Anda di halaman 1dari 13

Makalah Kimed

PPAR yang Terhubung Obesitas sebagai


Target Anti Diabetes

Muhammad Alfy Taufiq 260110110124


Dewi Yulaikah 260110110128

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2014

DAFTAR ISI
DAFTAR ISI..ii
BAB I PENDAHULUAN.......1
1.1 Latar Belakang.........1
1.2 Identifikasi Masalah........2
1.3 Tujuan.......2
1.4 Kegunaan Penelitian....3
BAB II HASIL & PEMBAHASAN......4
2.1 Hasil & Pembahasan...........4
BAB III KESIMPULAN & SARAN............9
3.1 Kesimpulan ......9
3.2 Saran.9
DAFTAR PUSTAKA.......10

BAB 1
PENDAHULUAN
1.1.Latar Belakang
Jaringan adipose merupakan pusat dari sindrom metabolic. Kelebihan lemak badan menunjukkan
obesitas dan mengarah pada resistensi insulin, dislipidemia, diabetes tipe 2, kanker tertentu dan
penyakit kardiovaskular. Sel dan jaringan adipose mensekresi berbagai macam sitokin dan
molekul yang mirip sitokin, yaitu adipokines, yang memiliki efek negatif atau positif pada
sensitivitas insulin, mensirkulasi tingkat lipid, dan nafsu makan. [1] Dalam obesitas, TNF-, IL-1
dan resistin disekresi dari jaringan adipose dan menekan kerja insulin pada jaringan peripheral.
[2-4] Sedangkan, jaringan adipose dari individu yang sakit mensekresi tingkat adiponektin yang
lebih tinggi, sebuah protein yang tersikulasi memiliki insulin yang member efek sensitisasi pada
hati dan jaringan yang lain. [5-7]
Reseptor inti sel PPAR bisa diperkirakan sebagai gen master dari sel lemak biologi dan
diferensiasi, dapat mengkonversi precursor fibroblastic menjadi sel sel lemak. [8-10] Faktor
kunci transkripsi yang lainnya termasuk protein C/EBPs dan EBF, meregulasi ekspresi PPAR.
[11-12] Obat obatan Thiazolidinedione (seperti rosiglitazone dan pioglitazone) merupakan
ligan sintetik yang berfungsi sebagai agonis yang kuat pada PPAR, dan agen sensitisasi-insulin
yang potensial. [13] Sedangkan basis struktural untuk efek sensitisasi insulin dari obat obat ini
masih belum jelas, hasil kerja mereka mengurangi ekspresi resistensi insulin-yang diinduksi
adipokin termasuk TNF-, IL-1 dan resistin, dan meningkatkan produksi hormone sensitisasiinsulin, adiponektin. [14-15]. Sayangnya, agonis PPAR dapat memiliki efek samping dalam
jangakan waktu lama terhadap pasien tertentu, seperti meningkatkanya berat badan, retensi
cairan, dan meningkatnya gagal jantung. [16]

Beberapa aspek penting pada kerja PPAR masih membingungkan dan belum terpecahkan.
Pertama, tidak ada defisiensi umum dalam fungsi PPAR dalam obesitas atau kondisi resistensi
insulin. Terlebih, belum diketahui dengan jelas kenapa aktivasi sintetik dari reseptor seharusnya
memberikan efek anti diabetes. Kedua, potensi anti diabetes dari ligan obat PPAR
berhubungkan dengan sangat baik dengan afinitas ikatan mereka [17], beberapa ligan dengan
fungsi kerja agonis yang penuh, seperti rosiglitazone, memiliki kerja sensitisasi-insulin yang
kuat, sedangkan senyawa lain memiliki aktivitas agonis yang buruk, seperti benzyl indole
MRL24, menjaga efek anti diabetes yang sangat baik.[18]
Fosforilasi dari PPAR oleh protein kinase cdk5 tidak mengaktifkan ataupun menekan aktivitas
reseptor transkripsi, tetapi merubah ekspresi dari gen spesifik seperti adiponektin. Fosforilasi
PPAR yang dimediasi Cdk5 terhubung dengan obesitas yang diinduksi tikus yang diberi pakan
lemak tinggi. Beberapa ligan PPAR anti diabetes, dengan atau tanpa sifat agonis klasik,
menginhibisi kerja cdk5 pada PPAR secara langsung dan mengembalikan kondisi normal, pola
non-diabetes dari ekspresi gen. Sebagai tambahan, inhibisi dari fosforilasi PPAR pada manusia
oleh rosiglitazone terhubung secara dekat dengan efek anti diabetes. Efek farmakologi yang tidak
biasa ini menunjukan model yang mengujutkan untuk hubungan cdk5-PPAR dalam patogensis
obesitas/diabetes dan untuk kerja terapetik dari ligan PPAR dalam kelainan ini.
1.2 Identifikasi Masalah
Masalah yang timbul pada penelitian ini adalah
1. Apakah inhibisi fosforilasi PPAR karena PPAR memiliki fungsi anti diabetes?
1.3 Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini yaitu untuk meneliti kerja ligan PPAR terhadap penyakit
obesitas/diabetes .

1.4 Kegunaan Penelitian


Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi ilmiah tentang aktivitas ligan PPAR
terhada. Hasil penelitian ini diharapkan menjadi salahsatu sumbangsih terhadap desain obat
untuk pengobatan obesitas/diabetes.

BAB II
HASIL & PEMBAHASAN
2.1 Hasil & Pembahasan
Agen inflamasi sitokin disekresikan dari sel lemak dan sel imun yang berada pada jaringan
adiposa. Menurut pengamatan asam amino primer yang merangkai PPAR gamma. Mengandung
bagian konsensu untuk fosforilasi oleh protein kinase cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) pada
serin 273 PPAR gamma 2. protein kinase ini tidak diatur oleh cyclin, tetapi diaktivasi oleh
p35/25, yang menjadi target dari sitokin dan pro-inflamasi signal19.
Ketika murine PPAR gamma diinkubasi in vitro dengan cdk5 dan co-faktor p35, nukleus dari
receptor terfosforilasi sebagai histon H1, yang merupakan substrat dari kompleks cdk5/p35 .
mutasi dari serin 273 menjadi alanin akan memblok fosforilasi oleh cdk5. hal tersebut
mengindikasikan bahwa tidak ada lagi sisi cdk5 pada PPAR gamma yang terdeteksi.
pendeteksian dilakukan dengan antibodi yang mengenali sisi konsensus cdk5 yang terfosforilasi.
protein cdk lainnya tidak memfosforilasi PPARgamma. Cdk5 juga memfosforilasi PPAR
gamma pada serin 273 pada sel,seperti yang terlihat pada co-transfeksi kinase. Sehingga cdk5
tidak memodifikasi murine PPAR dan PPAR.
Obesitas ditandai dengan pelepasan agen inflamasi sitokin secara lokal maupun sistemik
danasam lemak bebas, hubungannya dengan cdk5 adalah cdk5 diaktivasi oleh sitokin 19,20.
Ekspresi adiponektin rupanya diatur oleh jalur signaling yang jelas, melibatkan transkripsi faktor
berbeda.Penelitian pada adipose 3T3-L1 telah memperlihatkan tekanan oksidasi, aktivitas system
saraf simpatik, dan sitokin pro-inflamasi, seperti Tumour Necrosis Factor- (TNR-) dan

interleukin-6 (IL-6), penekan ekspresi adiponektin.kadar TNF-Alfa plasma meningkat dengan


meningkatnya berat badan, dan berperan dalam mekanisme resistensi insulin perifer.
Walaupun demikian pada manusia kadar TNF-Alfa dalam sirkulasi sangat sedikit untuk dapat
menghambat kerja insulin pada jaringan otot. Diduga kerja TNF-Alfa lebih bersifat parakrin
daripada endokrin, atau dengan perantaraan faktor lain, misalnya asam lemak bebas, karena
TNF-Alfa memacu lipolisis. Pada jaringan adiposa tikus percobaan dan manusia, TNF-Alfa
diekspresikan secara berlebihan sehingga mengganggu insulin signaling yang akibatnya
fosforilasi IRS-1 terhambat dan menekan ekspresi glucose transporter(GLUT)-4. fosforilasi
PPAR juga terjadi karena IL-6 . meskipun sitokini dan IL-6 dapat menyebabkan fosforilasi
PPAR tetapi fosforilasi cenderung disebabkan oleh cdk5.
PPAR yang diaktifkan oleh ligand mengadakan heterodimerisasi dengan retinoid X receptor
(RXR) yang diaktifkan oleh 9-cis retinoid acid.
Heterodimerisasi tersebut akan sangat meningkatkan kemampuan PPAR berikatan dengan
urutan DNA yang spesifik di gena sasaran (DNA binding domain) yang dikenal sebagai
peroxisome proliferator reactive elements (PPREs). Heterodimer PPAR-RXR dapat berikatan
dengan PPREs tanpa adanya ligand, tetapi ligand akan menyebabkan corfomational changes
yang menimbulkan aktifasi gena-gena sasaran.
Konformasi yang aktif akan merekrut multiprotein coactivator complex yang mengasetilasi
histon (menyebabkan nucleosome lebih terbuka dan aktif) dan berinteraksi secara langsung
dengan mesin transkripsi gen.
Peroxisome Proliferator-Activator Receptor mempunyai peran penting dalam proses
transkripsi, PPAR menterjemahkan rangsangan metabolik dan farmakologis menjadi ekspresi

sejumlah gen yang penting untuk metabolisme asam lemak dan lipid, serta beberapa proses
seluler lain misalnya karsinogenesis, inflamasi dan aterosklerosis . Peroxisome ProliferatorActivator Receptor - gamma adalah salah satu tipe dari 3 tipe PPAR yang sudah diidentifikasi
(alpha, beta dan gamma ). Aktifasi PPAR-gamma memacu proses adipogenesis, diferensiasi dan
distribusi adiposit sehingga memacu efisiensi penyimpanan energi. Pengetahuan tentang PPARgamma menjadi berkembang setelah ditemukan thiazolidinedion atau glitazon sebagai ligan
sintetis PPAR-gamma. Thiazolidinedion adalah obat anti diabetik dengan kemampuan
meningkatkan sensitifitas insulin (insulin sentiziser) .
Resistensi insulin didefinisikan sebagai gangguan respons biologis terhadap insulin baik yang
endogen maupun eksogen . Walaupun mekanisme belum jelas sepenuhnya namun diduga
penyebabnya antara lain karena kelainan fungsi reseptor insulin, gangguan transpor glukosa dan
peningkatan asam lemak bebas . Selanjutnya artikel ini akan membahas efek aktivasi PPARgamma oleh thiazolidinedion pada keadaan resistensi insulin.
Peroksisom adalah suatu organella dalam sitoplasma sel yang diduga berperan dalam
metabolisme hidrogen peroksida, proses katabolik dan anabolik lipid (gambar 1) . Peroxisome
Proliferator-Activator Receptor (PPAR) adalah suatu reseptor yang terletak dalam nukleus sel,
dan merupakan suatu molekul kompak yang terdiri dari 441 sampai 479 asam amino yang
tersusun dalam 6 struktur, yaitu domain A/B, C, D, dan E/F. Domain C mengandung DNAbinding domain (DBD) untuk berinteraksi dengan Peroxisome Proliferator Respons Element
(PPRE) pada DNA sel target, dan domain E/F mengandung ligand-binding domain (LBD) untuk
berinteraksi dengan ligan.

Peroxisome Proliferator-Activator Receptor gamma adalah salah satu tipe dari 3 tipe PPAR
yang sudah diidentifikasi (alpha, beta dan gamma). Sebelum ditemukan ligan-nya, PPAR dikenal
sebagai orphan receptor. Asam lemak bebas dan derivatnya misalnya leukotrin B4,
prostaglandin, dan hasil dari jalur lipooksigenase adalah ligan alamiah PPAR-gamma, sedangkan
ligan sintetis PPAR-gamma adalah obat golongan thiazolidinedion . Pada manusia ditemukan 3
subtipe PPAR-gamma, yaitu gamma 1, gamma 2 dan PPAR-gamma 3. Berbeda dengan PPARalpha yang lebih banyak di hati, ekspresi PPAR-gamma lebih terutama ditemukan pada jaringan
adiposa. Kecuali PPAR-gamma 2 yang hanya diekspresikan di jaringan adiposa, kedua tipe yang
lain (gamma 2 dan gamma 3) diekspresikan juga pada usus besar, usus halus, ginjal, hati dan
jaringan otot. Kadar PPAR-gamma di jaringan otot dan hati hanya sebanyak 5-10% kadar PPARgamma di jaringan adiposa.
PPAR gamma meliki nama IUPAC (2S)-2-(3-{[1-(4-METHOXYBENZOYL)-2-METHYL-5(TRIFLUOROMETHOXY)-1H-INDOL-3YL] METHYL} PHENOXY) PROPANOIC ACID
dengan rumus molekul C28 H24 F3 N O6.

Struktur PPAR gamma.


Contoh obat yang bekerja pada ligan PPAR gamma adalah Golongan thiazolinidinedione
merupakan agonis PPAR gamma. PPAR gamma berbentuk heterodimer dengan retinoid X

receptor dalam nukleus (PPAR gamma-RXR). Ikatan antara thiazolidinedione dan PPAR gamma
akan diikuti dengan aktivasi regulatory DNA sequences (response elements) oleh PPAR gammaRXR complex. Aktivasi dari response element ini akan memulali transkripsi gen gen spesifik
(misalnya yang berperan dalam metabolisme lipid dan karbohidrat).
Adapun kontrol metabolik Thiazolinediones pada DM tipe 2 adalah melalui penigkatan
uptake dan penggunaan glukosa di jaringan otot, peningkatan penyimpanan lemak, penurunan
lipolisis dan penurunan asam lemak bebas dari jaringan lemak, serta penigkatan uptake glukosa
dan penurunan sintesis VLDL di jaringan hepar.
Ikatan pada helix 12 dari ligand-binding domain pada PPAR gamma memerlukan aktivitas
agonis yang kuat. sebelumnya, derajat stabilitasdari permukaan aktivasi fungsi diperkirakan
mempunyai hubungan dengan derajat aktivitas agonis da transaktivasi. agonis yang memiliki
aktivitas tinggi mampu menyetabilkan heliks 12 sedangkan intermediet dan parsial agonis tidak
dapat melakukannya. gradient PPAR gamma transactivasi tidak dapat dihitung

karena

perubahan AF-2 sangat dinamis dan tidak dapat diamati. untuk itu sinyal allosteric diperlukan
untuk mengatasi gerakan dinamis heliks 12 sehingga dapat diamati.Untuk mendesain obat baru
dapat dilakukan dengan mengeksploitasi kantong hidrofobik dali ligan PPAR gamma sehingga
dapat ditemukan obat baru dengan aktivitas agonis yang lebih tinggi.

BAB III
SIMPULAN DAN SARAN
3.1 Simpulan
Berdasarkan hasil yang didapat, fungsi agonis dari ligan PPAR belum jelas. Ada
kemungkinan agonis ini dalam skala kecil meningkatkan efek blok dari fosforilasi PPAR yang
dimediasi cdk-5. Di sisi lain, sepertinya sekurang-kurangnya efek samping dari obat ini,
termasuk meningkatnya berat badan dan retensi cairan, mungkin terjadi melalui kerja agonis
klasik. Dapat diindikasikan dengan lebih baik sebagai ligan dengan berbagai derajat agaoni yang
dievaluasi dalam model preklinik dan subjek manusia. Umumnya, kemampuan agonis parsial
untuk mengubah fosforilasi protein mungkin benar untuk golongan lain dari golongan reseptor
inti sel, memungkinkan identifikasi obat baru.
3.2 Saran
Fungsi agonis dari ligan PPAR perlu diteliti lebih lanjut menggunakan metode in siliko
agar dapat dipastikan lebih lanjut fungsi ligannya juga hubungan dari struktur senyawa obat
dengan aktivitas yang ditimbulkannya.

DAFTAR PUSTAKA
1. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;
89:25482556. [PubMed: 15181022]
2. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factoralpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993; 259:8791.
[PubMed: 7678183]
3. Lagathu C, Yvan-Charvet L, Bastard JP, et al. Long-term treatment with interleukin-1beta
induces insulin resistance in murine and human adipocytes. Diabetologia. 2006;
49:21622173. [PubMed:16865359]
4. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature.
2001; 409:307312. [PubMed: 11201732] Choi et al. Page 10 Nature. Author
manuscript; available in PMC 2011 January 1. NIH-PA Author Manuscript NIH-PA
Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript
5. Berg AH, Combs TP, Du X, et al. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic
insulin action. Nat. Med. 2001; 7:947953. [PubMed: 11479628]
6. Hu E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in
obesity. J. Biol. Chem. 1996; 271:1069710703. [PubMed: 8631877]
7. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin
resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat. Med. 2001; 7:941946.
[PubMed: 11479627]
8. Morrison RF, Farmer SR. Hormonal signaling and transcriptional control of adipocyte
differentiation. J. Nutr. 2000; 130:3116S3121S. [PubMed: 11110883]
9. Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPAR
gamma 2, a lipid-activated transcription factor. Cell. 1994; 79:11471156. [PubMed:
8001151]
10. Willson TM, Lambert MH, Kliewer SA. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma
and metabolic disease. Annu. Rev. Biochem. 2001; 70:341367. [PubMed:
11395411]
11. Jimenez MA, Akerblad P, Sigvardsson M, et al. Critical role for Ebf1 and Ebf2 in the
adipogenic transcriptional cascade. Mol. Cell. Biol. 2007; 27:743757. [PubMed:
17060461]

12. Wu Z, Bucher NL, Farmer SR. Induction of peroxisome proliferator-activated receptor


gamma during the conversion of 3T3 fibroblasts into adipocytes is mediated by
C/EBPbeta, C/EBPdelta, and glucocorticoids. Mol. Cell. Biol. 1996; 16:41284136.
[PubMed: 8754811]
13. Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA, et al. An antidiabetic thiazolidinedione is a high
affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). J.
Biol. Chem. 1995; 270:1295312956. [PubMed: 7768881]
14. Trujillo ME, Scherer PE. Adipose tissue-derived factors: impact on health and disease.
Endocr. Rev. 2006; 27:762778. [PubMed: 17056740]
15. Sharma AM, Staels B. Review: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and
adipose tissue--understanding obesity-related changes in regulation of lipid and glucose
metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92:386395. [PubMed: 17148564]
16. Lipscombe LL, Gomes T, Levesque LE, et al. Thiazolidinediones and Cardiovascular
Outcomes in Older Patients With Diabetes. JAMA. 2007; 298:26342643. [PubMed:
18073359]
17. Willson TM, Cobb JE, Cowan DJ, et al. The StructureActivity Relationship between
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 3 Agonism and the Antihyperglycemic
Activity of Thiazolidinediones. J. Med. Chem. 1996; 39:665668. [PubMed: 8576907]
18. Acton JJ 3rd, Black RM, Jones AB, et al. Benzoyl 2-methyl indoles as selective
PPARgamma modulators. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005; 15:357362. [PubMed:
15603954]