PATOGENESIS OBESITAS

Obesitas didefinisikan sebagai keadaan peningkatan berat badan, akibat penimbunan jaringan
lemak, yang dapat menyebabkan gangguan kesehatan. Obesitas terjadi bila asupan energi
melebihi penggunaanya sebagai akibat perubahan genetik maupun lingkungan. Kedua sisi
persamaan energi asupan dan pengeluaranya, dikendalikan secara cermat oleh mekanisme
neurohormonal.

Kondisi dan aktivitas menyipan kelebihan energi di jaringan adiposit

dikomunikasikan ke sistem saraf sentral melalui mediator leptin dan sinyal-sinyal lain.
Mekanisme terjadinya obesitas pada dasarnya akibat faktor genetik atau lingkungan dalam hal :
1. Pengendalian asupan makanan
Pengendalian asupan makanan melibatkan proses biokimiawi, besar dan aktifitas
penyimpanan energi, terutama di jaringan lemak dikomunikasikan ke sistem saraf pusat
melalui meddiator leptin dan sinyal transduksi lain. Leptin merupakan regulator
terpenting dalam keseimbangan energi tubuh. Mutasi dari gen penyandi leptin dan sinyal
transduksi akan mempengaruhi pengendalian asupan makanan dan menjurus terjadinya
obesitas. Leptin disekresi adiposit ke sirkulasi dan ditranspor ke sistem saraf pusat untuk
berikatan dengan reseptor leptin di nukleus arkuatus hipotalamus. Ikatan ini merangsang
sintesis pro-opiomelanokortin (POMC). Dua zat yang dihasilkan dari POMC adalah
alpha-melanocyte stimulating hormone (-MSH) dan adrenocorticotrophine (ACTH).
Alpha MSH selanjutnya berikatan dengan reseptor melanokortin-4 (MC4-R) di nukleus
paraventrikular hipotalamus yang akan menyebabkan penurunan asupan makanan. Pada
kondisi simpanan lemak berlebih, leptin diproduksi sebanding dengan tingginya
simpanan energi dalam bentuk lemak. Leptin melalui sirkulasi darah mencapai
hipotalamus, sedangkan -MSH merupakan mediator hilirnya. Sintesis dan sekresi MSH oleh nukleus arkuatus hipotalamus dikendalikan secara positif oleh ikatan antara
leptin dengan reseptornya yang akan diikuti oleh perubahan POMC menjadi -MSH,
selanjutnya -MSH menekan pusat lapar dan melalui sirkulasi darah ke perifer
meningkatkan metabolisme dengan memicu lipolisis di jaringan adiposa.
Pada kondisi simpanan lemak kurang leptin akan turun sehingga kadar -MSH

di

hipotalamus berkurang. Keadaan ini memicu neuron pusat lapar di hipotalamus

melepaskan agouti related protein (AGRP). AGRP merangsang nafsu makan melalui

mekanisme antagonis -MSH terhadap MC4-R. Selanjutnya, pengurangan sintesis MSH dari POMC menekan katabolisme lemak sampai simpanan lemak di adiposit terisi
kembali. Bila simpanan lemak sudah cukup, mekanisme kontrol

kembali ke

penghambatan nafsu makan dan peningkatan penggunaan energi sehingga berat badan
dapat dipertahankan pada rentang terbatas bertahun-tahun.
2. Pengendalian Efisiensi Energi
Pengendalian efisiensi energi merupakan proses biokimiawi yang mengendalikan tingkat
besarnya energi yang digunakan dari makanan. Tingginya rendahnya efisiensi metabolik
berbeda antar individu dan komponen pegendalianya. Sifat ini secara genetik diwariskan.
Pengendalian ini diarahkan pada pemanfaatan nutrisi melalui perubahan termogenesis
dengan mediator uncoupling protein (UCP). Termogenesis adalah pembuatan kandungan
energi dalam makanan untuk pembentukan panas, di sampng penimbunan dalam bentuk
lemak di adiposit. Kecenderungan peningkatan berat badan dan penurunan laju
metablisme stirahat berasosiasi dengan keberadaan satu dari dua allele utama gen
penyandi UCP1.
3. Pengendalian Adipogenesis
Pengendalian adipogenesis menghasilkan variasi karakteristik jaringan lemak antar
individu. Variasi tersebut berupa hipertrofi yang pada umumnya didapatkan pada obesitas
ringan, hiperplasi pada obbesitas berat dan campuran keduanya pada obesitas sedang.
Kajian tentang pengendalian adipoenesis ini berkaitan dengan konsep dasar diferensiasi
dan ekspresi gen adiposit. Bebrapa penelitian telah mengidentifikasi faktor transkripsi
pendukung adipogenesis antara lain PPAR dan C/EBP.
OBESITAS MONOGENIK
Gen obesitas yang pertama kali ditemukan adalah Ob-gen. Riset obesitas monogenik
masih mengarah pada mutasi kandidat gen yang terkait homeostasis

antara lain: Leptin,

reseptor Leptin, pro-opiomelanokortin (POMC) dan reseptor melanokortin4 (MC4R).

Mutasi ini jarang terjadi tapi dapat mengakibatkan obesitas. Meskipun defisiensi leptin
menyebabkan obesitas, tetapi pada umumnya diketahui bahwa obesitas ditandai oleh
hiperleptinemia yang kemungkinan disebabkan karena resisten terhadap leptin.

OBESITAS POLIGENIK
Obesitas poligenik merupakan jenis obesitas yang banyak terjadi pada manusia. Ada dua
pendekatan yang dilakukan untuk mendeteksi gen-gen yang mendasari patogenesis
obesitas pada manusia :
1. Pendekatan pertama difokuskan pada kandidat yang diduga berperan pada
patogenesis obesitas berdasarkna pengetahuan tentang peran gen tersebut dalam
homeostasis energi pendekatan ini menghasilkan temuan kandidat gen baru
melengkapi temuan dari pendekatan monogenik, antara lain gen penyadi : receptor
3-adrenergi, uncupling protein(UCP), lipoprotein lipase (LPL), protein kinase
A(PKA) dan tumor necroting factor alpha.
2. Penyisiran genomik yang luas pada kumpulan keluarga-keluarga etnis dan ras tertentu
untuk mendetekasi regiokromosom yang menunjukan keterkaitan dengan obesitas.
Diantara kompleks pembawa sifat (traits) pada individu manusia, adipositas merupakan
salah satu sifat yang palig mudah terwariskan. Beberapa lokus utama saja sudah cukup
memberi resiko genetik obesitas.
Sumber : buku patologi robbins kumar
Jurnal :
Qibin Qi, Audrey Y, Jae H. Kang, Jensen M.K, Curhan G.C, Pasquale L.R, Ridker P.M,
Hunter D.J, Willet W.C, Rimm E.B, Chasman D.I, Frank B.Hu,Lu qi. Sugar Sweetened
and genetic risk of Obesity. New Journal England Medicine, 2012 ;15;367