Anda di halaman 1dari 37

BAB I

PENDAHULUAN

1.1.Latar Belakang
Rute per oral merupakan pemberian obat yang paling umum dalam penelitian dan
pengembangan obat baru dan bentuk sediaan, tetapi pemberian oral tidak selalu
menghasilkan efek yang diinginkan atau dapat diterima oleh pasien. Obat yang absorpsinya
tidak baik di saluran gastrointestinal dan tidak stabil oleh enzim proteolitik merupakan
beberapa masalah pada pemberian obat pada rute oral. Beberapa obat menyebabkan iritasi
lokal pada lambung atau saluran gastrointestinal atas atau membutuhkan dosis lebih dari 500
mg. Populasi pasien tertentu, umumnya anak-anak, orang tua dan pasien yang sulit menelan,
seringnya kesulitan untuk mengonsumsi tablet dan kapsul oral. Sebagai tambahan,
pengobatan beberapa penyakit paling baik dilakukan dengan pemberian langsung pada
tempat yang sakit, umumnya pada penyakit di mata, mulut, dermal, rongga oral, dan jaringan
anorektal. Pemberian oral dapat digunakan untuk tujuan drug targeted untuk jaringan yang
terkena penyakit, namun terpaparnya seluruh kompartemen tubuh pada pemberian obat
melalui oral tidak efisien dan bisa memicu efek yang tidak diinginkan.
Pemberian obat rektal dapat diterima baik untuk penghantaran obat lokal dan sistemik.
Pemberian obat rektal efektif digunakan untuk mengobati penyakit local pada area anorektal
juga untuk menghasilkan efek sistemik sebagai alternatif dari pemberian oral. Obat-obat yang
mengalami metabolismee lintas pertama ketika diberikan oral, masalah ini dapat diatasi
dengan pemberian obat tersebut melalui rute rektal. Formulasi penghantaran obat melalui
rektal terdapat dalam berbagai bentuk sediaan, antara lain supositoria, gel, aerosol, busa
(foam), krim maupun controlled release. Meskipun pemberian obat secara rektal tidak dapat
menjadi rute pemberian yang umumnya diterima, penggunaan teknologi penghantaran obat
rektal untuk penggunaan tertentu dan masalah terapeutik tertentu memberikan rute
penghantaran obat alternatif yang dapat sukses diterapkan dalam terapi obat.

1.2.Rumusan Masalah
a. Bagaimana mekanisme pelepasan obat pada penghantaran obat melalui rektum?
b. Bagaimana mekanisme absorpsi obat pada penghantaran obat melalui rektum?
1

c. Faktor-faktor apa saja yang mempengaruhi absorpsi obat di rektum?


d. Bagaimana modifikasi dan optimasi absorpsi obat di rektum?
e. Apa saja contoh produk obat rektal yang beredar di pasaran ?
1.3.Tujuan
a. Mahasiswa memahami mekanisme pelepasan obat pada penghantaran obat melalui
rektum
b. Mahasiswa memahami mekanisme absorpsi obat pada penghantaran obat melalui rektum
c. Mahasiswa memahami faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi di rektum
d. Mahasiswa memahami metode modifikasi dan optimasi absorpsi di rektum
e. Mahasiswa memahami mekanisme pelepasan dan absorpsi dari bentuk sediaan
penghantaran obat rektal yang beredar di pasaran

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1.Anatomi Fisiologi Rektum


Panjang rektum kira-kira 15 cm, berakhir di anus. Tanpa adanya bahan fekal, rektum
mempunyai sejumlah kecil cairan (kurang lebih 2 ml) dengan pH sekitar 7. Rektum diperfusi
oleh vena hemorrhoid superior, tengah dan inferior. Vena hemorrhoid inferior (dekat dengan
sfinkter anal) dan vena hemorrhoid tengah masuk ke dalam vena kava dan kembali ke
jantung. Vena hemorrhoid superior bergabung dengan sirkulasi mesenterika, masuk ke dalam
vena porta hepatika dan kemudian ke liver.

Gambar 1. Anatomi Pembuluh Darah di Rektum, 1: vena tengah rektal; 2 : tunica muscularis :
stratum longitudinal; 3: otot levator ani; 4: vena inferior rektal; 5 : otot sfingter ani externus; 6 :
vena superior rektal; 7 dan 8 : plexus venosus rektalis (submukosus); 9 : kulit; 10 : vena
marginalis (Aulton,2007)
Rektum berfungsi sebagai tempat penyimpanan sementara feses. Biasanya rektum ini
kosong karena tinja disimpan di tempat yang lebih tinggi, yaitu pada kolon desendens. Jika
kolon desendens penuh dan tinja masuk ke dalam rektum, maka timbul keinginan untuk
buang air besar (BAB). Mengembangnya dinding rektum karena penumpukan material di

dalam rektum akan memicu sistem saraf yang menimbulkan keinginan untuk melakukan
defekasi. Jika defekasi tidak terjadi, sering kali material akan dikembalikan ke usus besar, di
mana penyerapan air akan kembali dilakukan. Jika defekasi tidak terjadi untuk periode yang
lama, konstipasi dan pengerasan feses akan terjadi

2.2.Formulasi Rektal yang Tersedia


a. Supositoria Padat
Supositoria padat merupakan bentuk sediaan yang paling umum digunakan untuk
pemberian obat rektal dan lebih dari 98 % bentuk sediaan rektal berada dalam bentuk
supositoria. Umumnya bentuk sediaan ini berbentuk torpedo yang terdiri dari basis lemak
atau basis larut air yang beratnya bervariasi dari 1 g (anak-anak) sampai 2,5 g (dewasa).
Komposisi supositoria disesuaikan dengan sifat fisikokimia obat dan profil pelepasan
obat yang diinginkan. Obat-obat lipofilik biasanya diinkorporasikan ke dalam basis larut
air sedangkan obat-obat hidrofilik diformulasikan ke dalam basis supositoria berlemak.
Secara teori, metode ini memaksimalkan pelepasan obat yang segera dari basis
supositoria ke dalam lingkungan rektal atau kolon bagian bawah. Untuk supositoria yang
dibuat dari basis berlemak, pelelehan harus terjadi secepat mungkin pada suhu mendekati
suhu tubuh (37C). Idealnya hasil pelelehan akan memiliki sifat mudah mengalir untuk
menyediakan penutupan yang luas dan tipis pada jaringan rektal, sehingga meminimalkan
efek lag time yang disebabkan karena pelepasan obat yang lambat dari basis supositoria.
Supositoria larut air harus melarut pada suhu 37C untuk memfasilitasi pelepasan obat
dan absorpsi obat setelah itu. Baik supositoria basis lemak atau larut air, efek potensial
dari obat yang diinkorporasikan pada pelelehan atau sifat kelarutan perlu untuk
dievaluasi.
b. Larutan
Larutan, suspensi atau enema merupakan bentuk sediaan rektal yang terbatas
penggunaannya. Hal ini disebabkan karena ketidaknyamanan penggunaannya dan
kurangnya kepatuhan pasien. Pada banyak kasus, formulasi ini dimaksudkan untuk
pemberian media pengontras dan imaging agents untuk roentgenografi saluran
gastrointestinal bawah.

c. Gel/Busa/Salep
Penggunaan bentuk sediaan gel, busa (foams) atau salep untuk pemberian rektal
dapat memberikan manfaat yang melebihi formulasi cair karena retensi bentuk sediaan
pada saluran rektal mengurangi masalah kepatuhan pasien. Pelepasan obat dengan bentuk
sediaan semisolid biasanya terbatas untuk indikasi lokal seperti hemorrhoid dan radang
perut bawah (proctitis). Pelepasan obat dan aksi farmakologik setelahnya biasanya lebih
cepat dengan formulasi semisolid dibandingkan dengan supositoria padat karena tidak
ada waktu tunda (lag time) untuk pelelehan atau pelarutan. Miyazaki dkk, meneliti
tentang gel thermoreversible dari polisakarida xyloglucan yang diperoleh dari biji
tamarind. Cairan yang mengandung 1-2 % xyloglukan membentuk gel pada temperatur
27-32C. Suhu kemudian diturunkan dengan peningkatan konsentrasu xyloglukan. Profil
pelepasan in vitro untuk indometasin dan diltiazem dikarakterisasi. Pelepasan
indometasin yang lambat dari gel secara in vitro dibuktikan secara in vivo dimana
diperoleh puncak absorpsi yang lebih luas dan waktu tinggal yang lebih panjang. Dari
hasil penelitian tersebut diperoleh tidak ada perbedaan bioavailibilitas yang signifikan
antara formulasi gel thermal dengan supositoria konvensional indometasin.
Ryu dkk meneliti tentang supositoria mukoadhesif cair yang dikombinasikan
dengan senyawa bioadhesif dengan polimer thermal gelling. Hidroksipropilselulosa,
polivinilpirolidon, carbopol, polikarbofil dan natrium alginate digunakan sebagai polimer
bioadhesif dalam polimer thermal gelling yang terdiri atas poloxamer 407 dan poloxamer
188. Suhu saat terjadi gel antara 30-36C diperoleh dengan tekanan mukoadhesif antara
430-5800 dyne/cm2. Dengan propanolol sebagai senyawa model, bioavailabilitas
meningkat dengan peningkatan tekanan mukoadhesif dan jarak migrasi bentuk sediaan
diturunkan. Dengan demikian tidak terdapat hubungan langsung antara bioavailabilitas
dan suhu terbentuknya gel. Natrium alginat dan polikarbofil memberikan tekanan
mukoadhesif terbesar dan memberikan perbaikan yang signifikan pada bioavailabilitas
propranolol.

d. Formulasi Pelepasan Terkontrol (Controlled-release)


Formulasi pelepasan terkontrol dirancang untuk melepaskan zat aktif dengan cara yang
terkontrol dan terus-menerus. Hidrogel menunjukkan sistem polimerik yang dapat
5

diterima pada uji klinis pada manusia untuk penghantaran terkontrol antipirin dan
teofilin. Sistem penghantaran osmotik terkontrol juga terbukti berguna untuk
penghantaran obat yang berefek sistemik dibandingkan dengan pemberian intravena.
Karena ukuran keterterimaan total dari formulasi rektal secara signifkan melebihi ukuran
yang mungkin untuk formulasi oral, pemberian rektal untuk tujuan pelepasan terkontrol
memberikan manfaat yang signifikan. Faktor yang membatasi adalah kebutuhan untuk
menginkoporasikan zat pengontrol yang dirancang untuk mengatur pelepasan obat yang
secara sgnifikan akan meningkatkan ukuran total dari bentuk sediaan. Bentuk sediaan
untuk orang dewasa yang dapat diterima adalah sampai 2,5 g, jumlah obat yang bisa
diformulasi dalam bentuk sediaan pelepasan terkontrol bisa 2-3 kali lebih besar dari
formulasi oral. Untuk beberapa zat terapeutik, jumlah obat yang lebih tinggi ini
memberikaan keuntungan yang tidak diperoleh lewat rute oral.. Pengembangan dan
pemasaran bentuk sediaan rektal pelepasan terkontrol masih belum menguntungkan
karena masih enggannya pasien untuk menggunakan rute ini dan masalah kepatuhan
pasien.

2.3.Masalah Fisiologis dan Farmasetik Berkaitan dengan Penghantaran Obat Rektal


a. Pertimbangan Anatomi Rektum
Tidak seperti usus halus dan kolon bagian atas kolon, pembuluh darah yang
terdapat pada saluran rektal tidak seluruhnya langsung menuju suplai darah ke hati. Vena
hemorrhoidal bawah dan tengah dari bypass rektum, merupakan sirkulasi portal selama
lintas pertama menuju sirkulasi umum, mengizinkan obat yang diserap mendesak efek
sistemik disebabkan oleh metabolisme dan ekskresi via mekanisme hepatik.
Saluran rektal juga dikosongkan oleh sirkulasi limfatik yang luas yang memfasilitasi
absorpsi dan paparan sistemik dari obat yang terserap. Walaupun villi dan mikrovilli
tidak terdapat pada jaringan rektum dan kolon, luas permukaan yang mencukupi
mengizinkan absorpsi dari obat yang permeable. Kurangnya motilitas pada rektum dan
kolon, menyediakan keuntungan tambahan untuk mempertahankan gradient konsentrasi
yang maksimal pada permukaan absorpsi. Bersamaan dengan terbatasnya volume cairan
pada bagian bawah kolon, umumnya 2-3 ml dari cairan inert mucus jika tanpa adanya
feses, lingkungan yang statis dari rektum dan kolon bagian bawah menyediakan area
6

untuk mempertahankan konsentrasi obat yang lebih tinggi daripada di usus halus. Sisi
negatifnya bagi potensi absorpsi, kompleks persimpangan interselular lebih ketat di kolon
dan rektum dibadingkan usus halus, yang bisa menurunkan kesempatan bagi obat-obat
yang larut dalam air dan berukuran kecil untuk berpermeasi ke ruang interselular dan
mendapatkan akses ke sirkulasi sistemik tanpa melewati membran selular.
b. Biokimia
Metabolisme selular dari obat, saat mereka melewati sawar mukosa pada rektum
atau kolon, dapat diharapkan sama seperti pada usus halus karena peralatan dasar
metabolic intraselular sama pada sel epitel. Perbedaan utama pada metabolisme obat
terjadi pada enzim-enzim dimana obat terpapar pada lumen usus dan membran apical dari
lapisan sel epitel. Karena kolon dan rektum tidak memiliki fungsi cerna, tidak terdapat
enzim lumen, yang secara aktif diekskresikan oleh usus halus bagian atas. Sehingga, obat
yang tidak stabil oleh enzim proteolitik seperti peptida dan protein memiliki stabilitas
yang lebih besar jika dilepaskan pada rektum atau kolon bagian bawah.
Penelitian yang dilakukan Saffran et al. menunjukkan bahwa vasopressin, peptida
yang menjadi subyek hidrolisis proteolitik, lebih aktif ketika diberikan melalui rute rektal
dibandingkan rute oral. Absorpsi rektal yang signifikan pada hormon pertumbuhan dan
insulin juga ditunjukkan dengan bantuan zat peningkat absorpsi. Pembawa untuk vitamin
juga terdapat pada jaringan usus halus. Pembawa ini tidak terdapat pada mekanisme
transport di jaringan kolon dan rektal sehingga senyawa seperti asam amino, sakarida dan
vitamin dan senyawa lain yang memiliki struktur yang mirip dan membutuhkan pembawa
untuk absorpsinya mengurangi absorpsinya di rektal. pH pada kompartemen rektal
umumnya netral, antara 7 sampai 8, dengan kapasitas dapar yang minimal jika
dibandingkan dengan usus halus. Supositoria atau larutan diformulasi untuk
mempertahankan pH spesifik yang bertujuan untuk mengoptimalksan absorpsi obat pada
pH tersebut. Hal ini menguntungkan untuk obat yang sifat permeasinya optimal pada pH
mendekati netral. Hal yang perlu diingat adalah untuk menjaga pH permukaan membrane
epitel, pada rentang pH 6,0-6,5.

2.4.Keuntungan Penghantaran Obat Rektal


a. Bentuk sediaan relatif besar dapat ditampung dalam rektum
7

b. Rute rektal aman dan nyaman bagi pasien usia lanjut dan muda
c. Pengenceran obat diminimalkan karena volume cairan residu rendah
d. Rektum umumnya kosong
e. Adjuvant absorpsi memiliki efek lebih jelas daripada di saluran pencernaan bagian atas
f. Enzim degradatif dalam lumen rektal beradapadakonsentrasi yang relatif rendah
g. Terapi dapat dengan mudah dihentikan
h. Eliminasi lintas-pertama (first-pass elimination) obat oleh hati dihindari sebagian
Rute rektal sering digunakan ketika pemberian bentuk sediaan melalui mulut tidak sesuai,
misalnya, dengan adanya mual dan muntah, pada pasien tidak sadar, jika menderita penyakit
pada

pencernaan

bagian

atas

yang

dapat

mempengaruhi

absorpsi

obat,

atau

jika rasa obat tidak menyenangkan atau tidak stabil oleh asam.

2.5.Kerugian Penghantaran Obat Rektal


a. Kurangnya keterterimaan dan kepatuhan pasien
Pemberian supositoria yang kurang nyaman bagi pasien menurunkan kepatuhan pasien.
b. Potensi untuk hilangnya obat
Setidaknya ada dua masalah umum yang dapat menyebabkan hilangnya obat pada
pemberian rektal. Pertama, untuk absorpsi yang efektif, sediaan harus tertahan dalam
rektum, sehingga jika sediaan atau bagiannya hilang dari rektum, absorpsi obat akan
menurun. Kedua, terdapat kemungkinan obat atau beberapa eksipien penting berinteraksi
dengan isi rektum seperti feses atau cairan rektum. Hal ini dapat menurunkan absorpsi
obat dan mengurangi keefektifan obat.
c. Terbatasnya cairan dalam rektum
Jumlah cairan rektum sekitar 3 ml, jumlah yang kecil jika dibandingkan dengan jumlah
cairan di saluran gastrointestinal ketika obat diberikan secara oral. Volume cairan yang
sedikit tersebut dapat membatasi pelarutan obat, khususnya yang memiliki kelarutan
dalam air yang rendah. Hal ini juga menjadi masalah apabila pelarutan pembawa
merupakan rate determining step pada pelepasan obat dari pembawa.
d. Formulasi
Terdapat begitu banyak variabel dan pertimbangan formulasi yang dapat menyebabkan
kesulitan dalama absorpsi obat melalui rektal, termasuk pelelehan dan sifat pencairan
8

pembawa. Kelarutan obat dalam pembawa, ukuran partikel obat, kapasitas penyebaran
pembawa, viskositas pembawa dan eksipien pada suhu rektum, dan kemungkinan retensi
obat oleh eksipien, semua itu dapat mempengaruhi kecepatan pelepasan dan selanjutnya
absorpsi obat. Lebih jauh lagi, pKa obat, pH cairan rektum, adanya dapar, dan kapasitas
dapar pada cairan rektum juga koefisien partisi dari obat mempengaruhi absorpsi obat
dan harus dipertimbangkan saat memformulasi supositoria atau bentuk sediaan rektal
yang lain. Suhu penyimpanan, waktu dan kondisi penyimpanan ditemukan memberikan
efek baik pada stabilitas dan sifat pelepasan obat dari bentuk sediaan rektal. Setiap
pertimbangan faktor-faktor di atas menyebabkan kesulitan dalam formulasi, pembuatan
dan distribusi dari sediaan rektal.
e. Biaya
Supositoria dan bentuk sediaan rektal lain memerlukan biaya yang lebih banyak untuk
penyiapan dan pencampuran dibandingkan tablet sederhana.

2.6. Mekanisme Pelepasan Obat Melalui Rektum


Lima puluh persen aliran darah dari rektum memintas sirkulasi portal (melalui hatibiasanya pada rute oral), sehingga biotransportasi obat oleh hati dikurangi. Bagian obat yang
diabsorpsi dalam 2/3 bagian bawah rektum langsung mencapai vena cava inferior dan tidak
melalui vena porta. Keuntungan pemberian melalui rektal (juga sublingual) adalah mencegah
penghancuran obat oleh enzim usus atau pH dalam lambung.
Supositoria, yang dipakai secara rektal mengandung zat aktif yang tersebarkan
(terdispersi) di dalam lemak yang berupa padatan pada suhu kamar tetapi meleleh pada suhu
sekitar 35C, sedikit di bawah suhu badan. Jadi setelah disisipkan ke dalam rektum sediaan
padat ini akan meleleh dan melepaskan zat aktifnya yang selanjutnya terserap dalam aliran
darah.

Gambar 2. Mekanisme Pelepasan Zat Aktif dari Basis Supositoria (Aulton, 2007)

Secara rektal supositoria digunakan untuk distribusi sistemik, karena dapat diserap oleh
mukosa dalam rektum. Aksi kerja awal dapat diperoleh secara cepat, karena obat diabsorpsi
melalui mukosa rektal langsung masuk kedalam sirkulasi darah, serta terhindar dari
pengrusakan obat dari enzim didalam saluran gastro-intestinal dan perubahan obat secara
biokimia didalam hepar. Obat yang diabsorpsi melalui rektal beredar dalam darah tidak
melalui hati dahulu hingga tidak mengalami detoksikasi atau biotransformasi yang
mengakibatkan obat terhindar dari tidak aktif.
Penyerapan direktum dapat terjadi dengan tiga cara yaitu:
a. lewat pembuluh darah secara langsung
b. lewat pembuluh getah bening
c. lewat pembuluh darah secara tidak langsung melalui hati.
Penyerapan hanya terjadi pada pembuluh darah secara langsung lewat inferior dan vena
intermedier yang berperan dan membawa zat aktif melalui vena iliaca ke vena cava inferior.
Menurut Quecauviller dan Jund bahwa penyerapan dimulai dari vena haemorrhoidalles
inferior terutama vena haemorrhoidalles superior menuju vena porta melalui vena
mesentricum inferior. Saluran getah bening juga berperan pada penyerapan rektal yaitu

10

melalui saluran toraks yang mencapai vena subclavula sinistra. Menurut Fabre dan Regnier
pengaruh tersebut hanya berlaku pada obat-obat yang larut lemak.
Mukosa rektum dalam keadaan tertentu bersifat permeabel sempurna. Penyerapan rektum
kadang-kadang lebih baik dari penyerapan bukal. Selain itu penyerapan juga tergantung pada
derajat pengosongan saluran cerna jadi tidak dapat diberlakukan secara umum. Bahkan
bebrapa obat tertentu tidak diserap oleh mukosa rektum. Banyak obat yang tidak diresorbsi
secara teratur dan lengkap dari rektum, sebaiknya diberikan dosis yang melebihi dosis oral
dan digunakan pada rektum kososng, akan tetapi setelah obat diresorbsi efek sistemisnya
lebih cepat dan lebih kuat dibandingkan per oral, berhubung vena-vena bawah dan tengah
dari rektum tidak tersambung pada sistem porta dan obat tidak melalui hati pada peredaran
darah pertama, sehingga tidak mengalami perombakan FPE (first pass effect). Pengecualian
adalah obat yang diserap dibagian atas rektum dan oleh vena rektalis superior disalurkan ke
vena portae dan kemudian ke hati, misalnya thiazinamium.dengan demikian penyebaran obat
di dalam rektum yang tergantung dari basis supositoria yang digunakan, dapat menentukan
rutenya kesirkulasi darah. Supositoria dan salep juga sering kali digunakan untuk efek lokal
pada gangguan poros-urus, misalnya wasir.

2.7. Absorpsi Obat Melalui Rektum


Terdapat beberapa faktor yang harus diatasi untuk obat dapat diserap setelah pemberian
rektal. Jika obat diberikan dalam bentuk supositoria, pelelehan atau pencairan basis harus
terjadi dan hal ini akan menentukan penyebaran dosis ke seluruh rektum. Obat juga harus
melarut pada cairan rektal yang jumlahnya terbatas, antara 1 ml sampai 3 ml. Jumlah obat
yang tersedia untuk diserap bisa dikurangi oleh isi lumen, adsorpsi isi lumen dan defekasi.
Obat kemudian harus berdifusi melewati air dan lapisan mucus menuju epithelium.
Obat bisa diserap melalui sel epitel atau melalui tight junction, dengan mekanisme
transport pasif. Vena balik dari kolon dan vena di rektum atas merupakan vena portal menuju
ke hati. Jika obat diberikan pada bagian atas rektum, maka obat akan diangkut ke sistem
portal dan akan mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Satu-satunya cara
menghindari metabolisme lintas pertama adalah memberikan obat pada bagian bawah
rektum.

11

Absorpsi obat melalui epitel rektal melibatkan dua rute transport yaitu rute transelular
dan rute paraselular. Mekanisme pengambilan pada rute transelular bergantung pada
lipofilisitas sedangkan rute paraselular adalah difusi obat melalui ruang antara sel-sel
epithelial. Absorpsi rektal dari obat bergantung pada beberapa sifat obat seperti koefisien
partisi dan ukuran molecular. Koefisien partisi yang kecil, ukuran molecular yang besar,
muatan dan kemampuan pembentukan ikatan hydrogen yang tinggi adalah faktor-faktor yang
menyebabkan absorpsi yang rendah dari obat. Faktor lainnya adalah adanya feses yang bisa
mengubah absorpsi obat. Larutan, suspensi dan supositoria merupakan bentuk sediaan yang
umum untuk pemberian rektal. Kandungan rektal umumnya bersifat basa dan larutan basa
biasanya cepat diserap dibandingkan larutan yang bersifat asam. Larutan berair dan alkohol
diserap dengan cepat sedangkan suspensi dan supositoria absorpsinya lambat dan kontinyu.
Metode utama yang digunakan untuk memperbaiki absorpsi rektal dari obat termasuk :

Modifikasi formulasi untuk memperbaiki tahap pelarutan dari obat-obat yang


kelarutannya dalam air kurang baik.

Modifikasi fungsi barrier dari mukosa membran rektal.

Modifikasi kimia dari obat untuk meningkatkan koefisien partisi.

2.8. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Absorpsi Rektal


Faktor faktor yang mempengaruhi absorpsi obat per rektal :
a. Faktor Fisiologis
Rektum mengandung sedikit cairan dengan pH 7,2 dan kapasitas daparnya rendah. Epitel
rektum keadaannya berlipoid, maka diutamakan permeabel terhadap obat yang tak
terionisasi. Jumlah obat yang diabsorpsi dan masuk ke peredaran darah umumnya
tergantung dimana obat itu dilepas direktum.
b. Faktor Fisika Kimia dari Obat atau Basis
Urutan peristiwa yang menuju absorpsi obat melalui daerah anorektal secara diagram
adalah sebagai berikut :
Obat dalam pembawa Obat dalam cairan cairan kolon Absorpsi melalui cairan
rektal. Bila jumlah obat dalam cairan renal ada diatas level yang menentukan laju maka
peningkatan konsentrasi obat yang nyata tidak mempunyai peranan dalam mengubah laju
12

absorpsi obat yang ditentukan. Tetapi konsentrasi obat berhubungan dangan laju
penlepasan obat dari basis supositoria. Adanya surfaktan dapat atau tidak dapat
mempermudah absorpsi tergantung pada konsentrasi dan interaksi obat yang mungkin
terjadi. Ukuran partikel obat secara langsung berhubungan dengan laju absorpsi.
Koefisien partisi, ukuran molekular, muatan (terionisasi-tidak terionisasi) dan
kemampuan pembentukan ikatan hydrogen merupakan faktor fisika kimia obat yang
mempengaruhi absorpsi obat di rektum.

2.9. Pencegahan Metabolisme Lintas Pertama


Pemberian obat melalui rektal sebagian bertujuan untuk mencegah metabolisme lintas
pertama di hati. Vena superior rektal yang terdapat pada bagian atas rektum menuju vena
portal dan hati sedangkan vena inferior dan tengah rektum yang terdapat di bagian bawah
rektum dan memasuki vena cava inferior dan tidak melewati hati sebelum memasuki
sirkulasi umum. Sehingga obat yang diberikan pada bagian bawah rektum tidak melewati
hati dan menghindarkan terjadinya metabolisme lintas pertama hepatik dan meningkatkan
sirkulasi sistemik. Hal ini telah diteliti dan dibuktikan dnegan lidokain, obat yang klirens
hepatiknya tinggi.
Ketika lidokain dalam bentuk sediaan pelepasan terkontrol osmotik, diberikan pada
bagian bawah rektum menghasilkan konsentrasi yang rendah dari metabolit lintas pertama
lidokain dan konsentrasi yang tinggi dari lidokain. Hal ini merupakan indikasi penurunan
eliminasi lintas pertama. Hasil yang sama ditemukan dengan propanolol dan juga
peningkatan bioavailabilitas rektal dari morfin pada pria. Bisa disimpulkan bahwa eliminasi
lintas pertama hepatik bisa dihindari dengan pemberian obat pada bagian bawah rektum.

2.10.Karakteristik dan Pengaturan Absorpsi


a. Modifikasi atau Kontrol Absorpsi Obat Rektal

Partisi pH
Mekanisme absorpsi dari rektum sama dengan bagian bagian pada saluran
gastrointestinal, yaitu difusi pasif. Obat diserap paling baik melalui mukosa rektal
dalam bentuk tidak terionisasi atau netral. Obat-obat dengan koefisien partisi yang
tinggi (lebih lipofilik) cenderung diabsorpsi lebih baik. Jika obat bisa berada dalam
13

bentuk tidak terionisasi pada pH fisiologik, faktor-faktor lainnya tetap, maka absorpsi
bisa diperbaiki.

Kelarutan
Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, volume cairan dalam rektum sangat kecil.
Pada banyak kasus, dipercaya bahwa obat harus dilarutkan dulu dalam cairan rektal
agar dapat diabsorpsi. Hal ini membutuhkan kelarutan obat yang sangat tinggi untuk
obat bisa diserap dengan efisien dari rektum. Voigt dan Falk melaporkan hubungan
langsung antara kelarutan dalam air dengan kecepatan pelepasan untuk 35 senyawa
yang berbeda. Umumnya, ketika senyawa berada dalam bentuk kelarutan yang
relative rendah (asam netral) atau dalam bentuk yang lebih larut air (contohnya,
garam natrium), kelarutannya lebih tinggi dan kecepatan melarutnya juga lebih tinggi
dalam cairan rektal, sehingga absorpsinya lebih baik. Faktor ini harus diseimbangkan
dengan fakta bahwa bagian yang tidak terionisasi cenderung lebih cepat melewati
mukosa rektal. Kelarutan obat juga mempengaruhi pemilihan basis supositoria atau
pembawa lainnya. Umumnya, obat harus memiliki kecenderungan yang kecil untuk
tetap tinggal dalam pembawa saat pembawanya meleleh atau melarut. Oleh karena itu
biasanya disarankan bahwa obat-obat yang larut air paling baik diberikan dalam
pembawa yang berlemak dan senyawa yang lebih lipofilik pada pembawa yang larut
air.

Ukuran molekular
Semakin kecil ukuran molekul obat, semakin siap atau cepat obat tersebut diabsorpsi.
Untuk molekul-molekul yang besar, beberapa tipe transport terfasilitasi atau
penggunaan zat peningkat penetrasi (penetration enhancers) dapat meningkatkan
absorpsi obat dari rektum juga rute penghantaran obat yang lain.

Muatan
Molekul yang bermuatan kurang efektif untuk melewati mukosa rektal dibandingkan
molekul yang netral. Hal ini bisa diatasi dengan memodifikasi pH atau dengan
mengizinkan zat yang bermuatan untuk berinteraksi dengan molekul atau ion yang
lain yang membantu menetralisir muatan. Pasangan ion, sebagai contoh, dapat
digunakan untuk mengatasi masalah ini. Dari sudut pandang kelarutan zat yang

14

bermuatan umumnya lebih disukai. Zat peningkat penetrasi bisa memperbaiki


penghantaran obat-obat yang larut dalam air.

Adsorpsi non-spesifik
Sifat permukaan dari padatan dapat mempengaruhi secara signifikan obat tersebut
ketika mencapai antarmuka antara pembawa dan cairan rektal. Jumlah pembasahan,
yang ditunjukkan dengan sudut kontak, yang terjadi atau berubah pada saat tegangan
antarmuka akibat interaksi dengan surfaktan dalam pembawa atau cairan rektal bisa
berefek pada disolusi dan selanjutnya absorpsi obat. Hal ini seringnya meningkatkan
ketersediaan obat. Di sisi lain, adsorpsi atau pembentukan kompleks dengan surfaktan
dapat menurunkan ketersediaan obat an absorpsinya.

Penyebaran formula yang diberikan


Untuk absorpsi obat yang optimal, merupakan hal yang penting untuk supositoria atau
pembawa meleleh atau melarut dengan cepat dan tersebar pada seluruh dinding
rektum. Oleh karena itu sifat rheologik dari pembawa dapat memberikan efek yang
signifikan pada pelepasan obat dan kemampuan obat untuk kontak dengan mukosa
rektal. Beberapa studi menganjurkan viskositas pembawa merupakan hal yang sangat
penting untuk pelepasan obat dari pembawa. Walaupun sifat sebar menentukan secara
langsung area dimana pelepasan dari pembawa terjadi dan kemudian absorpsi,
terdapat juga kesulitan bahwa konsentrasi dan aktivitas termodinamika obat bisa
menurun jika tersebar terlalu banyak dan tersebar sampai bagian atas rektum. Hal ini
dapat menyebabkan absorpsi pada vena hemorrhoidal atas dan menuju ke sirkulasi
darah dan meningkatkan metabolisme lintas pertama.

Optimalisasi Absorpsi Obat


-

Enhancing agents (Zat Peningkat)


Lebih dari 20 tahun, berbagai zat telah diidentifikasi secara signifikan
mampu meningkatkan permeabilitas dari saluran gastrointestinal untuk absorpsi
obat. Kerja peningkat absorpsi dari berbagai adjuvant pembantu absorpsi antara
lain, asilkarnitin, asilkolin, salisilat, garam empedu, derivate fenotiazin, enamin
dan asam-asam lemak. Zat pengkhelat kuat dan fenotiazin meningkatkan absorpsi
rektal baik senyawa dengan bobot molekul tinggi maupun rendah dengan rasio
absorpsi yang konstan melalui rute paraselular. Dietilmaleat meningkatkan
15

absorpsi rektal dari senyawa bobot molekul rendah melalui rute transelular.
Berbagai salisilat, dietil etilen malonat, dan berbagai macam asam-asam lemak
ditemukan meningkatkan absorpsi baik melalui rute paraselular dan transelular.
Pemberian obat rektal cocok menggunakan zat peningkat absorpsi.
Dengan

menggunakan

zat-zat

seperti

asilkarnitin

dan

asilkolin,

peningkatan yang efektif pada permeabilitas dan peningkatan absorpsi hanya


terjadi sementara yaitu 30-60 menit, sehingga sangat penting untuk obat dan zat
peningkat absorpsi berada pada penghalang mukosa pada waktu yang bersamaan
dengan konsentrasi yang cukup untuk memberikan efek perubahan permeabilitas.
Motilitas yang rendah dan terbatasnya isi cairan pada kompartemen rektum
merupakan kondisi ideal. Jika diberikan secara oral, zat peningkat absorpsi kurang
efektif dibandingkan dengan diberikan rektal, hal ini disebabkan karena motilitas
yang tinggi dan pengenceran obat dan enhancer.

Penentuan rancangan dan

kinerja dari supositoria solid rektal harus memiliki profil pelepasan dari kedua zat
tersebut (obat dan enhancer agents) sehingga menambah kerumitan dalam proses
formulasi.

Kontrol pH
pH cairan rektal memiliki efek yang penting dalam absorpsi obat dari
rektum. Karena cairan rektal memiliki kapasitas dapar yang relative rendah dan
volume cairan rektal yang kecil, dapat diperkirakan bahwa kandungan bentuk
sediaan rektal akan sangat mengontrol pH rektum selama pemberian. Berdasarkan
hal ini, formulator dapat menggunakan karakteristik pH dari obat dan
memasukkan dapar yang cocok dan bahan tambahan lain dalam bentuk sediaan
untuk mengontrol pH. Suatu penelitian melaporkan bahwa larutan dengan
kapasitas dapar 0,1 sudah cukup untuk mempertahankan pH sekitar 5,9 selama
perfusi pada manusia. Pada penelitian ini, pH kembali ke nilai normal dengan
kecepatan sekitar 1,5 unit pH per menit, yang diikuti dengan pengeluaran
perfusat. Tubuh tampaknya mencoba untuk mempertahankan pH pada permukaan
penyerapan tetapi dibutuhkan sedikit waktu untuk mengembalikan pH ke pH
16

normal setelah pemberianbentuk sediaan rektal yang memiliki kapasitas dapar


yang signifikan.
-

Solubilizing agents
Diperkirakan bahwa solubilizing agents dapat meningkatkan kecepatan
pelepasan obat dari basis supositoria, mungkin dengan memodifikasi viskositas
dan tegangan antarmuka pembawa dengan cairan rektal. Sebagai tambahan
solubilizing agent atau surfaktan juga dapat memberi efek pada penyalutan mucus
dari membrane rektal. Zat ini dapat meningkatkan absorpsi dengan mengurangi
ketebalan lapisan yang harus dilewati oleh obat atau bertindak seperti penetration
enhancer dengan meningkatkan permeabilitas membrane dengan merusak
mukosa rektal. Nishihata dkk melaporkan bahwa natrium lauril sulfat berinteraksi
dengan fraksi lipoidal dari membran rektal dengan efek yang irreversible dalam
waktu yang singkat. Untuk basis yang berminyak, solubilisasi, dengan
pengurangan viskositas pembawa, dapat memperbaiki penghantaran obat rektal

Viscosity modifiers
Tekanan lumen pada mukosa rektal bisa bekerja sebagai shearing stress dan
mempengaruhi sifat rheologis dari zat yang memiliki sifat plastik atau
pseudoplastis. Viskositas merupakan hal yang sangat penting untuk pelepasan
obat dari supositoria ketika bahan yang meleleh merupakan cairan Newtonian.
Umumnya, semakin rendah viskositas, semakin cepat dan semakin sempurna
pelepasan obat dari pembawa dan semakin tinggi absorpsi obat.

2.11. Zat-zat Peningkat Absorpsi di Rektum


Kebutuhan untuk menemukan rute non-invasif pada pemberian protein dan peptide telah
membuat perhatian terfokus pada rute pemberian yang lain. Penghantaran obat peptide
protein melalui rektal memberikan keuntungan sebagai berikut: Tingkat aktivitas protease
yang rendah pada daerah pankreatik dan pencegahan metabolisme lintas pertama. Akan tetapi
bioavailabilitas protein dan peptide terapeutik melalui pemberian rektal rendah tanpa adanya
zat peningkat absorpsi. Berbagai bahan tambahan yang membantu absorpsi dengan
mekanismenya dijelaskan di bawah ini.

Turunan enamin
17

Terdapat begitu banya penelitian mengenai aksi dari asam amino enamin (fenilalanin dan
fenilglisin) dari betadiketon (etilasetoasetat) untuk meningkatkan absorpsi rektal. Karena
enamin absorpsinya cepat dan kemampuan pengkhelat dari etilasetoasetat dan turunan
enamin, banyak penelitian yang dilakukan untuk mengetahui kemampuan turunan enamin
sebagai bahan tambahan untuk membantu absorpsi obat. Pembentukan asam amino
dengan etilasetoasetat dalam larutan air meningkat dengan peningkatan pH larutan. Kerja
peningkat absorpsi dari turunan enamin pada absorpsi rektal tikus dari CMZ (antibiotic
hidrofilik) bergantung pada kemampuan pembentukan enamin. Kerja dari enamin terjadi
selama periode yang pendek disebabkan karena absorpsi enamin yang sangat cepat dan
degradasi pada tempat aksi (hidrolisis pada fase air). Peningkatan insulin dalam serum
setelah pemberian rektal dari supositoria insulin yang mengandung enamin terjadi sangat
cepat, tetapi hilangnya insulin dalam serum juga terjadi sangat cepat. Ketika supositoria
enamin tanpa insulin diberikan setelah 20 menit pemberian supositoria insulin yang
mengandung enamin, peningkatan konsentrasi insulin dalam serum diamati setelah
pemberian kedua supositoria enamin. Hasilnya adalah periode waktu selama enamin
meningkatkan absorpsi rektal insulin sangat pendek. Studi detail mengenai mekanisme
untuk kerja enamin sebagai bahan tambahan belum dilaporkan.
Enamin bisa meningkatkan absorpsi rektal dari senyawa dengan bobot molekul yang
relative besar seperti insulin bahkan kerjanya lebih kuat pada obat yang bobot
molekulnya relative kecil. Perhatian utama untuk turunan enamin dalam penggunaannya
untuk pengembangan formulasi adalah stabilitas enamin sendiri. Pada banyak kasus,
enamin bisa mengalami hidrolisis yang sangat cepat pada nilai pH netral atau lebih
rendah dan pada basis supositoria yang mengandung lembap.

Salisilat dan turunannya


Telah banyak laporan mengenai penggunaan salisilat dan derivatnya sebagai bahan
pembantu dalam meningkatkan absorpsi rektal dari antibiotic hidrofilik dan polipeptida.
Kerja peningkatan absorpsi oleh salisilat bergantung pada konsentrasinya pada
tempat aksi. Salisilat dan derivatnya membantu absorpsi baik senyawa dengan bobot
molekul tinggi maupun rendah. Analog salisilat seperti 5-metoksisalisilat (5MSA)
juga dapat meningkatkan absorpsi. Permeabilitas dari biru trypan dalam bentuk enema
mikro

di

lumen

rektal

ditingkatkan

oleh

salisilat

pada

konsentrasi

%.
18

Bioavailabilitas rektal dari antibiotic bergantung baik pada konsentrasi bahan pembantu
dan bentuk sediaan. Basis lipofilik supositoria merupakan pembawa yang baik untuk
penghantaran beberapa obat antibiotic yang menghasilkan biovailabilitas rektal yang
baik. Penggunaan basis lipofilik supositoria akan memudahkan untuk mempertahankan
konsentrasi yang tinggi dari bahan pembantu di kompartemen rektal jika dibandingkan
denan mikro enema yang larut air, karena salisilat lebih mudah larut jika diberikan dalam
bentuk garam natrium.5MSA telah dilaporkan merupakan bahan peningkat absorpsi yang
lebih kuat jika dibandingkan dengan salisilat. Pelelehan basis trigliserida terjadi sangat
cepat, oleh karena itu pelepasan dan pelarutan baik bahan pembantu dan antibiotic juga
terjadi sangat cepat pada saluran rektal. Baik salisilat dan 5MSA meningkatkan absorpsi
rektal dari insulin, heparin, gastrin dan pentagastrun yang diberikan dalam bentuk
mikroenema pada tikus.
Kerja salisilat yang menghambat agregasi sel bila dihubungkan dengan kerja adjuvant
dari salisilat dalam meningkatkan rute transport paraselular pada konsentrasi salisilat
yang tinggi. Salisilat menghambat agregasi sel dengan dua mekanisme, yaitu salisilat
dapat memodifikasi fungsi permukaan sel yang disebabkan oleh pengikatan aresenazo III
dan/atau inaktivasi calmodulin dengan menurunkan konsentrasi Ca2+ pada sitosol.
Salisilat terutama diangkut melalui sel-sel epitel pada konsentrasi rendah, namun salisilat
dalam konsentrasi tinggi diangkut lewat rute interselular yang dicapai pada dosis
terapeutik. Salisilat dan 5MSA menghambat metabolisme dari laktat menjadi piruvat
pada siklus TCA. Oleh karena itu, pemberian salisilat atau 5MSA dengan insulin dalam
supositoria bisa memicu efek terapeutik sinergis demikian juga dengan efek peningkat
absorpsi. Salisilat dan 5MSA merupakan adjuvant yang aman yang telah dibuktikan
melalui studi sitologi.

Asam-asam lemak
Ada banyak laporan mengenai kerja peningkat (enhancers) dari asam-asam lemak pada
absorpsi rektal dan usus halus. Asam-asam lemak rantai sedang menunjukkan kerja yang
paling efektif sebagai adjuvant yang membantu absorpsi pada ampisilin dan
antibiotic hidrofilik untuk penghantaran rektal. Kerja peningkat absorpsi dari asam-asam
lemak bergantung pada koefisien partisi. Koefisien partisi optimal adalah log P =4,2.

19

Pengambilan asam-asam lemak ke dalam jaringan rektal merupaka faktor kunci potensi
asam-asam lemak sebagai adjuvant pembantu absorpsi.

Zat pengkhelat kuat (Strong chelating agents)


Zat pengkhelat yang kuat seperti EDTA dan EGTA dapat berfungsi sebagai bahan
peningkat absorpsi. Zat pengkhelat bekerja dengan menghambat agregasi dari sel-sel
epitel usus dengan menghilangkan atau menutupi Ca2+ pada permukaan sel-sel epitel
usus. EDTA meningkatkan transport baik antipirin (senyawa yang bobot molekul relative
kecil) merah fenol (bobot molekul relative besar). Kerja peningkat transport dari EDTA
dihambat oleh ouabain yang merupakan penghambat Na+K+ATPase.

Mekanisme dari absorption enhancers


Mekanisme dimana absorption enhancers memperbaiki absorpsi dari protein dan peptide
adalah termasuk dengan peningkatan fluiditas membrane, perluasan dari ruang
interselular, solubilisasi dari membrane mukosa, peningkatan flux air, dan pengurangan
viskositas pada lapisan mucus pada semua permukaan mukosa.

2.12 Zat Terapeutik yang diberikan rektal


1) Antikonvulsan
Sebelum ini satu-satunya metode yang tersedia untuk memperoleh efek terapi
segera dari obat antikonvulsan untuk epilepsi hanya melalui rute intravena. Namun
pemberian intravena memiliki beberapa masalah teknis dalam pemberiannya sehingga
bentuk sediaan rektal menjadi alternatif rute pemberian obat. Diazepam sangat cepat
diserap dari larutan yang diberikan rektal dalam pembawa propilenglikol-air-etanol
pada sukarelawan sehat. Formulasi supositoria diazepam efektif dan aman untuk
pencegahan kejang pada anak-anak sehingga formulasi dengan pelepasan yang tidak
segera bisa digunakan untuk terapi profilaksis. Pada pasien epilepsi dewasa, 10 mg
diazepam dalam 2 ml larutan intravena diberikan secara rektal dan konsentras obat
dalam serum sebanding dengan pemberian oral dari tablet 10 mg. Bioavailabilitas
rektal mencapai 81 %.
Klonazepam, diberikan secara rektal dalam bentuk suspensi 2,2 sampai 3,8 ml
dalam campuran propilenglikol-air, juga mengandung asam asetat,etanol dan
benzilalkohol (Rivotril) menunjukkan absorpsi yang sangat cepat. Natrium valproat
20

diserap sempurna, meskipun tidak cepat, dengan pemberian mikroenema aqueous


(waktu maksimum = 2,2 jam) pada sukarelawan sehat. Bioavailabilitas rektal natrium
valproat lebih baik dibandingkan sediaan tablet salut enteric. Suspensi yang
mengandung 200 mg karbamazepin yang mengandung 30 % sorbitol menunjukkan
bioavailabilitas rektal 80 % yang relative sama dengan suspensi oral.
2) Pengobatan pra-operasi dan induksi anestesi
Pengobatan pra-operasi biasanya diberikan secara parenteral, namun rute ini
kurang nyaman untuk anak-anak sehingga perlu dicari rute pemberian yang lebih
baik. Pemberian midazolam secara rektal menghasilkan aksi sedative yang
memuaskan 30 menit setelah pemberian pada anak-anak. Penggunaan methoheksital
melalui rute rektal untuk induksi anestesi pada anak-anak dipertimbangkan pada
literature terakhir. Pada anak-anak dengan usia antara 2 sampai 7 tahun, anestesi
diberikan melalui pemberian rektal larutan 15 mg/kg methoksital. Konsentrasi puncak
plasma berada antara 1-6 mg/L dicapai dalam waktu 7 sampai 15 menit yang
mengindikasikan absorpsi yang sangat cepat. Walaupun bioavailabilitasnya berada
antara 8 sampai 32 %,, induksi anestesi yang memuaskan dicapai pada 90 % pasien
anak-anak.
3) Analgetik dan antiarthritis
Pemberian oral analgesik narkotik untuk pengobatan paska operasi dan nyeri pada
kanker sering menyebabkan mual dan muntah atau kondisi pasien yang buruk.
Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa morfin yang diberikan rektal memiliki
bioavailabilitas yang bervariasi dibandingkan injeksi intramuscular, 30-70 % jika
diberikan dalam gel yang mengandung amilum, dan 40-88 % dari supositoria padat
berlemak. Peningkatan pH dari mikroenema rektal morfin dari 4,5 menjadi 7,4 secara
signifikan meningkatkan jumlah absorpsi obat. Hidrogel juga digunakan sebagai
pembawa untuk morfin, menghasilkan konsentrasi plasma yang lebih rendah dan
tertahan dibandingkan pemberian intramuskular.
Metadon yang diberikan rektal memiliki kecepatan pengambilan yang sama
dengan larutan oral, tetapi bioavailabilitasnya lebih rendah. Penggunaan pelarut
glikofurol meningkatkan kecepatan dan jumlah absorpsi metadon pada sediaan
mikroenema. Absorpsi rektal dari asam asetilsalisilat sangat bergantung pada tipe
21

formulasi yang diberikan, dengan hasil paling baik diberikan oleh mikroenema
aqueous (20 ml pada pH 4). Sebaliknya faktor pH pada mikroenema parasetamol
tidak penting. Parasetamol sangat baik diabsorpsi ketika diberikan intrarektal,
walaupun absorpsinya lebih lambat dibandingkan larutan oral. Indometasin diserap
sangat cepat ketika diberikan secara rektal, walaupun bioavailabilitasnya lebih rendah
dari kapsul oral. Naproksen, ibuprofen dan ketoprofen sangat baik diabsorpsi melalui
rektal. Diflunisal memiliki bioavailabilitas 55 % jika diberikan dalam bentuk suspensi
rektal, namun bisa ditingkatkan menjadi 70-80% menggunakan kosolven (glikofural)
atau dengan didapar pada pH 7,0. Pengontrolan pH penting untuk mengoptimalkan
kelarutan dari berbagai obat, sebagai contoh, kodein, ketika diberikan dalam larutan
pada pH 9, absorpsinya lebih baik dibandingkan dengan pada pH 4,3.
4) Antiemetik
Antiemetik yang diberikan oral memiliki banyak kekurangan sehinggal pemberian
rektal dari alizaprid, prometazin dan metoklorpramid diteliti. Pemberian rektal
alizaprid dalam bentuk supositoria menghasilkan rata-rata bioavailabilitas 61 %
dibandingkan bolus intravena. Baik alizaprid dan prometazin memiliki profil absorpsi
yang lebih lambat pada pemberian rektal dibandingkan pemberian oral dan
intramuscular. Prometazin juga meyebabkan iritasi rektal yang cukup signifikan. Pada
manusia, mikroenema aqueous memberikan absorpsi yang sangat cepat dan
bioavailabilitas absolute sempurna. Keuntungan lain dari pemberian metoklorpramid
secara rektal adalah tidak terjadinya metabolisme lintas pertama.
5) Zat Antibakteri
Metronidazol digunakan luas untuk profilaksis dan pengobatan infeksi bakteri
anaerob. Untuk alasan praktis dan ekonomi, dikembangkan formulasi rektal
metronidazol. Obat ini diserap dengan sangat cepat tetapi tidak sempurna dalam
formulasi suspensi. Ampisilin penyerapannya tidak baik pada rektum dan dapat
menyebabkan iritasi mukosa dan diare.
6) Xantin
Absorpsi teofilin dari larutan rektal sama dengan larutan oral, danumumnya terjadi
sangat cepat dan sempurna. Meskipun demikian, absorpsi dari supositoria bisa
bervariasi dan tidak sempurna. Menariknya, teofilin sangat baik diabsorpsi ketika
22

diberikan melalui rectal osmotic delivery device, meskipun jumlah air yang tersedia
di rektum sangat rendah.
7) Obat-obat pada penyakit inflammatory bowel disease
Mesalazine adalah zat yang aktif secara local dari sulfasalazin yang digunakan dalam
pengobatan inflammatory bowel disease. Obat ini dilepaskan dari bentuk sediaan oral
di kolon oleh bakteri yang memecah ikatan azo. Obat ini sering diberikan dalam
bentuk enema, umumnya pada pasien dengan penyakit ulcerative colitis pada kolon.
8) Obat kardiovaskular
Penghantaran obat kecepatan terkontrol dari nifedipin oleh osmotic delivery device
pada sukarelawan sehat menghasilkan konsentrasi plasma tunak, dengan penurunan
tekanan darah tanpa menyebabkan takikardia reflex.

23

BAB III
PEMBAHASAN

Supositoria padat merupakan bentuk sediaan konvensional yang paling sering digunakan
untuk pemberian obat rektal. Bentuk sediaan supositoria merupakan 98 % bentuk sediaan
rektal yang tersedia di pasaran, bentuk sediaan lainnya termasuk enema rektal, larutan dan
krim rektal. Supositoria memberikan banyak keuntungan dibandingkan sediaan oral dan
parenteral, antara lain pencegahan metabolism lintas pertama, dapat digunakan pada pasien
yang sulit menelan, anak-anak dan orang tua, kemudian kurang menimbulkan nyeri. Namun
supositoria padat yang konvensional sering menimbulkan rasa kurang nyaman bagi pasien
dan penolakan dari pasien untuk menggunakannya. Selain itu, jika pada pemberian
supositoria padat tanpa sifat mukoadhesif, sediaan mencapai ujung kolon, maka obat akan
mengalami metabolism lintas pertama. Dari sudut pandang industri, supositoria padat juga
cukup sulit untuk diproduksi dan ditangani karena membutuhkan proses pemanasan untuk
melelehkan supositoria dan pengisiannya ke dalam wadah.
Untuk mengatasi masalah-masalah dari bentuk sediaan rektal yang konvensional seperti
supositoria padat maka dikembangkan sistem penghantaran obat rektal yang baru seperti
supositoria cair yang membentuk gel pada suhu tubuh dan memiliki sifat mukoadhesif
maupun supositoria sustained release (SR) untuk mempertahankan kadar obat dalam darah.
Reanmongkol dkk (2011) meneliti tentang sifat fisikokimia, pelepasan in vitro dan in
vivo serta evaluasi dari supositoria tramadol HCl dan gel rektal tramadol HCl. Supositoria
tramadol dibuat dengan dua formula dengan basis yang berbeda yaitu Witepsol dan PEG,
sedangkan gel rektal tramadol dibuat dua formulasi menggunakan basis poloxamer dan basis
hidroksietilselulosa.
Hasil pengujian in vitro pelepasan obat, supositoria Tramadol dengan basis PEG
menunjukkan pelepasan Tramadol yang cepat dan sempurna, dalam waktu 15 menit
sedangkan basis Witepsol pelepasan Tramadol 93 % dalam waktu 120 menit. Pelepasan
Tramadol dari gel rektal sangat cepat dan sempurna baik dengan basis poloxamer dan
hidroksietilselulosa, waktu pelepasan obat adalah 15 menit untuk kedua basis hal ini
disebabkan karena baik Tramadol HCl dan basis larut dalam air sehingga pelepasannya
cepat. Gel rektal menggunakan poloxamer memiliki kekuatan gel yang lebih baik
24

dibandingkan hidroksietilselulosa. Supositoria dalam bentuk cair harus memiliki kekuatan


gel yang sesuai sehingga tidak bocor atau keluar dari anus setelah pemberian. Poloxamer
memiliki gaya mukoadhesif yang lebih besar terhadap membrane mukosa rektal
dibandingkan hidroksietilselulosa. Hal ini mengindikasikan sediaan dengan poloxamer
memiliki kontak yang lebih kuat terhadap membran mukosa rektal.
Gaya mukoadhesif adalah gaya dimana supositoria cair berikatan dengan lapisan mucus
rektal pada suhu 36,5 Karena lapisan mucus terdiri dari rantai oligosakarida dengan asam
sialik, polimer dengan gugus hidrofilik seperti karboksil dan hidroksil dapat berikatan kuat
dengan rantai oligosakardia, menghasilkan gaya bioadhesi yang kuat. Semakin kuat gaya
mukoadhesif, dapat mencegah supositoria yang telah menjadi gel mencapai ujung atas kolon,
yang merupakan jalur metabolism lintas pertama. Tetapi jika gaya mukoadhesif berlebihan,
gel dapat merusak membran mukosa rektal. Oleh karena itu supositoria cair harus memiliki
gaya mukoadhesif yang seimbang.

Gambar 2. Persentase Tramadol HCl yang dilepaskan dari basis supositoria PEG dan
Witepsol H15 pada berbagai waktu.

Penggunaan poloxamer sebagai basis supositoria cair juga diteliti oleh Abbas, dkk (2013)
yang meneliti tentang pembuatan supositoria cair yang menjadi gel in situ dari Klorokuin
fosfat. Tujuan penelitian ini adalah untuk membuat formulasi supositoria cair yang
membentuk gel pada suhu tubuh, memiliki kekuatan gel yang sesuai sehingga tidak bocor
dari anus setelah pemberian dan memiliki gaya biadhesif sehingga tidak mencapai ujung atas
25

kolon dan mencegah terjadinya metabolisme lintas pertama. Poloxamer digunakan karena
larutannya menunjukkan fenomena reverse thermal gelation yaitu pada suhu rendah
berbentuk larutan dan membentuk gel pada saat suhu meningkat. Poloxamer juga tidak
menyebabkan kerusakan pada membrane mukosa. Selain itu pada formula ditambahkan
polimer mukoadhesif seperti PVP K 30, Carbopol 934 P dan Polycarbophil untuk
memperbaiki waktu retensi dalam rectum.
Penggunaan polimer bisa menyediakan banyak adhesive sites dan rantai polimer untuk
interpenetrasi dengan musin dan menghasilkan kekuatan mukoadhesif yang lebih besar.
Mekanisme peningkatan efek mukoadhesif dari polimer yang berbeda-beda mungkin
berhubungan dengan pengikatan hydrogen antara basis supositoria cair dengan membrane
mukosa lewat gugus karboksil pada polimer mukoadhesif.

Tabel 1. Suhu pembentukan gel, kekuatan gel, daya mukoadhesif dan persentase kandungan
obat dari Klorokuin fosfat pada gel in situ

Hasil pengujian pelepasan obat secara in vitro menunjukkan bahwa dengan peningkatan
konsentrasi polimer mukoadhesif dari 0,3% b/b sampai 0,9% b/b difusi obat menurun dari
100,48 % menjadi 98,52 % untuk PVP; 96,52 % menjadi 90,45 % untuk Carbopol 934 P; dan
95,2 menjadi 89,06 % untuk Polycarbophil.

26

Tabel 2. Data pelepasan in vitro pada berbagai model matematika

Gambar 3. Profil pelepasan obat in vitro dari Supositoria Cair

Pada formulasi yang mengandung Carbopol dan Polycarbophil pelepasan obat menurun
dengan peningkatan konsentrasi polimer tetapi pada PVP tidak terjadi penurunan pelepasan
obat dengan peningkatan konsentrasi polimer. Polycarbophil memiliki penghambatan tertingi
yang disebabkan karena kekuatan mukoadhesif dan viskositasnya yang tinggi. Struktur gel
lebih rapat dan bertindak sebagai barrier yang resisten untuk pelepasan obat. Formulasi yang
mengandung Carbopol 934P memperlihatkan kecepatan pelepasan obat yang sedang selama
periode 8 jam. Dari hasil penelitian disimpulkan bahwa difusi merupakan mekanisme utama
dari pelepasan obat supositoria cair dan karena nilai koefisien difusi yang diamati berada
27

pada rentang 0,339 dan 0,671 mengindikasikan bahwa pelepasan obat dari formulasi
mengikuti mekanisme transport Fickian.
Ranjita dan Kamalinder (2010) meneliti tentang supositoria Parasetamol menggunakan
basis Suppocire dengan atau tanpa bahan tambahan surfaktan. Hasil pengujian in vitro
pelepasan obat, disolusi obat dari basis Suppocire tanpa surfaktan lambat tetapi dengan
penambahan surfaktan seperti Labrasol, SLS, DOSS dan aerosil terjadi peningkatan
pelepasan obat.
Kecepatan pelepasan obat dari supositoria dipengaruhi oleh karakteristik dari bahan
tambahan yang digunakan, suhu leleh basis, suhu rectum dan karakteristik hidro-lipofilik dari
supositoria. Karakteristik pelepasan obat yang rendah tidak hanya disebabkan karena
degradasi obat atau interaksinya dengan basis. Faktor penting lainnya yang dapat
mempengaruhi pelepasan obat adalah sifat penyerapan air dari basis yang dapat memfasilitasi
penetrasi media disolusi ke dalam basis yang menyebabkan pembasahan dan desorpsi yang
memadai bagi obat. Sehingga dapat dinyatakan bahwa sifat hidrofilik dari basis Suppocire
membantu pelepasan obat parasetamol.

Tabel 3. Jenis surfaktan dan konsentrasi yang ditambahkan ke dalam formulasi


supositoria
Surfaktan
SLS
DOSS
Labrasol
Lesitin
Miglyol 812
Aerosil
CPGMC
Span 80

Konsentrasi
(% w/w)
0,5 dan 1
0,5 dan 1
2 dan 5
1
10
1 dan 2
2 dan 5
2

28

Tabel 4. Hasil Evaluasi Supositoria Parasetamol yang disiapkan menggunakan Suppocire

Tabel 5. Komposisi dan evaluasi supositoria dengan basis Suppocire

Dari hasil penelitian diperoleh bahwa semakin tinggi konsentrasi surfaktan, pelepasan
obat menurun. Hal ini disebabkan karena micellar entrapment dari obat, yang menyebabkan
perlambatan pelepasan obat. Meskipun surfaktan pada konsenrasi optimum tidak
mempengaruhi pelepasan obat, inkorporasnya ke dalam supositoria masih berguna karena
memiliki efek yang mempercepat absorpsi obat.

29

Peneliti menyimpulkan bahwa penambahan surfaktan ke dalam basis Suppocire untuk


pembuatan supositoria padat menghasilkan efek yang bergantung pada tipe dan konsentrasi
yang digunakan. Penambahan DOSS dan aerosil menunjukkan pelepasan obat yang
diperpanjang sedangkan penambahan Labrasol dan C PGM menghasilkan pelepasan obat
yang lebih cepat.
Supositoria konvensional merupakan sediaan pada suhu kamar dan meleleh atau bahkan
melarut pada suhu rektal. Pelepasan obat dari supositoria bisa berbeda-beda tergantung pada
sifat fisikokima dan sifat dari basis yang digunakan. Jika obat dilepaskan dalam jumlah yang
besar dari basis yang dipilih dan beberapa kali pemberian dibutuhkan untuk mempertahankan
efek terapeutik, merupakan hal yang penting untuk memperlambat pelepasan obat dan
membuatnya ditahan pada periode waktu yang panjang. Strategi yang dapat dilakukan adalah
dengan memformulasi sediaan sustained release (SR).
Eman dkk (2012) meneliti tentang supositoria Sustained Release untuk Atenolol.
Supositoria padat ditambahkan viscosity modifier seperti polimer-polimer selulosa pada basis
atau menginkorporasi obat dalam mikrosfer dan mendispersikannya ke dalam basis. Niosome
sebagai vesicular bilayer drug carriers baik digunakan untuk supositoria SR. Penambahan
surfaktan non ionik tertentu pada basis supositoria larut air dapat meningkatkan struktur
proniosomal yang membentuk vesikula niosomal selama hidrasi. Sebagai tambahan, terdapat
laporan bahwa proniosom dapat meningkatkan stabilitas obat dan memperpanjang waktu
pelepasan obat. Studi ini memperkirakan bahwa inkorporasi surfaktan non ionic pada basis
lemak bisa membentuk emulsi dengan dapar pada suhu 37 C. Emulsi terbentuk dengan
lambat selama basis meleleh dan bercampur dengan air di rectum yang akan memperlambat
kecepatan pelepasan obat.
Dalam penelitian ini, supositoria dibuat dalam dua formulasi. Formula yang pertama
dibuat dengan penambahan HPMC dengan konsentrasi 5%-30% b/b diinkorporasikan ke
dalam supositoria basis WH15 atau PEG melalui teknik fusi. Sedangkan formula yang kedua
menambahkan Span 60 dengan atau tanpa kolesterol dilelehkan dengan WH15 atau PEG.
Rasio basis dengan campuran ampifilik dijaga pada perbandingan 1:1. Massa yang telah
homogeny kemudian dituang ke dalam cetakan dan dibiarkan untuk mengeras pada suhu
ruangan. Adanya zat ampifilik seperti Span 60 dalam basis lemak dapat menghasilkan
bentuk yang disebut supositoria tipe emulsi. Pada sisi lain, PEG adalah basis larut air dan
30

adanya zat ampifilik dapat menghasilkan vesikula niosomal selama proses hidrasi, sehingga
bentuk ini bisa disebut supositoria proniosomal.

Tabel 6. Komposisi Supositoria Atenolol dengan berbagai formulasi

Pelepasan Atenolol dari basis supositoria yang berbeda-beda ditunjukkan pada gambar 2.
Berdasarkan gambar 2 jelas bahwa obat pelepasannya baik pada basis hidrofilik maupun
hidrofobik. Persentase obat yang dilepaskan setelah 4 jam adalah 103.8%, 91.3%, 88.8%, and
85.1% from WH15, PEGIII, PEGII, and PEGI. Hasil ini mungkin dikarenakan Atenolol
memiliki koefisien partisi yang rendah (log Poctanol/water=0.23) sehingga merupakan obat
yang sangat hidrofilik. Selain dari hasil pengujian juga terlihat jelas bahwa perbedaan dalam
31

pelepasan obat tidak menggunakan basis PEG dengan konsentrasi yang bervariasi. Hanya
terdapat perbedaan 6 % antara basis dengan pelepasan tertinggi (PEG III) dan basis dengan
pelepasan terendah (PEG I).

Berdasarkan hasil tersebut, basis PEG III dipilih untuk

pembuatan supositoria SR. Hasil pengujian menyatakan bahwa baik basis PEG hidrofilik dan
basis lipofilik witepsol cocok digunakan untuk formulasi supositoria SR untuk Atenolol.
Untuk mengontrol pelepasan Atenolol dari basis supositoria, digunakan HPMC dan Sp60/CH
dan hal ini dievaluasi. Hasil evaluasi terdapat pada gambar 3-6. Penambahan HPMC pada
basis supositoria PEG III dengan konsentrasi 10 % dan 20 % menunjukkan pola yang sama
dengan yang diperoleh menggunakan formula PEG III murni. Namun pada konsentrasi
HPMC 30 %, pelepasan Atenolol menurun sampai 50 % setelah 4 jam.
Hasil sebelumnya dikarenakan peningkatan hidrofilisitas dari basis PEG karena
penambahan HPMC pada konsentrasi yang lebih rendah, sedangkan konsentrasi HPMC yang
tinggi menyebabkan viskositas matriks meningkat membentuk struktur jaringan dan
menghalangi difusi obat. Penambagan HPMC pada WH15 menunjukkan pola yang lebih baik
dimana pelepasan Atenolol secara linear menurun dengan peningkatan konsentrasi HPMC.
Pelepasan Atenolol menurun dari 94 % menjadi 22 % ketika konsentrasi HPMC ditingkatkan
dari 5 % sampai 30 % pada basis WH15.
Penurunan kecepatan pelepasan obat disebabkan karena modifikasi viskositas yang
dimiliki oleh sifat gelling

pada kompenen gelling. Sifat mukoadhesi dari HPMC juga

membuat formulasi ini lebih menjanjikan sebagai formulasi rektal SR.


Span 60 memiliki kemampuan untuk membentuk dalam air struktur vesikula bilayer yang
disebut niosom. Sebagai sistem penghantaran obat, niosom dapat memperlambat pelepasan
obat dengan penjebakan obat baik pada struktur bilayer atau pada kompartemen aqueous.
Inkorporasi Span 60 ke dalam basis PEG IIII menghasilkan supositoria dengan penampilan
yang baik dan sifat fisikokimia yang dapat diterima seperti yang tercantum pada tabel 2.
Supositoria yang dihasilkan merupakan tipe proniosom dimana vesikula niosom terlihat pada
foto setelah hidrasi dan ditampilkan pada gambar 1. Dispersi yang sempurna dari supositoria
diiukuti dengan penambahan dapar panas menghasilkan disperse niosom dan efisiensi
penjebakan dari Atenolol ke dalam niosom. Dari tabel 3 jelas terlihat bahwa efisiensi
penjebakan Atenolol menurun dari 96,8 % menjadi 66 % ketika persentase kolesterol
meningkat dari 0 % hingga 50 %. Enkapsulasi yang tinggi dari Atenolol mungkin berperan
32

dalam kelarutan obat dalam campuran lemak sebelum rekonstitusi dengan dapar yang
melekatkan obat pada lapisan ganda lemak. Ketika Atenolol melekat pada lapisan ganda, ia
akan berkompetisi dengan kolesterol untuk posisi pada struktur lapisan ganda dan hal ini
menyebabkan penurunan efisiensi penjebakan obat dengan peningkatan konsentrasi
kolesterol. Pelepasan Atenolol dari supositoria proniosomal bisa dijelaskan berdasarkan
efisiensi penjebakan obat. Gambar 5 menunjukkan penurunan yang besar pada kecepatan
pelepasan Atenolol ketika Span 60 diinkorporasikan ke dalam supositoria PEG dengan tidak
adanya kolesterol (sekitar 17 % setelah 4 jam). Persentase pelepasan Atenolol meningkat
sampai 38 % setelah 4 jam ketika kolesterol ditingkatkan sampai 50 % dari konsentrasi
lemak total. Dengan peningkatan persentase obat yang tidak terjebak kecepatan pelepasan
Atenolol meningkat.
Inkorporasi Span 60 ke dalam basis lemak WH15 tidak membentuk niosom selama
hidrasi karena media minyak yang berlebihan yang menghambat penggabungan surfaktan
menjadi struktur lapisan ganda (Gambar 1). Emulsi terbentuk dan mempengaruhi pelepasan
Atenolol. Gambar 6 menunjukkan penurunan kecepatan pelepasan Atenolol dari 103 %
menjadi 34 % ketika Span 60 ditambahkan pada basis WH15 dengan tidak adanya kolesterol.
Sekali lagi, penambahan kolesterol meningkatkan kecepatan pelepasan obat dari 34 % pada
konsentrasi kolesterol 0 % sampai 96 % pada konsentrasi kolesterol 50 %. Hal ini disebabkan
karena meningkatnya lipofilisitas basis ketika kolesterol ditambahkan (Figure 6). Seperti
yang telah disebutkan sebelumnya koefisien partisi obat yang rendah menyebabkan
pelepasan obat yang sangat cepat dari basis lemak.

33

Gambar 4. Profil Pelepasan Atenolol dari berbagai Formulasi

34

Dari hasil penelitian tersebut peneliti menyimpulkan bahwa sediaan supositoria Sustained
Release dapat digunakan untuk meningkatkan absorpsi dan memperpanjang serta
mempertahankan kadar obat dalam darah dan efek farmakologinya. Supositoria SR dapat
dibuat dengan polimer mukoadhesif seperti HPMC, teknologi proniosomal dalam basis
hidrofilik PEG atau emulsifikasi basis witepsol dengan Span 60. Supositoria tipe
proniosomal yaitu campuran witepsol dengan Span 60 dan campuran witepsol dengan HPMC
menunjukkan sediaan yang tidak mengiritasi, pelepasan yang lambat dan memperpanjang
efek antihipertensi dari Atenolol yang lebih baik dibandingkan pemberian oral maupun rektal
dari formula pelepasan cepat.
Pengembangan sistem penghantaran obat rektal telah menghasilkan bentuk sediaan rektal
yang tidak hanya dalam bentuk supositoria padat yang konvensional dan memiliki banyak
masalah dari segi formulasi, produksi dan kenyamanan penggunaan pasien. Bentuk sediaan
sistem penghantaran obat rektal yang telah dikembangkan antara lain supositoria cair gel in
situ dan supositoria sustained release yang memiliki kelebihan dibanding sediaan rektal
konvensional dalama hal pengaturan kecepatan pelepasan obat, peningkatan absorpsi dan
bioavailabilitas obat.

35

BAB IV
PENUTUP
A. Kesimpulan
Penghantaran obat rektal bertujuan antara lain untuk mencegah kerusakan obat di
saluran gastrointestinal, menghindari efek metabolisme lintas pertama dan untuk pasien
yang kesulitan untuk menelan. Formulasi untuk penghantaran obat rektal antara lain
supositoria padat, enema, larutan, suspensi, gel, salep dan sediaan controlled release.
Penghantaran obat rektal bisa menjadi alternatif pemberian obat untuk meningkatkan
absorpsi dan bioavailabilitas obat.
Nasib obat dalam tubuh ketika diberikan dalam bentuk sediaan supositoria padat
adalah basis supositoria meleleh atau melarut dan melepaskan zat aktif, kemudian zat
aktif melarut dalam cairan rektum, kemudian diserap pada membran mukosa rectum
menuju sirkulasi sistemik atau memberi efek lokal. Dalam bentuk supositoria cair,
penambahan poloxamer akan membuat supositoria berbentuk gel ketika masuk ke dalam
rectum karena peningkatan suhu sehingga mencegah terjadinya kebocoran dan mencegah
sediaan mencapai ujung atas kolon, gel melarut dalam cairan rectum kemudian obat
dilepaskan melalui mekanisme difusi.

Sediaan supositoria sustained release

dimaksudkan untuk meningkatkan absorpsi dan memperpanjang efek farmakologi obat.


Supositoria SR dapat dibuat dengan polimer mukoadhesif, teknologi proniosomal dalam
basis hidrofilik atau emulsifikasi basis lemak dengan surfaktan non ionic yang bekerja
dengan penjebakan obat pada lapisan ganda yang terbentuk yang memperlambat
pelepasan obat.
Absorpsi pada penghantaran obat rektal bergantung pada faktor fisiologis seperti
isi rektum dan pH juga faktor fisikokimia obat dan basis seperti koefisien partisi,
kelarutan, ukuran molekular, dan muatan. Untuk meningkatkan dan mengoptimalkan
absorpsi pada penghantaran obat rektal bisa dilakukan melalui modifikasi formulasi
untuk memperbaiki tahap pelarutan dari obat-obat yang kelarutannya dalam air kurang
baik, modifikasi fungsi barrier dari mukosa membran rektal, modifikasi kimia dari obat
untuk meningkatkan koefisien partisi. Penambahan surfaktan dan polimer mukoadhesif
dapat mengubah kecepatan pelepasan obat tergantung tipe surfaktan, polimer serta basis
yang digunakan.
36

DAFTAR PUSTAKA

Abbas, Z. Aditya,N.,Swamy, N. 2013. Fabrication and in vitro Evaluation of Mucoadhesive,


Thermoreversible, in situ Gelling Liquid Suppository of Chloroquine Phosphate. Indian
Journal

of

Novel

Drug

Delivery.

Diakses

jun2013/1.%20Research%20article

dari

http://www.ijndd.com/apr-

IJNDD%20Apr-Jun%202013_60-

70_SWAMY%20NGN.pdf pada tanggal 22 November 2014


Aulton, M. 2007. Pharmaceutics:The Science of Dosage Form Design. Churchill Livingstone.
London
Baviskar, P.dkk. 2013. Drug Delivery on Rectal Absorption : Suppositories. International
Journal

of

Pharmaceutical

Science

Review

and

Research.

Diakses

dari

http://www.mdpi.com/1422-0067/15/1/342/pdf pada tanggal 22 November 2014


Eman,G.dkk. 2012. Sustained Release Rectal Suppositories as Drug Delivery Systems for
Atenolol.

Journal

of

American

Science

2012.

Diakses

dari

http://www.jofamericanscience.org/journals/amsci/am0812/046_12416am0812_323_332.pdf pada tanggal 22 November 2014


Prasanna,L. Deepthi,B. Rama,R. 2012. Rectal drug delivery: A promising route for enhancing
drug

absorption.

Asian

Pharma

Press.

http://www.asianpharmaonline.org/AJPS/6_AJPS_2_4_2012.pdf

Diakses
pada

tanggal

dari
20

November 2014
Ranjita,S. Kamalinder,S. 2010. In vitro Release of Paracetamol from Suppocire
Suppositories: Role of Additives. Malaysian Journal of Pharmaceutical Science. Diakses
dari http://web.usm.my/mjps/mjps08012010/mjps08012010_6.pdf pada tanggal 06
Desember 2014
Swarbrick, J. 2007. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Informa Healthcare. New
York.
Washington,N. dkk. 2001. Physiological Pharmaceutics : Barriers to drug absorption.Taylor
& Francis. London

37