., 1987; Rabben et.al., 1976)
Sebuah penelitian melakukan pengukuran dosis radiasi yang
mengenai kelenjar timus pada pasien KNF yang mendapat radioterapi. Hasil
penelitian membuktikan bahwa kelenjar timus tetap terkena radiasi
walaupun dosisnya kecil. Radioterapi menyebabkan penurunan imunitas
seluler pada penderita KNF karena: (1) besarnya volume darah yang
terpapar radiasi, (2) kelenjar timus masih tetap menerima radiasi sekalipun
radiasi yang dipakai hanya 390 rads dan (3) malnutrisi dan menurunnya
berat badan karena mukositis (Baxevanis et.al., 1993; Wolf et.al., 1987;
Rabben et.al., 1976)
2.2.1.7.Jenis Pemberian Terapi Radioterapi
Terapi radioterapi pada karsinoma nasofaring bisa diberikan sebagai
radioterapi eksterna dengan berbagai macam teknik fraksinasi dan
radioterapi interna (brachytherapy ) yang bisa berupa permanen implant
atau intracavitary barchytherapy. (Suwitodiharjo, 2002)
(a) Radioterapi eksterna dapat digunakan sebagai :
1. pengobatan efektif pada tumor primer tanpa pembesaran kelenjar
getah bening
2. pembesaran tumor primer dengan pembesaran kelenjar getah bening
3. Terapi yang dikombinasi dengan kemoterapi
4. Terapi adjuvan diberikan pre operatif atau post operatif pada neck
dissection
(b) Radioterapi Interna/ brachyterapi bisa digunakan untuk :
1. Menambah kekurangan dosis pada tumor primer dan untuk

menghindari terlalu banyak jaringan sehat yang terkena radioterapi.


2. Sebagai booster bila masih ditemukan residu tumor
Gambar 4 . Efek Radioterapi Pada Kanker

dikutip dari : Gridley, 2009

2.2.2 Kemoterapi
2.2.2.1.Definisi Kemoterapi
Kemoterapi adalah segolongan obat-obatan yang dapat menghambat
pertumbuhan kanker atau bahkan membunuh sel kanker. Obat-obat anti
kaker ini dapat digunakan sebagai terapi tunggal (active single agents),
tetapi kebanyakan berupa kombinasi karena dapat lebih meningkatkan
potensi sitotoksik terhadap sel kanker. Selain itu sel-sel yang resisten
terhadap salah satu obat mungkin sensitif terhadap obat lainnya. Dosis obat
sitostatika dapat dikurangi sehingga efek samping menurun (Kentjono,
2002)

2.2.2.2.Tujuan Kemoterapi
Tujuan kemoterapi adalah untuk menyembuhkan pasien dari
penyakit tumor ganasnya. Kemoterapi bisa digunakan untuk mengatasi
tumor secara lokal dan juga untuk mengatasi sel tumor apabila ada
metastasis jauh. Secara lokal dimana vaskularisasi jaringan tumor yang
masih baik, akan lebih sensitif menerima kemoterapi sebagai antineoplastik
agen. Dan karsinoma sel skuamosa biasanya sangat sensitif terhadap
kemoterapi ini.
2.2.2.3 Obat-Obat Sitostatika yang direkomendasi FDA untuk
Kanker Kepala Leher
Beberapa sitostatika yang mendapat rekomendasi dari FDA
(Amerika) untuk digunakan sebagai terapi keganasan didaerah kepala dan
leher yaitu Cisplatin, Carboplatin, Methotrexate, 5-fluorouracil, Bleomycin,
Hydroxyurea, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Doxetaxel, Mitomycin-C,
Vincristine dan Paclitaxel. Akhir-akhir ini dilaporkan penggunaan
Gemcitabine untuk keganasan didaerah kepala dan leher (Sukardja, 2000)
2.2.2.4.Sensitivitas Kemoterapi terhadap Karsinoma Nasofaring
Kemoterapi memang lebih sensitif untuk karsinoma nasofaring
WHO I dan sebagian WHO II yang dianggap radioresisten. Secara umum
karsinoma nasofaring WHO-3 memiliki prognosis paling baik sebaliknya
karsinoma nasofaring WHO-1 yang memiliki prognosis paling buruk (Chan
et.al., 2002).
Adanya

perbedaan

kecepatan

pertumbuhan

(growth)

dan

pembelahan (division) antara sel kanker dan sel normal yang disebut siklus
sel (cell cycle) merupakan titik tolak dari cara kerja sitostatika. Hampir
semua sitostatika mempengaruhi proses yang berhubungan dengan sel aktif
seperti mitosis dan duplikasi DNA. Sel yang sedang dalam keadaan
membelah pada umumnya lebih sensitif daripada sel dalam keadaan istirahat
(Lica, 1999)
Berdasar siklus sel maka kemoterapi ada yang bekerja pada semua
siklus (Cell Cycle non Spesific) artinya bisa pada sel yang dalam siklus
pertumbuhan sel bahkan dalam keadaan istirahat. Ada juga kemoterapi yang

hanya bisa bekerja pada siklus pertumbuhan tertentu ( Cell Cycle phase
spesific ) (Lica, 1999).
Obat yang dapat menghambat replikasi sel pada fase tertentu pada
siklus sel disebut cell cycle specific. Sedangkan obat yang dapat
menghambat pembelahan sel pada semua fase termasuk fase G0 disebut cell
cycle nonspecific. Obat-obat yang tergolong cell cycle specific antara lain
Metotrexate dan 5-FU, obat-obat ini merupakan anti metabolit yang bekerja
dengan cara menghambat sintesa DNA pada fase S. Obat antikanker yang
tergolong cell cycle nonspecific antara lain Cisplatin. Cisplatini memiliki
mekanisme cross-linking terhadap DNA sehingga mencegah replikasi dan
bekerja pada fase G1 dan G2, Doxorubicin pada fase S1, G2, M, Bleomycin
pada fase G2 dan M, sedangkan Vincristine pada fase S dan M (Lica ,
1999)
Dapat dimengerti bahwa zat dengan aksi multipel bisa mencegah
timbulnya klonus tumor yang resisten, karena obat-obat ini cara kerjanya
tidak sama. Apabila resiten terhadap agen tertentu kemungkinan sensitif
terhadap agen lain yang diberikan, dikarenakan sasaran kerja pada siklus sel
berbeda (Lica, 1999)

Gambar 5.Mekanisme Kerja Antimetabolit pada pembelahan sel

2.2.2.5.Mekanisme Cara Kerja Kemoterapi


Kebanyakan obat anti neoplasma yang secara klinis bermanfaat,
agaknya bekerja dengan menghambat sintesis enzim maupun bahan esensial
untuk sintesis dan atau fungsi asam nukleat. Berdasarkan mekanisme cara
kerja obat, zat yang berguna pada tumor kepala leher dibagi sebagai berikut
(Lica , 1999) :
(a) Antimetabolit
Obat ini menghambat biosintesis purin atau pirimidin. Sebagai contoh
MTX, menghambat pembentukan folat tereduksi, yang dibutuhkan
untuk sintesis timidin.
(b) Obat yang mengganggu struktur atau fungsi molekul DNA.
Zat pengalkil seperti CTX ( Cyclophosphamide) mengubah struktur
DNA, dengan demikian menahan replikasi sel. Di lain pihak, antibiotika
seperti dactinomycin dan doxorubicin mengikat dan menyelip diantara
rangkaian nukleotid molekul DNA dan dengan demikian menghambat
produksi mRNA.

(c) Inhibitor mitosis


Obat golongan ini seperti alkaloid vinka contohnya vincristine dan
vinblastine, menahan pembelahan sel dengan mengganggu filamen
mikro pada kumparan mitosis.
2.2.2.6.Cara Pemberian Kemoterapi
Secara umum kemoterapi bisa digunakan dengan 4 cara kerja yaitu
(Kentjono, 2002; Chan, 2002) :
a) Sebagai

neoadjuvan

yaitu

pemberian

kemoterapi

mendahului

pembedahan dan atau radioterapi.


b) Sebagai concomitant/concurent yaitu kemoterapi diberikan bersamaan
dengan radioterapi pada kasus karsinoma stadium lanjut.
c) Sebagai adjuvan yaitu sebagai terapi tambahan paska pembedahan dan
atau radioterapi
d) Sebagai terapi utama yaitu digunakan tanpa radioterapi dan pembedahan
terutama pada kasus kasus stadium lanjut dan pada kasus kanker jenis
hematologi (leukemia dan limfoma).
Menurut prioritas indikasinya terapi
menjadi

dua yaitu

terapi kanker dapat dibagi

terapi utama dan terapi adjuvan

(tambahan/

komplementer/ profilaksis). Terapi utama dapat diberikan secara mandiri,


namun terapi adjuvan tidak dapat mandiri, artinya terapi adjuvan tersebut
harus meyertai terapi utamanya. Tujuannya adalah membantu terapi utama
agar hasilnya lebih sempurna (Quinn et.al., 2003; Chan et.al. , 2002)
Menurut Sukardja (2000) bahwa terapi adjuvan tidak dapat
diberikan begitu saja tetapi memiliki indikasi yaitu bila setelah mendapat
terapi utamanya yang maksimal ternyata:
1

Kankernya masih ada, dimana biopsi masih positif

Kemungkinan besar kankernya masih ada, meskipun tidak ada bukti


secara makroskopis.

Pada tumor dengan derajat keganasan tinggi ( oleh karena tingginya


resiko kekambuhan dan metastasis jauh).

2.2.2.5.

Efek Samping Kemoterapi

Obat kemoterapi tidak hanya menyerang sel tumor tapi juga sel
normal yang membelah secara cepat seperti sel rambut, sumsum tulang dan
Sel pada traktus gastro intestinal. Akibat yang timbul bisa berupa
perdarahan, depresi sumsum tulang yang memudahkan terjadinya infeksi.
Pada traktus gastro intestinal bisa terjadi mual, muntah anoreksia dan
ulserasi saluran cerna. Sedangkan pada sel rambut mengakibatkan
kerontokan rambut (Chan et.al., 2002). Jaringan tubuh normal yang cepat
proliferasi misalnya sum-sum tulang, folikel rambut, mukosa saluran
pencernaan mudah terkena efek obat sitostatika. Untungnya sel kanker
menjalani siklus lebih lama dari sel normal, sehingga dapat lebih lama
dipengaruhi oleh sitostatika dan sel normal lebih cepat pulih dari pada sel
kanker (Cody et.al., 1993).
Efek samping yang muncul pada jangka panjang adalah toksisitas
terhadap jantung, yang dapat dievaluasi dengan EKG dan toksisitas pada
paru berupa kronik fibrosis pada paru. Toksisitas pada hepar dan ginjal
lebih sering terjadi dan sebaiknya dievalusi fungsi faal hepar dan faal
ginjalnya. Kelainan neurologi juga merupakan salah satu efek samping
pemberian kemoterapi (Cody et.al., 1993)
Untuk menghindari efek samping intolerable, dimana penderita
menjadi tambah sakit sebaiknya dosis obat dihitung secara cermat
berdasarkan luas permukaan tubuh (m2) atau kadang-kadang menggunakan
ukuran berat badan (kg). Selain itu faktor yang perlu diperhatikan adalah
keadaan biologik penderita. Untuk menentukan keadaan biologik yang perlu
diperhatikan adalah keadaan umum (kurus sekali, tampak kesakitan, lemah
sadar baik, koma, asites, sesak, dll), status penampilan (skala Karnofsky,
skala ECOG), status gizi, status hematologis, faal ginjal, faal hati, kondisi
jantung, paru dan lain sebagainya (Sukardja, 2000)
Penderita yang tergolong good risk dapat diberikan dosis yang
relatif tinggi, pada poor risk (apabila didapatkan gangguan berat pada faal
organ penting) maka dosis obat harus dikurangi, atau diberikan obat lain

yang efek samping terhadap organ tersebut lebih minimal. Efek samping
kemoterapi dipengaruhi oleh (Skeel, 1987) :
1. Masing-masing agen memiliki toksisitas yang spesifik terhadap organ
tubuh tertentu.
2. Dosis.
3. Jadwal pemberian.
4. Cara pemberian (iv, im, peroral, per drip infus).
5. Faktor individual pasien yang memiliki kecenderungan efek toksisitas
pada organ tertentu.
2.2.2.6.

Persyaratan Pasien yang Layak diberi Kemoterapi

Pasien dengan keganasan memiki kondisi dan kelemahan


kelemahan, yang apabila diberikan kemoterapi dapat terjadi untolerable
side effect. Sebelum memberikan kemoterapi perlu pertimbangan sebagai
berikut (Sukardja 2000) :
1. Menggunakan kriteria Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
yaitu status penampilan 2 atau Karnovsky Scale 70 %
2. Jumlah lekosit 4500/ml
3. Jumlah trombosit 150.0000/ul
4. Cadangan sumsum tulang masih adekuat misal Hb > 12
5. Creatinin Clearence diatas 60 ml/menit (dalam 24 jam)
6. Bilirubin <2 mg/dl. , SGOT dan SGPT dalam batas normal.
7. Elektrolit dalam batas normal.
8. Mengingat toksisitas obat-obat sitostatika sebaiknya tidak diberikan
pada usia diatas 70 tahun.
2.2.2.7.

Status

Penampilan

Penderita

karsinoma

Performance Status )
Status penampilan ini mengambil indikator kemampuan pasien,
dimana penyait kanker semakin berat pasti akan mempengaruhi penampilan
pasien. Hal ini juga menjadi faktor prognostik dan faktor yang menentukan
pilihan terapi yang tepat pada pasien dengan sesuai status penampilannya.
Skala status penampilan menurut ECOG ( Eastern Cooperative Oncology
Group) dan Karnofsky seperti pada tabel 2.2.

2.2.3. Kemoterapi neoadjuvant


2.2.3.1.

Definisi Kemoterapi neoadjuvant

Kemoterapi neoadjuvant adalah pemberian kemoterapi yang


diberikan sebelum radioterapi. Pemberian kemoterapi dan radioterapi dalam
rangka mengontrol tumor secara lokoregional dan meningkatkan survival
pasien dengan cara mengatasi sel kanker secara sistemik lewat
mikrosirkulasi. Begitu banyak variasi agen yang digunakan dalam
kemoterapi neoadjuvant diikuti radioterapi ini sehingga sampai saat ini
belum didapatkan standar kemoterapi neoadjuvant diikuti radioterapi yang
definitif ( Kentjono, 2002).
Tabel 2.2. Performance status (dikutip dari Preith et al., 2000; Cancer
Therapy, hal : 291)
ECOG
Grade 0 : masih sepenuhnya aktif,
tanpa hambatan untuk mengerjakan
tugas kerja dan pekerjaan seharihari.

KARNOFSKY
Index 100 % : aktifitas normal, tidak
ada komplain, tidak ada kejadian
sakit.

Grade 1: hambatan pada perkerjaan


berat, namun masih mampu bekerja
kantor
ataupun pekerjaan rumah
yang ringan.

Index 90 % : dengan sedikit keluhan


dan gejala penyakit, tetapi masih bisa
mengejakan aktifitas normal.
Index 80 % : dengan beberapa
keluhan dan gejala penyakit dan
hambatan, ada penurunan untuk
melakukan aktifitas.

Grade 2: hambatan melakukan


banyak pekerjaan, 50 % waktunya
untuk tiduran
dan hanya bisa
mengurus perawatan dirinya sendiri,
tidak dapat melakukan pekerjaan
lain.

Index 70 % : tidak mampu


mengerjakan aktifitas normal atau
untuk bekerja, tetapi masih bisa
mengurus diri sendiri.
Index 60 % : kadang dibutuhkan
kehadiran asisten, tetapi masih
mampu untuk mengurus beberapa
diri sendiri.

Grade 3
:
Hanya mampu
melakukan perawatan diri tertentu, Index 50 % : dibutuhkan asisten
lebih dari 50%
waktunya untuk terus menerus untuk perawatan diri
tiduran.
sendiri, pengobatan .
Index 40 % : tidak mampu,
dibutuhkan perawatan khusus dan
asisten

Grade 4 : Sepenuhnya tidak bisa


melakukan aktifitas apapun, betul- Index 30 % : tidak mampu secara
betul hanya di kursi atau tiduran berat, indikaasi perawatan rumah
terus.
sakit, sangat diperlukan perawatan
diri.
Index 20 % : sangat sakit, perawatan
rumah sakit, diperlukan pengobatan
supportif secara aktif.
Index 10 % : morbund

2.2.3.2.

Manfaat Kemoterapi neoadjuvant.

Manfaat Kemoterapi neoadjuvant diikuti radioterapi adalah


(Ballenger , 1994) :
a) Mengecilkan massa tumor, karena dengan mengecilkan tumor akan
memberikan hasil terapi radioterapi lebih efektif. Telah diketahui bahwa
pusat tumor terisi sel hipoksik dan radioterapi konvensional tidak efektif
jika

tidak

terdapat

oksigen.

Pengurangan

massa

tumor

akan

menyebabkan pula berkurangnya jumlah sel hipoksia.


b) Mengontrol metastasis jauh dan mengontrol mikrometastase.
c) Modifikasi melekul DNA oleh kemoterapi menyebabkan sel lebih
sensitif terhadap radioterapi yang diberikan (radiosensitiser).
Terapi kombinasi ini selain bisa mengontrol sel tumor yang
radioresisten,

memiliki manfaat juga untuk menghambat pertumbuhan

kembali sel tumor yang sudah sempat terpapar radioterapi (Kentjono, 2002).
Kemoterapi neoajuvan dimaksudkan untuk mengurangi besarnya
tumor sebelum radioterapi. Pemberian kemoterapi neoadjuvan didasari atas
pertimbangan vascular bed tumor masih intak sehingga pencapaian obat
menuju massa tumor masih baik. Disamping itu, kemoterapi yang diberikan
sejak dini dapat memberantas mikrometastasis sistemik seawal mungkin.
Kemoterapi neoadjuvant pada keganasan kepala leher stadium II IV
dilaporkan overall response rate sebesar 80 %- 90 % dan CR ( Complete
Response ) sekitar 50%. Kemoterapi neoadjuvant yang diberikan sebelum
terapi definitif berupa radioterapi dapat mempertahankan fungsi organ pada
tempat tumbuhnya tumor (organ preservation) (Sukardja, 2000).

Secara

sinergi

agen

kemoterapi

seperti

Cisplatin

mampu

menghalangi perbaikan kerusakan DNA akibat induksi radioterapi.


Sedangkan Hidroksiurea dan Paclitaxel dapat memperpanjang durasi sel
dalam keadaan fase sensitif terhadap radioterapi (Kentjono , 2002). Dengan
cara ini diharapkan dapat membunuh sel kanker yang sensitif terhadap
kemoterapi dan mengubah sel kanker yang radioresisten menjadi lebih
sensitif terhadap radioterapi. Keuntungan kemoterapi neoadjuvant diikuti
radioterapi adalah keduanya bekerja sinergistik yaitu mencegah resistensi,
membunuh subpopulasi sel kanker yang hipoksik dan menghambat recovery
DNA pada sel kanker yang sublethal.
2.2.3.3.

Kelemahan Kemoterapi neoadjuvant .

Kelemahan cara ini adalah meningkatkan efek samping antara lain


mukositis, leukopeni dan infeksi berat. Efek samping yang terjadi dapat
menyebabkan penundaan sementara radioterapi. Toksisitas Kemoterapi
neoadjuvant diikuti radioterapi dapat begitu besar sehingga berakibat fatal
(Kentjono, 2002). Untuk mengurangi efek samping dari kemoterapi
neoadjuvant diikuti radioterapi diberikan kemoterapi tunggal (single agent
chemotherapy) dosis rendah dengan tujuan khusus untuk meningkatkan
sensitivitas sel kanker terhadap radioterapi (radiosensitizer). Sitostatika
yang sering digunakan adalah Cisplatin, 5-Fluorouracil dan MTX dengan
response rate 15%-47% (Sukardja, 2000).
2.2.4. Penilaian hasil akhir pengobatan karsinoma
Penilaian hasil pengobatan dengan kemoterapi, baik tunggal maupun
kombinasi dengan pembedahan atau radioterapi, biasanya dilakukan setelah
3-4 minggu. Hasil kemoterapi dapat dilihat dari 2 aspek yaitu respons atau
hilangnya kanker (response rate) dan angka ketahanan hidup penderita
(survival rate). Dari aspek hilangnya kanker hasil kemoterapi dinyatakan
dengan istilah-istilah yang lazim dipakai yaitu (Manfred, 2001; Sukardja
2000) :
1) Sembuh ( cured )
2) Respon komplit ( complete response/ CR ) : semua tumor menghilang
untuk jangka waktu sedikitnya 4 minggu

3)

Respons parsial ( partial response/ PR ) : semua tumor mengecil


sedikitnya 50 % dan tidak ada tumor baru yang timbul dalam jangka
waktu sedikitnya 4 minggu.

4)

Tidak ada respons (no response/ NR): tumor mengecil kurang dari 50
% atau membesar kurang dari 25 %

5) Penyakit Progresif ( progresive disese/PD ) : tumor makin membesar 25


% atau lebih atau timbul tumor baru yang dulu tidak diketahui adanya.
6) Disamping itu, dikenal suatu periode penderita terbebas dari
penyakitnya (disease free survival ).
Pada beberapa tumor disamping ukuran tumor, perkembangannya
dapat dipantau berdasarkan kadar tumor marker.
2.2.5. Pola Regresi Tumor
Terdapat perbedaan pola regresi antara tumor perimer dan kelenjar
getah bening leher. Terjadi Complete Respons (CR) pada akhir dari
radioterapi (62%) dan meningkat menjadi 80 % pada 2 bulan pasca
radioterapi, sedangkan pada kelenjar getah bening leher CR hanya 32 %
pada akhir radioterapi dan meningkat menjadi 76 % pada 2 bulan setelah
radioterapi. Jadi biopsi sebaiknya dilakukan 2 bulan setelah radioterapi
(Vijayakumar, 1997).
3. Farmakologi Molekuler dan Seluler dari Cisplatin
3.1 Cisplatin
Cisplatin (CIS) merupakan obat yang sangat efektif pada anti-neoplastik dengan alkalasi DNA yang digunakan untuk semua jenis dan
berbagai tumor padat pada testis, kandung kemih, ovarium, serviks,
endometrium, paru, kepala dan leher. Namun aktifitas dari terapi anti kanker
dengan obat sitotoksik terbatas pada toksisitas pada reproduksi yang telah
dicatatkan pada berbagai penelitian eksperimental.
Mekanisme mengenai aktifitas anti kanker dari CIS belum jelas
diketahui namun secara umum dijelaskan bahwa CIS adalah obat-obatan
yang mampu untuk merusak DNA sehingga bentuk dari CIS- DNA mampu
membunuh sel melalui berbagai mekanisme, sehingga menyebabkan
apoptosis.

Reaktif oksigen spesies (ROS) merupakan suatu mekanisme yang


dikenal pada patogenensis dari CIS sehingga menyebabkan toksisitas. CIS
menyebabkan perioksidasi lemak (LPO) dan penurunan dari aktifitas enzim
yang mampu melindungi kerusakan oksidatif.
Berbagai penelitian menunjukkan paparan CIS yang terus menerus
pada jaringan redoks

menunjukan adanya ketidakberaturan secara

biokimiawi dan fisiologi yang disebabkan oleh stress oksidatif. Yamaguchi


et.al melaporkan terdapat beberapa jalur induksi yang berperan pada
modulasi pertahanan hidup dari sel ataupun apoptosis sebagai respon dari
CIS yang menyebabkan kerusakan DNA, dan kemudian jalur sinyal ini
dapat mengaktifkan stress oksidatif dan LPO.
Nitrid oksid (NO) merupakan radikal bebas yang secara luas di
sintesis dengan sintesa enzim NO (NOS). Dari ketiga bentuk NOS dua
merupakan ekspresi, NOS endothelial dan NOS neural, dan saru adalah
NOS terinduksi (i.NOS) yang terugulasi pada tingkat gen dengan berbagai
mediator. Sejak diketahui peranan dari i.NOS oada produksi berbagai
tingkat dari NO sering dikenal mengenai peranan utama auto-toksisitas
akibat dari sters oksidatif. Sebagai besar bukti secara farmasi dan genetic
menunjukkan bahwa NO bersama dengan ROS penting pada kematian sel.
Produksi oksidatif dari NO dapat menyebabkan LPO, S-nitrosilasi pada
kelompok thiol pada protein dan menghambar dari enzim-enzim pernafasan
di mitokondria. Melalui aktifasi dari ROS dan NO maka terdapat
kemampuan anti-oksidan seluler yang juga menekan. Sebagai tambahan hal
ini menunjukkan bahwa NO dapat menyebabkan suatu perlukaan seluler
dengan meningkatkan jumlah Glutathione Intraseluler (GSH).
GSH merupakan salah satu molekul yang penting pada pertahan
seluler dalam melawan racun reaktif secara kimiawi ataupun stress oksidatif.
Penemuan jumlah GSH seluler dan penurunan dari kapasitas sintesis dari
GSH sensitive pada obat-obatan tertentu. Sintesis dari GSH yang diinduksi
oleh sel yang terpapar oleh stress oksidatif adalah suatu proses adaptif.
Karenanya telah difokuskan mengenai kerja dari anti oksidan yang
berhubungan dan penting pada stimulasi sintesis GSH.

Proses dari ekspresi iNOS berhubungan dengan berbagai jalur sinyal


transduksi, termasuk translokasi inti pada transkripsi factor intti dari kappa
B (NF-kB) . NF-kB adalah bagian dari keluarga REL merupakan protein
activator transkripsi dan terdapat pada sitoplasma dalam keadaan tidak aktif,
berikatan dengan bagian protein Ikb. NF-KB diaktifiasi oleh berbagai
stimulasi eksternal termasuk ROS, melalui fosforilasi dari IKB dengan IKB
kinase. Fosforilasi dari ikn menyebabkan perubahan stadium dari disosiasi
dan translokasi inti pada NFKB yang berihubungan dengan bagian DNA
pada gen target, termasuk iNOS.
Protein kinase yang diativasi oleh mitogen (MAPKs) merupkan
bagian dari proline yang bekerja pada theronin-serine/ p38-MAPK
merupakan bagian dari keluarga MAPK yang teraktifasi oleh berbagai stress
oksidatid, termasuk stress oksidatif yang ditandai dengan peningkatan
jumlah ROS dalam sel. Sebagai catatan, aktivasi dari p38 MAPK umumnya
berhubungan dengan berbagai factor transkripsi p38-MAPK dan ekspresi
i.NOS pada berbagai peneltian. Aktivasi dari p38-MAPK ditunjukkan pada
paru penderita dengan fibrosis pulmonum. Penghambatan pada p38
menunjukkan untuk penghambatan dari TGF-BI yang menginduksi ekspresi
kolahen pada fibroblast, sel hepatic dan sel messengial in vitro. Pada model
percobaan perlukaan paru pada inflasi toksisk, penghambatan pada p38MAPK menunjukkan penurunan fibrosis.
3.2 Struktur Cisplatin
Platinol merupakan obat kemoterapi, digunakan untuk mengobati
berbagai jenis kanker termasuk sarkoma, karsinoma (misalnya kanker paruparu sel kecil, dan kanker ovarium), limfoma, dan sel tumor germinativum.
Platinol adalah unit pertama dari kelas platinum yang mengandung obat
anti-kanker, yang pada saat ini mencakup carboplatin dan oxaliplatin.
Kompleks platinum bereaksi secara in vivo, mengikat dan menyebabkan
reaksi silang dari DNA, yang akhirnya akan memicu apoptosis (kematian sel
terprogram).

Gambar 6. Struktur cisplatin

3.2.1.Sejarah
Senyawa Cis-PtCl(NH3)2 pertama kali dijelaskan oleh
Peyrone pada tahun 1845, dikenal pada saat itu untuk waktu yang lama
sebagai garam Peyrone. Struktur ini kemudian disimpulkan oleh Alfred
Werner pada tahun 1893(Stephen, 2005). Pada tahun 1965, Barnett
Rosenberg , van Camp et.al dari Michigan State University menemukan
bahwa elektrolisis elektroda platinum dihasilkan sebuah kompleks senyawa
platinum yang larut dapat menghambat pembelahan biner pada bakteri
Escherichia coli (E. coli). Meskipun pertumbuhan sel bakteri terus terjadi,
pembelahan sel mengalami fase istriraha dan bakteri tumbuh sebagai
filamen sampai 300 kali panjang normal mereka Pada penelitian ditemukan
bahwa cis- PtCl2 (NH3) 2 memang sangat efektif pada regresi massa
sarkoma pada tikus. Konfirmasi dari penemuan ini, dan pengujian lain yang
dilakukan untuk

sel tumor lainnya.kemudian diaplikasikan

cisplatin

sebagai obat kanker. Cisplatin telah disetujui untuk digunakan pada kanker
testis dan ovarium oleh US Food and Drug Administration pada
tanggal19Desember1978.(carpenter,2010)
3.2.2.Farmakologi
Secara prosedur kimiawi, salah satu ligan klorida secara
perlahan digantikan oleh air (aqua ligan), dalam proses yang disebut
aquation. Ligan aqua yang dihasilkan [PTCL (H2O) (NH3) 2] + dengan
mudah dipindahkan, sehingga atom platinum mengikat basa guanin dari
basis DNA. Setelah pembentukan [PTCL (guanin-DNA) (NH3) 2] +,reaksi
silang terjadi melalui perpindahan ligan klorida lainnya, biasanya dengan
guanin lain . Cisplatin dari suatu reaksi silang dapat melalui beberapa cara
berbeda., salah satunya mengganggu pembelahan sel oleh mitosis dan DNA
yang rusak memicu mekanisme perbaikan DNA yang nanti pada gilirannya

mengaktifkan apoptosis dimana perbaikan DNA tidak dapat dilakukan.


Apoptosis diinduksi oleh cisplatin pada sel kanker usus besar manusia
tergantung pada protease serin-mitokondria Omi/Htra2 (Pruefer,2008).
Prose tersebut hanya ditujukan untuk karsinoma pada usus besar dan
menjadi pertanyaan

jika protein Omi/Htra2 turut berpartisipasi dalam

proses apoptosis dari cisplatin yang menginduksi suatu

karsinoma.

Hal yang paling menonjol di antara perubahan dalam DNA


adalah 1,2-intrastrand cross-link dengan basa purin. Termasuk 1,2intrastrand d (GPG) adduct yang membentuk hampir 90% adduct dan 1,2intrastrand d (APG) adduct. 1,3-intrastrand d (GpXpG) adduct terjadi tetapi
mudah dihilangkan oleh perbaikan eksisi nukleotida (APM). Meskipun
cisplatin sering dikenal sebagai agen alkilasi, namun cisplatin tidak
memiliki gugus alkil sehingga tidak dapat melakukan reaksi alkilasi.
Ciaplatin sesungguhnya dapat diklasifikasikan sebagai Alkylating-like.
Gambar 7. Cisplatin-DNA Adduct

Dikutip dari Takayuki et al, 2005

Penggunaan Cisplatin diberikan secara intravena dalam infus jangka


pendek dengan mengunakan garam fisiologis untuk pengobatan tumor
padat. Kombinasi kemoterapi cisplatin adalah merupakan dasar
pengobatan kanker yang banyak digunakan saat ini. Respon awal
platinum adalah tinggi tetapi sebagian besar pasien kanker akan
mengalami kekambuh pada akhirnya apabila mengalami penyakit
resisten-cisplatin. Banyak mekanisme resistensi cisplatin telah
dikemukakan, termasuk perubahan dalam serapan seluler dan

penggunaan obat habis pakai, meningkatkan detoksifikasi obat,


penghambatan apoptosis dan meningkatkan perbaikan DNA.(Stordal,
2007) Oxaliplatin aktif dalam sel kanker pada resistensi cisplatin di
laboratorium, namun hanya sedikit bukti aktivitas oxiplatin dalam
pengobatan klinis pada pasien kanker dengan resistensi cisplatin
(Stordal, 2007). Paclitaxel mungkin berguna dalam pengobatan pada
resistensi cisplatin walaupun mekanisme untuk kegiatan ini tidak
diketahui.
Gambar 8. Mekanisme kerja cisplatin

Dikutip dari Medscape, 2007

3.2.3 Efek samping Cisplatin


Cisplatin memiliki sejumlah efek samping yang dapat membatasi

penggunaannya:
Nefrotoksisitas (kerusakan ginjal). Dosis berkurang ketika
kreatinin clearence pasien (ukuran fungsi ginjal) berkurang. Hidrasi dan
diuresis yang memadai

digunakan untuk mencegah kerusakan ginjal.

Nefrotoksisitas platinum-kelas obat tampaknya berhubungan dengan spesies


oksigen reaktif dan pada model binatang dapat diperbaiki dengan pemberian
scavenging radikal bebas (misalnya, amifostine).

Gambar 9. Mekanisme nefrotoksik pada cisplatin

Neurotoksisitas
Mual dan muntah: cisplatin adalah salah satu agen
kemoterapi yang paling emetogenik, tetapi gejala ini dikelola dengan
antiemetik profilaksis (ondansetron, granisetron, dll) dan di kombinasi
dengan kortikosteroid.
Ototoksik (gangguan pendengaran). Saat ini tidak ada
pengobatan yang efektif untuk mencegah efek samping ini, yang mungkin
parah. Analisis audiometri mungkin diperlukan untuk menilai keparahan
ototoksik. Obat lain (seperti antibiotik aminoglikosida kelas) juga dapat
menyebabkan ototoksik. Ototoksik dari kedua obat tersebut yaitu
aminoglikosida dan cisplatin mungkin berhubungan dengan kemampuan
untuk mengikat melanin dalam stria vaskularis
berhubungan

dengan

reaktif

Gangguan elektrolit:

Cisplatin

telinga dalam atau


oksigen

spesies.

dapat

menyebabkan

hypomagnesaemia, hipokalemia dan hipokalsemia.


Studi terperinci pada mekanisme molekul

dengan menggunakan

berbagai metode spektroskopi termasuk X-ray, NMR spektroskopi, dan


fisika-kimia metode, mengungkapkan kemampuan dari Cisplatin untuk
membentuk crosslinks ireversibel yang berbasis dalam DNA.

Gambar 10. Sntesis Cisplatin

3.2.4 Akumulasi intraseluler.


Serapan selular Cisplatin hampir tidak dapat dimengerti.
Data saat ini menunjukkan cisplatin memasuki sel melalui saluran
transmembran namun data ini juga konsisten dengan kapasitas tinggi
transportasi yang difasilitasi (Gately dan Howell, 1993). Sejauh ini,
pencarian untuk sistem membran spesifik untuk transportasi cisplatin belum
berhasil. Setelah cisplatin memasuki sel, konsentrasi klorida turun menjadi
20 mM dan obat mengalami hidrasi yang kuat untuk membentuk spesies
aktif yang bermuatan positif untuk interaksi selanjutnya dengan nukleofil
seluler (Andrews dan Howell, 1990).
Banyak komponen seluler yang memiliki situs nukleofilik
seperti DNA, RNA, protein, membran fosfolipid, mikrofilamen cytoskeletal,
dan tiol yang mengandung molekul bereaksi dengan cisplatin, meskipun
hanya sekitar 1% dari cisplatin intraseluler bereaksi dengan DNA inti untuk
menghasilkan berbagai adduct yang termasuk interstrand dan intrastrand
DNA cross-link dan DNA-protein cross-link (Gambar 5). Adduct yang
paling umum adalah intrastrand cross-link antara guanines yang berdekatan
(Prez, 1998). Meskipun DNA genom secara umum diterima sebagai target
farmakologi kritis cisplatin menginduksi yang sitotoksisitas, ada bukti
bahwa target seluler lain juga mungkin terlibat dalam sitotoksisitas cisplatin.

Jadi, cisplatin mengikat DNA mitokondria, berinteraksi dengan fosfolipid


dan phosphatidylserine dalam membran, mengganggu sitoskeleton, dan
mempengaruhi polimerisasi aktin (Jamieson dan Lippard, 1999).
Gambar 11. Cisplatin, DNA cross link

Dikutip dari Victor et al, 2001

3.2.5 Protein yang mengenali cisplatin yang menginduksi


kerusakan DNA.
Mekanisme cisplatin yang menginduksi kerusakan DNA menuju
kematian sel mulai menjadi jelas. Di masa lalu, diperkirakan bahwa
sitotoksisitas cisplatin adalah hasil dari penghambatan sintesis DNA.
Namun, sel-sel repair-deficient DNA mati pada konsentrasi cisplatin yang
tidak menghambat sintesis DNA. Selain itu, sel-sel repair-proficient DNA
bertahan hidup pada konsentrasi cisplatin cukup tinggi untuk menghambat
sintesis DNA dan menangkap sel-sel dalam fase S (Sorenson dan Eastman,
1988). Jadi, cisplatin yang mengakibat kematian sel tidak selalu berkorelasi
dengan penghambatan sintesis DNA. Untuk membantu memahami peristiwa
awal yang menghubungkan cisplatin yang menginduksi kerusakan DNA
pada jalur kematian sel, perhatian baru-baru ini difokuskan pada identifikasi

dan karakterisasi protein yang mengenalu cisplatin yang menginduksi


kerusakan DNA. Saat ini, beberapa keluarga protein penting yang terlibat
yaitu : 1) nucleotide excision repair (NER) proteins, 2) mismatch repair
(MMR) proteins, 3) DNA-dependent protein kinase (DNA-PK), dan 4)
high-mobility group (HMG) proteins.
Hal ini menjadi jelas bahwa jalur NER bertanggung jawab untuk
perbaikan dari cisplatin-DNA adduct. Tampaknya bahwa hanya 16 gen yang
penting untuk pengenalan kerusakan DNA dan fungsi eksisi intrastrand
adduct antara dua guanines yang berdekatan (Mu dkk, 1996.). MMR adalah
sistem perbaikan post replikasi yang mengoreksi nukleotida yang tidak
berpasangan atau mispaired. Hubungan antara pengenalan kerusakan DNA
oleh protein MMR dan sitotoksisitas masih belum jelas didefinisikan.
Human mismatch repair kompleks hMutS- terdeteksi tetapi tidak
menghapus cisplatin-DNA adduct. Protein ini telah ditunjukkan untuk
mengenali single cisplatin intrastrand adduct antara dua guanines yang yang
berdekatan dalam oligonukleotida untai ganda (Yamada et al., 1997).
Adapun farmakologi molekuler cisplatin DNA adduct repair , saat ini masih
menjadi bahan perdebatan mengenai apakah NER lebih penting daripada
MMR dalam perbaikan kerusakan DNA dengan cisplatin. Namun, dalam
kanker ovarium dan kanker usus besar, setidaknya, MMR kontributor relatif
kecil untuk fenotipe resistensi cisplatin karena sistem MMR utuh tampaknya
menjadi penting bagi hubungan kerusakan DNA / perbaikan dengan inisiasi
apoptosis (Reed, 1999) . Pemikiran saat ini adalah bahwa protein MMR
akan mencoba untuk memasukkan nukleotida "benar" yang

pada untai

nondamaged berlawanan dengan intrastrand adduct antara dua guanines


berdekatan dan bahwa siklus perbaikan yang

"sia-sia" ini mungkin

kemudian menginduksi apoptosis.


DNA-PK merupakan sistem perbaikan yang lain yang diperlukan
untuk penghapusan DNA untai ganda istirahat yang diinduksi oleh radiasi
pengion. DNA-PK juga dilaporkan berinteraksi dengan cisplatin-lesi DNA
(Turchi dan Henkels, 1996). Mengikat subunit DNA Ku, in vitro DNA-PK
berperan penting untuk mengaktifkan aktivitas kinase DNA-PK untuk

memfosforilasi itu sendiri atau faktor-faktor transkripsi lainnya. Ini telah


ditunjukkan dalam apoptosis sel-sel kanker ovarium bahwa kehadiran
cisplatin-DNA adduct berfungsi untuk menghambat kemampuan subunit Ku
DNA-PK untuk mentranslokasi pada substrat DNA dupleks sehingga
aktivitas kinase dibatalkan dan bahwa kemampuan subunit Ku DNA untuk
mengikat menurun. Penurunan aktivitas kinase dapat disebabkan oleh
degradasi proteolitik dari subunit katalitik DNA-PK dengan caspases
(Henkels dan Turchi, 1997).
Protein HMG adalah keluarga dari protein kecil, nonhistone
kromatin yang terlibat dalam regulasi gen dan pemeliharaan struktur
kromatin. Protein box HMG memiliki fitur umum dari pengikat DNA yang
terlibat dalam deformasi struktural dan beberapa dari mereka juga mengikat
cisplatin-DNA adduct (Zamble dan Lippard, 1999). Dengan demikian,
protein HMG yang disebut struktur spesifik pengenalan protein-1 (SSRP-1)
mengikat cisplatin tetapi tidak adduct transplatin (Bruhn dkk., 1992).
HMG1 dan HMG2 protein mengenali adisi intrastrand antara guanines yang
berdekatan dan itu adalah hipotesis bahwa afinitas protein dari HMG kotak
untuk cisplatin-DNA adduct tampaknya menjadi kasus "kesalahan identitas"
(Hughes et al., 1992).

Gambar 11. Cisplatin dalam tingkat DNA

Translasi Cisplatin-DNA adduct ke sitotoksisitas: Apoptosis sebagai


Model Kematian Sel
Salah satu mekanisme yang berpotensi penting dari translasi
cisplatin-kerusakan DNA dalam kematian sel adalah apoptosis.
Mempertimbangkan bukti yang menunjukkan bahwa cisplatin dapat
membunuh sel melalui induksi apoptosis (Eastman, 1999).
Model untuk translasi cisplatin-induced Kerusakan DNA ke Apoptosis.
Mekanisme yang spesifik

yang memicu apoptosis dalam

menanggapi cisplatin belum didefinisikan. Pada prinsipnya, mekanisme


seperti itu harus mencakup cara-cara untuk mendeteksi kerusakan DNA dan
menentukan itu cukup kuat untuk mematikan. Di antara mekanisme yang
telah diusulkan untuk bagaimana protein yang mengikat DNA adduct
cisplatin dapat memodulasi sensitivitas sel terhadap obat, dua

teori

tampaknya menjadi paling layak (Jamieson dan Lippard, 1999). Dalam


model pembajakan , protein HMG mengikat cisplatin-DNA adduct bisa

mengatur peristiwa siklus sel setelah kerusakan DNA dan memicu


apoptosis. Dalam model perbaikan perisai ,protein HMG bisa melindungi
cisplatin-DNA adduct dari pengenalan oleh enzim perbaikan DNA.
Mekanisme ini cisplatin-induced sitotoksisitas tidak selalu eksklusif dan
bisa bekerja di konser. Gambar 3 mengilustrasikan, yang melindungimodel
perbaikan perisai ,di mana beberapa protein HMG box mengikat dengan
afinitas tinggi terhadap cisplatin-DNA adduct tetapi tidak untuk transplatin,
imbas UV atau lesi DNA. Sebaliknya, protein perbaikan (RP) memiliki
afinitas pengikatan DNA cukup fleksibel untuk mengenali lesi yang berbeda
yang akan memiliki afinitas yang lebih rendah untuk cisplatin-DNA adduct
daripada baik transplatin-DNA adduct atau UV-induced lesi DNA.
Akibatnya, perbaikan DNA akan maju pelan-pelan karena protein perbaikan
akan menggantikan protein HMG box dari adisi cisplatin-DNA yang sangat
lambat. Atau, pengikatan dari HMG box atau protein lain untuk adisi
cisplatin-DNA dapat mengakibatkan penangkapan siklus sel dan induksi
apoptosis. Oleh karena itu, dalam baris sel tertentu, sitotoksisitas cisplatin
dapat ditentukan oleh sebuah kontes dinamik , antara protein yang
memperbaiki DNA dan protein yang mengganggu perbaikan DNA dan
memicu apoptosis.

Gambar 12. Cisplatin dan apoptosis

Dikutip dari Takayuki et al, 2005

Faktor-faktor

yang

mungkin

terlibat

dalam

cisplatin

yang

menginduksi Apoptosis
Beberapa faktor yang dapat mempengaruhi kemampuan cisplatin
untuk menginduksi apoptosis telah diidentifikasi pada tingkat seluler dan
molekuler.
Program Defective apoptosis.
Hal ini umumnya diterima bahwa mekanisme utama yang
mempengaruhi terjadinya resistensi obat cisplatin termasuk peningkatan
efflux, penurunan masuknya obat, peningkatan seluler glutathione dan level
metallothionein, meningkatkan perbaikan DNA, dan ekspresi onkogen
(Prez, 1998). Namun, bukti yang muncul menunjukkan bahwa hal penting
kasus resistensi cisplatin mungkin hasil dari program apoptosis yang rusak.
Dalam hal ini, peningkatan kadar kerusakan DNA akan diperlukan untuk
menginduksi memulai sinyal apoptosis (Henkels dan Turchi, 1997).
Pemikiran saat ini adalah bahwa sebagian besar, jika tidak semua, jenis sel
tumor memiliki potensi untuk menjalani apoptosis pada respon terhadap

obat antikanker dan bahwa ada suatu "ambang tingkat" kerusakan sel yang
memicu apoptosis. Tingkat ambang batas akan tergantung pada jenis sel
tumor terkena imbas (Fisher, 1994).
Pro-apoptosis dan Anti-Protein apoptosis.
Beberapa anggota yang disebut proapoptotic (yaitu, Bax, Bak, Bad,
BclXs) dan antiapoptotic (yaitu, Bcl-2, Bcl-XL, MCL-1, Bcl-w dan A1)
keluarga protein dilaporkan mengatur fase efektor apoptosis (Reed, 1997).
Dengan demikian, telah diamati bahwa induksi apoptosis cisplatin pada
kanker sel ovarium yang sensitif dan resisten dikaitkan dengan peningkatan
tingkat protein Bax dan Bak (Jones et al., 1998). Selain itu, penurunan
ekspresi inBcl-2 telah dilaporkan dalam sel kanker ovarium yang resisten
cisplatin setelah pemberian cisplatin (Henkels dan Turchi, 1999).
Caspases.
Seperti disebutkan di atas, kaskade caspase diaktifkan dalam
menanggapi imbas cisplatin; aktivasi ini mengarah kepada komitmen
ireversibel kematian sel apoptosis. Caspases biasanya diklasifikasikan
menjadi dua kelompok (Eastman, 1999): inisiator (yaitu, caspase-2, caspase8, dan caspase-9) dan efektor (yaitu, caspase-3, caspase-6, caspase-7, dan
caspase- 14). Caspases Inisiator berinteraksi dengan molekul adaptor sinyal
melalui motif di prodomains disebut domain perekrutan caspase (Hofmann
et al, 1997.). Dua jalur regulasi dari kaskade caspases telah dilaporkan. Jalur
pertama dimulai dengan perakitan kompleks sinyal yang menginduksi
kematian (DISC) pada reseptor Fas (Enary dkk., 1996). Aktivasi reseptor
Fas oleh ligan Fas alam (FasL) menginduksi pembentukan DISC terdiri dari
molekul adaptor Fas terkait kematian domain dan caspase-8. Actifasi
caspase-8 di DISC Fas / FasL dimulai mengaktifkan efektor caspase-3, dan
caspase-3 aktif dapat langsung memulai caspase-diaktifkan deoxynucleases
tertentu (Muzio dkk., 1998). Jalur pertama dapat diaktifkan dalam sel tumor
dalam respon terhadap cisplatin (Fulda dkk., 1998). Jalur kedua dimulai
dengan

pelepasan

sitokrom

dari

mitokondria,

yang

kemudian

menyebabkan apoptosis oleh aktivasi caspase-9 dan caspase-3 (Li et al,


1997.). Di hadapan ATP dan sitokrom c, faktor-1 protease-mengaktifkan
apoptosis (Apaf-1) mengikat melalui wilayah domain penuh caspase yang
rekrutmen untuk motif yang sesuai pada caspase-9, menyebabkan aktivasi
caspase ini yang pada gilirannya mengaktifkan caspase- 3 (Srinivasula dkk.,
1998). Cisplatin dapat menyebabkan pelepasan sitokrom c mitokondria dan
aktivasi caspase-3 (Kojima et al., 1998). Selain itu, dalam sel osteosarcoma
manusia, cisplatin menginduksi apoptosis melalui aktivasi berurutan,
caspase-8 caspase-3, dan caspase-6 (Seki et al, 2000.). Namun, telah juga
dilaporkan bahwa cisplatin yang menginduksi apoptosis pada sel-sel tumor
ovarium A2780 dapat melanjutkan proses itu melalui jalur caspase-3
independen (Henkels dan Turchi, 1999). Kurangnya aktivasi caspase-3
setelah pemberian cisplatin pada sel tumor A2780 konsisten dengan formasi
tangga DNA yang tidak efisien dan perubahan morfologi apoptosis. Bahkan,
caspase-3 telah secara khusus terlibat sebagai caspase efektor yang
bertanggung jawab untuk pembelahan faktor fragmentasi DNA manusia
yang kemudian mengaktifkan endonuklease DNA (DFF40) yang diperlukan
untuk pembentukan DNA tangga apoptosis (Liu et al., 1998).
Apoptosis endonuklease dan kation divalen.
Beberapa

endonuklease

yang

mengkatalisis

fragmentasi

internucleosomal DNA telah terlibat dalam apoptosis dan sebagian


memerlukan tingkat tertentu dari Ca2

dan Mg2

(Peitsch et al, 1993;.

Eastman 1999). Baik in vitro dan in vivo, aktivitas maksimal dari


endonuklease yang tergantung Ca2 + / Mg2+ dicapai pada konsentrasi Ca2 +
2,5 sampai 5 mM dan dan Mg 2 + 5 mM(Yakovlev et al., 2000). Namun, Ca 2 +
tidak selalu diperlukan untuk DNA apoptosis. Bahkan, endonuklease DNA
yang disebut caspase-activated DNase adalah endonuklease yang tidak
tergantung Ca2+ yang juga telah terlibat dalam apoptosis (Reynolds dan
Eastman, 1996).
Check Point Siklus Sel

Penahanan siklus sel dan spesifik check point siklus sel tertentu pada
batas fase G2 dan M telah diduga terlibat dalam induksi apoptosis dalam
berbagai sel proliferatif yang diobati dengan cisplatin (Eastman, 1999). Jika
cisplatin yang menginduksi kerusakan sel tidak dapat diperbaiki selama
fase G2, eliminasi yang dikendalikan sel platinated melalui apoptosis akan
mencegah perjalanan sel-sel menjadi mitosis. Jadi, telah dihipotesiskan
bahwa di check point siklus sel, lesi DNA akan "dikenali" (Evans et al.,
1994).
Onkogen dan Gen Supresor Tumor.
Ekspresi onkogen juga dapat mempengaruhi induksi apoptosis oleh
obat antitumor cisplatin dan lainnya, tetapi efek dari onkogen yang
diberikan pada apoptosis tergantung pada latar belakang genetik seluler di
mana ia berada. Akibatnya, ada beberapa temuan yang tampaknya terpisah
dan tidak ada pola yang jelas. Misalnya, meskipun resistensi cisplatin secara
langsung berkaitan dengan tingkat c-myc

transkrip di erythroleukemia

friend murine (Sklar dan Prochownik, 1991), enforced ekspresi c-myc


menginduksi apoptosis dalam fibroblas (Zhan et al., 1997). Selain itu,
meskipun dalam sebuah panel dari 16 jalur sel karsinoma ovarium manusia,
H-ras berlebih yang overekspresi tidak lebih

peka atau memberikan

resistensi terhadap cisplatin yang menginduksi apoptosis (Holford dkk.,


1998), cisplatin tidak dapat menginduksi apoptosis pada keratinosit murine
overexpressing H-ras onkogen (Prez dkk., 1999). Selain itu, meskipun
onkogen Bcl-2 adalah anggota terkenal dari keluarga antiapoptotic dan
tingkat Bcl-2 protein tinggi menghambat cisplatin yang menginduksi
apoptosis pada sel asal hematopoietik dan sel HeLa (Reed, 1997), tingginya
tingkat Bcl- 2 protein memberikan kecenderungan sensitivitas terhadap
cisplatin pada sel kanker ovarium manusia (Beale dkk, 2000.).
Gen supresor tumor juga mempengaruhi cisplatin yang menginduksi
apoptosis. p53 dianggap sebagai "penjaga genom" dan memfasilitasi
perbaikan DNA sebelum replikasi DNA. Kerusakan DNA cisplatin dapat
menyebabkan ekspresi protein p53 yang kemudian menginduksi kedua

ekspresi protein p21WAF hilir dan fase G1 siklus sel arrest(Reed, 1999).
Jika kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki, protein p53 akan menginduksi
apoptosis (Fisher, 1994). Gen p53 juga secara langsung mempengaruhi
ekspresi gen hilir lainnya yang mengatur kepekaan terhadap apoptosis,
mengaktifkan transkripsi Bax proapoptotic dan menekan transkripsi
antiapoptotic Bcl-2 protein (Eastman, 1999). Namun, baru-baru ini telah
dilaporkan bahwa dalam beberapa baris sel tumor ovarium, pemberian
cisplatin mengurangi atau bahkan menghapuskan level protein p53.
Menariknya, sebagian besar sel yang diberi cisplatin memiliki fitur
karakteristik kematian sel nekrotik (Gonzlez et al, 2000.). Di sisi lain,
meskipun cisplatin dapat memulai apoptosis melalui jalur yang dimodulasi
oleh p53, gen supresor tumor ini tidak selalu diperlukan untuk apoptosis.
Jadi, cisplatin yang menginduksi apoptosis pada sel mengekspresikan kedua
jenis wild atau mutan protein p53 atau bahkan dalam sel yang kekurang an
p53 (Zamble dkk., 1998).
Pemeriksaan Bcl-2, Bax, dan protein p53 pada pasangan sel kanker
ovarium yang cisplatin sensitif dan resisten menunjukkan bahwa tingkat
protein Bcl-2 yang tinggi melindungi sel dari cisplatin yang menginduksi
apoptosis dengan menurunkan laju dan tingkat akumulasi protein p53.
Selain itu, Bcl-2 secara tidak langsung menekan induksi Bax, sehingga
memperpanjang kelangsungan hidup sel (Eliopoulos et al., 1995). Di sisi
lain, telah ditemukan baru-baru ini bahwa p38 mitogen-activated protein
kinase terlibat dalam aktivasi p53 oleh imbas cisplatin dan bahwa p38
berasosiasi fisik dengan p53. Menariknya, penghambatan p38 mitogenactivated protein kinase mengurangi

fraksi apoptosis pada sel terpapar

cisplatin dan meningkatkan kelangsungan hidup sel (Snchez-Prieto dkk.,


2000).

Gambar 13. Efek seluler cisplatin

Dikutip dari Takayuki et al, 2005

Faktor-faktor Pertumbuhan dan Sitokin.


Sinyal dari lingkungan ekstraseluler, seperti faktor pertumbuhan dan
sitokin tertentu, juga dapat memodulasi apoptosis diinduksi cisplatin karena
mereka dapat mengatur respon apoptosis obat-obat kemoterapi. Bahkan,
telah dilaporkan bahwa faktor pertumbuhan fibroblast dasar (bFGF) peka sel
NIH 3T3 terhadap cisplatin-induced apoptosis. Menariknya, konsentrasi
bFGF yang dibutuhkan untuk menyadarkan sel 3T3 terhadap cisplatininduced apoptosis ( 10 ng / ml) secara signifikan lebih tinggi daripada yang
dibutuhkan untuk merangsang pertumbuhan sel (0,5 ng / ml). Data ini
menunjukkan bahwa sinyal dengan yang bFGF menganugerahkan
sensitivitas terhadap cisplatin-induced apoptosis mungkin disebarkan
melalui reseptor afinitas rendah spesifik dan jalur transduksi sinyal yang
berbeda dari mereka yang merangsang mitogenesis (Coleman et al, 2000.).
Mungkin beberapa faktor pertumbuhan, seperti bFGF, memiliki reseptor
membran dua: reseptor afinitas tinggi terlibat dalam mitogenesis dan
reseptor afinitas rendah yang terlibat dalam penangkapan sel dan sensitisasi
terhadap apoptosis.
Viral Protein.

Baru-baru ini telah ditemukan bahwa pada orang dewasa T-cell leukemia, di
mana T-cell leukemia virus tipe manusia 1 adalah agen penyebab, ekspresi
Tax protein virus menyenangi cisplatin yang menginduksi apoptosis. Tax
protein mungkin secara tidak langsung mensensitisasi sel menjadi apoptosis
melalui

penghambatan

perbaikan

eksisi

nukleotida

cisplatin

yang

menginduksi kerusakan DNA, karena diketahui bahwa adanya kerusakan


genomik yang tidak diperbaiki biasanya menginduksi kematian sel secara
apoptosis (Kao dkk, 2000.).

DAFTAR PUSTAKA

Andrews P and Howell S (1990) Cellular pharmacology of cisplatin: Perspectives


on mechanisms of acquired resistance. Cancer Cells 2:3543.
Astuti, I, Proses Transformasi dan Mutagenesis, , 2005, Disajikan pada The 8 th
Course and Workshop Basic Science in Oncology, Jakarta.
Baldwin AS. The transcription factor NF-nB and human disease. J Clin Invest
2001;107:36.
Balkwill F, Mantovani A, 2001; Inflammation and cancer: back to Virchow? ; The
Lancet Vol 357, hal : 539-45
Ballanger, J.J., 2003, `Penyakit Telinga, Hidung, Tenggorok, Edisi 13, Binarupa
Aksara, Jakarta, hal 391-396.
Baxevanis CN, Reclos GJ, Gritzapis AD, Dedoudid GVZ. Elevated Prostaglandin
E2 Production by Monocytes Is Responsible for the Depressed Levels of
Natural Killer and Lymphokine-Activated Killer Cell Function in Patients
with Breast Cancer. Cancer. 1993. 72.
Beale PJ, Rogers P, Boxall F, Sharp SY and Kelland LR (2000) Bcl-2 family protein
expression and platinum drug resistance in ovarian carcinoma. Br J Cancer
82:436440
Beg AA, Baltimore D. An Essential role for NF-nB in preventing TNF-a-induced
cell death. Science 1996;274: 7824.
Boag. 1975; The time scale of effect in radiation biology. In : Steel GG. Basic
clinical radiobiology. 2nd edition. London. Oxford university press. p:3-4.
Bosman, F.T., 1996, `Aspek-aspek Fundamental Kanker, dalam Onkologi, Ed
VandeVelde, Bosman, Wegener, hal 3-35.
Bruhn SL, Pil PM, Essigmann JM, Housman DE and Lippard SJ (1992) Isolation
and characterization of human cDNA clones encoding a high mobility group
box protein that recognizes structural distortions to DNA caused by binding
of the anticancer agent cisplatin. Proc Natl Acad Sci USA 86:83288332.
Carpenter, Daniel (2010). Reputation and Power: Organizational Image and
Pharmaceutical Regulation at the FDA. Princeton: Princeton University
Press. ISBN 0691141800
Chang EH, Yang YL, Hao Z, Murphy G. 1997; Restoration of the G1 checkpoint
and the apoptotic pathway mediated by wild type p53 sensitizes squamous

cell carcinoma of head and neck radiotherapy. Arch otolaryngol head and
neck surg. 123.
Coleman CN. 1993.,

Beneficial liesions : radiobiology meets cellular and

moleculer biology. Radiotherapy and oncology. 28.


Chan TC, Teo PM., 2002 ; Nasopharyngeal Carcinoma : Review; Annals of
Oncology 13: hal : 1007-15
Cody DT. Kern EB. 1993; Penyakit Telinga, Hidung dan Tenggorokan; EGC,
Jakarta , hal: 371-2
Darnell JE. Transcription factors as targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer
2002;2:7409.
Early PJ, Sodee DB. 1985; Biologic effect of ionizing. In : Principles and Practice
of nuclear medicine. Kasper R, editor. St Louis, The C.V. Mosby Company.
P : 179-89.
Eastman A (1999) The mechanism of action of cisplatin: From adducts to apoptosis,
in Cisplatin. Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug
(Bernhard Lippert ed) pp 111134, Wiley-VCH, Basel, Switzerland.
Eliopoulos AG, Kerr DJ, Herod J, Hodgkins L, Krajewski S, Reed JC and Young
LS (1995) The control of apoptosis and drug resistance in ovarian cancer:
Influence of p53 and Bcl-2. Oncogene 11:12171228.
Enary M, Talanian RV, Wong WW and Nagata S (1996) Sequential activation of
ICE-like and CPP32-like proteases during Fas-mediated apoptosis. Nature
(Lond) 380:723726.
Evans DL, Tibby M and Dive C (1994) Differential sensitivity to the induction of
apoptosis by cisplatin in proliferating and quiescent immature rat thymocites
is dependent of the levels of drug accumulation and DNA adduct formation.
Cancer Res 54:15961603.
Fisher DE (1994) Apoptosis in cancer therapy: Crossing the threshold. Cell 78:539
542.
Fulda S, Los M, Friesen C and Debatin KM (1998) Chemosensitivity of solid tumor
cells in vitro is related to activation of the CD95 system. Int J Cancer
76:105114.

Gately DP and Howell SB (1993) Cellular accumulation of the anticancer agent


cisplatin: A review. Br J Cancer 67:11711176.
Greten FR, Eckmann L, Greten TF, et al. IKKh links inflammation and
tumorigenesis in a mouse model of colitis-associated cancer. Cell
2004;118:28596.
Gonza lez VM, Fuertes MA, Perez-Alvarez MJ, Cervantes G, Moreno V, Alonso
C and Perez JM (2000) Induction of apoptosis by the bis-Pt(III) complex
[Pt2(2- mercaptopyrimidine)4Cl2]. Biochem Pharmacol 60:371379.
Hayden MS, Ghosh S. Signaling to NF-nB. Genes Dev 2004;18:2195224.
Tjarta, A, 2005, Proses Metastasis pada Tumor Ganas, Dibacakan pada Basic
Siences of Onkology, Jakarta.
Kresno, S.B., 2005, `Tumor Suppressor Genes`, disajikan pada The 8 Course &
Workshop, Basic Sciences in Oncology, Jakarta.
Soewoto,

H.,

2003,

`Mekanisme

Biokimiawi

Aktivitas

Onkogen

dan

Karsinogenesis, Disajikan pada The 7th Course and Workshop Basic


Sciences in Oncology, Jakarta.
Karsono, B., 2006, `Aspek Selular dan Molekuler Kanker dalam Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam, ed. Sudoyo, A.W., Setyohadi, B., Alwi, I., Jakarta, 823825.
Lin A, Karin M. NF-nB in cancer: a marked target. Semin Cancer Biol
2003;13:10714.
Perkins ND. The Rel/NF-nB family: friend and foe. Trends Biochem Sci
2000;25:43440.
Pikarsky E, Porat RM, Stein I, et al. NF-nB functions as a tumour promoter in
inflammation-associated cancer. Nature 2004;431:4616.
Luo JL, Maeda S, Hsu LC, Yagita H, Karin M. Inhibition of NF-nB in cancer cells
converts inflammation-induced tumor growth mediated by TNFa to TRAILmediated tumor regression. Cancer Cell 2004;6:297305.
Pahl HL. Activators and target genes of Rel/NF-nB transcription factors. Oncogene
1999;18:685366.
Kucharczak J, Simmons MJ, Fan YJ, Gelinas C. To be, or not to be: NF-nB is the
answerrole of Rel/ NF-nB in the regulation of apoptosis. Oncogene 2003;

22:896182.
Karin M, Yamamoto Y, Wang QM. The IKK NF-nB system: a treasure trove for
drug development. Nat Rev Drug Discov 2004;3:1726.
Haefner B. NF-nB: arresting a major culprit in cancer. Drug Discov Today
2002;7:65363.
Momoko N. 2005. Classical and Alternative NF-B Activation Pathways and Their
Roles in Lymphoid Malignancies. J.Clin.Exp.Hematopathol, Vol.45, No.1,
p. 15- 24.
Suwitodiharjo S., 2002;

Radioterapi pada Tumor Ganas Kepala dan Leher

(Squamous Cell Ca ), Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan III Ilmu


Penyakit Telinga Hidung Tenggorok-Kepala Leher, SMF Ilmu Penyakit
THT FK Unair/ RSUD dr. Soetomo, Surabaya hal : 101-7
Vijayakumar S. Hellman S., 1997; Advances in radiation oncology ; Lancet : 349
(suppl II): 1-3
Sukardja IGD., 2000; Onkologi Klinik , Edisi 2, Airlaga University Press, hal: 243
55
Lika L., 1999; Radiation therapy: Gale Encyclopedia of Medicine. Gale Research.
Maity A, McKenna G, Muschel RJ. 1994; The moleculer basic for cell cycle delays
following ionizing radiation : a review. Radiotherapy and oncology. P: 31.
Joiner MC. 1997; Models of radiation cell killing. In : Basic clinical radiobiology.
Oxford University Press, INC. Second edition. p:52-7.
Kentjono WA, 2002; Kemoterapi pada Tumor Ganas THT-Kepala Leher Pendidikan
Kedokteran Berkelanjutan III Ilmu Penyakit Telinga Hidung TenggorokKepala Leher, SMF Ilmu Penyakit THT FK Unair/ RSUD dr. Soetomo,
Surabaya November hal : 108- 21
Kentjono, 2001; Pengaruh vaksinasi BCG dalam meningkatkan respon T Helper 1
(Th 1) dan respons tumor terhadap radiasi pada Karsinoma nasofaring.
Disertasi Universitas Airlangga Surabaya.
Wolf GT, Schmaltz S, Hudson J, Robson H. 1987; Alternations in T-lymphocyte
subpopulations in patients with head and neck cancer. Arch otolaryngol.
Head and neck surg. P: 113.

Rabben M, Walach N, Galili U, Schlesinger M. The effect radiation therapy on


lymphocyte subpopulation in cancer patients. Cancer. 1976.
Quinn FB, Ryan,WM., 2003 ; Chemotherapy for Head and Neck Cancer; Grand
Rounds Presentation, UTMB, Dept. of Otolaryngology; April 16.
Skeel RT, 1987; Handbook of Cancer Chemoterapy, 3th Edition, Little, Brown and
Company, London, hal : 59-78
Manfred Schwab (Ed) , 2001; Encyclopedia Refference of Cancer, Springer, Berlin,
hal : 195
Hofmann K, Bucher P and Tschoop J (1997) The CARD domain: A new apoptotic
signalling motif. Trends Biochem Sci 22:155156.
Muzio M, Stockwell BR, Stennicke HR, Salresen GS and Dixit VM (1998) An
induced proximity model for caspase-8 activation. J Biol Chem 273:2926
2930.
Kojima H, Endo K, Moriyama H, Tanaka Y, Alnemri Es, Slapak CA, Teicher B,
Kufe D and Datta, R (1998) Abrogation of mitochondrial cytochrome C
release and caspase-3 activation in acquired multidrug resistance. J Biol
Chem 273:16647 16650.
Liu X, Li P, Widlak P, Zou H, Luo X, Garrad WT and Wang X (1998) The 40-kDA
subunit of DNA fragmentation and chromatin condensation during
apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 95:84618466.
Seki K, Yoshikawa H, Shiiki K, Hamada Y, Akamatsu N and Tasaka K (2000).
Cisplatin (CDDP) specifically induces apoptosis via sequential activation of
caspase-8, -3 and -6 in osteosarcoma. Cancer Chemother Pharmacol
45:199206.
Sklar MD and Prochownik EV (1991) Modulation of cis-platinum resistance in
Friend erythroleukemia cells by c-myc. Cancer Res 51:21182123.
Peitsch MC, Polzar B, Stephan H, Crompton T, MacDonald HR, Mannherz HG and
Tschopp J (1993) Characterization of the endogenous deoxyribonuclease
involved in nuclear DNA degradation during apoptosis. EMBO J 12:371
377.
Yakovlev AG, Wang G, Stoica BA, Boulares HA, Spoonde AY, Yoshihara K and

Smulson ME (2000) A role of the Ca21/Mg21-dependent endonuclease in


apoptosis and its inhibition by poly(ADP-ribose) polymerase. J Biol Chem
275:2130221308.
Yamada M, ORegan E, Brown R and Karrap P (1997) Selective recognition of a
cisplatin- DNA adduct by human mismatch repair proteins. Nucleic Acids
Res 25:491495.
Reynolds JE and Eastman A (1996) Intracellular calcium stores are not required for
Bcl-2 mediated protection to apoptosis. J Biol Chem 271:2773927743.
Zhan Y, Cleveland JL and Stevens JL (1997) A role for c-myc in chemically
induced renal-cell death. Mol Cell Biol 17:67556764.
Holford J, Rodgers P and Kelland LR (1998) Ras mutation and platinum resistance
in human ovarian carcinomas in vitro. Int J Cancer 77:94100.
Reed JC (1997) Bcl-2 family proteins: Role in dysregulation of apoptosis and
chemoresistance in cancer, in Apoptosis and Cancer (SJ Martin ed) pp 64
97, Karger- Landes Systems, Basel, Switzerland
Reed E (1999) Cisplatin, in Cancer Chemotherapy and Biological Response
Modifiers (Pinedo HM, Longo DL, and Chabner BA eds) pp 144151,
Elsevier Science BV, Amsterdam.
Turchi JJ and Henkels K (1996) Human KU autoantigen binds cisplatin-damaged
DNA but fails to stimulate human DNA-activated protein kinase. J Biol
Chem 271:1386113867.
Hughes EN, Engelsberg BN and Billings PC (1992) Purification of nuclear proteins
that bind to cisplatin-damage DNA: Identity with high mobility group
proteins 1 and 2. J Biol Chem 267:1352013527.
Sorenson

CM

and

Eastman

(1988)

Influence

of

cis-

diamminedichloroplatinum(II) on DNA synthesis and cell cycle progression


in excision repair proficient and deficient chinese hamster ovary cells.
Cancer Res 48:67036707.
Jamieson ER and Lippard SJ (1999) Structure, recognition and processing of
cisplatin- DNA adducts. Chem Rev 99:24672498.
Perez RP (1998) Cellular and molecular determinants of cisplatin resistance. Eur J

Cancer 34:15351544.
Mu D, Shu DS and Sancar A (1996) Reaction mechanism of human DNA repair
excision nuclease. J Biol Chem 271:82858294.
Zamble DB, Jacks T and Lippard SJ (1998) p53-Dependent and -independent
responses to cisplatin in mouse testicular teratocarcinoma cells. Proc Natl
Acad Sci USA 95:61636168.
Sanchez-Prieto R, Rojas JM, Taya Y and Gutkind S (2000) A role for the p38
mitogen-activated protein kinase pathway in the transcriptional activation of
p53 on genotoxic stress by chemotherapeutic agents. Cancer Res 60:2464
2472.
Kao SY, Lemoine FJ and Marriot SJ (2000) HTLV-1 Tax protein sensitizes cells to
apoptotic cell death induced by DNA damaging agents. Oncogene 19:2240
2248.
Stephen

Trzaska

(20

June

2005).

"Cisplatin".

C&EN

News

83

(25).

http://pubs.acs.org/cen/coverstory/83/8325/8325cisplatin.html.
Pruefer FG, Lizarraga F, Maldonado V, Melendez-Zajgla J (June 2008).
"Participation of Omi Htra2 serine-protease activity in the apoptosis induced
by cisplatin on SW480 colon cancer cells". J Chemother 20 (3): 34854.
PMID 18606591.http://www.jchemother.it/cgibin/digisuite.exe/searchresult?
range=pubmed&volume=20&year=2008&firstpage=348.
Stordal B,bn Davey M (November 2007). "Understanding cisplatin resistance using
cellular models". IUBMB Life 59 (11): 6969.10.1080/15216540701636287.
PMID 17885832.