DEPARTAMENTUL III - TIINE FUNCIONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timioara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013

Semestrul II
CURS 3

FIZIOPATOLOGIA AFECIUNILOR SERIEI LEUCOCITARE

Capitole:
I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Tulburri cantitative = creterea/scderea nr. de celule
1. Leucocitoze
2. Leucopenii
B. Tulburri calitative = alterarea funciei celulare
II. Afectiuni MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare
I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Tulburrile cantitative
1. Leucocitozele
Definiie: cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm3
Cauze:
1. Neutrofilia (granulocitoza)
Fiziologic:
o Sarcin (trim. III)
o Temperaturi extreme
o Eliberarea crescut de catecolamine (stress, efort fizic, post-intervenii
chirurgicale)
Patologic:
o Infecii bacteriene acute
o Inflamaii: infarct miocardic acut (IMA), arsuri, colagenoze active
Mecanism: eliberrii din rezervele medulare
o Infecii bacteriene cronice
Mecanism: hiperplazie medular pe seria granulocitar dependent
de factorii de cretere (citokinele de tipul IL-1, TNF stimuleaz
producia acestora la nivel medular)
o Afeciuni mieloproliferative: leucemia mieloid cronic (LMC), policitemia
vera

Mecanism: proliferare medular excesiv independent de factorii de

cretere.
2. Limfocitoza
o Infecii virale acute: mononucleoz infecioas, hepatitele virale, tuse
convulsiv, parotidit epidemic
o Infecii bacteriene cronice: TBC, sifilis
o Afeciuni endocrine: tireotoxicoz, insuficien CSR
o Afeciuni maligne: leucemia limfatic cronic (LLC), limfoame cu descrcare
periferic
3. Eozinofilia
o Afeciuni parazitare: trichinoza, giardioza, echinococoza
o Afeciuni alergice:
- Rinit alergic, astm bronic extrinsec, urticarie
- Reacii alergice medicamentoase (! principala cauza la bolnavii
spitalizati)
o Sindroamele hipereozinofilice: sdr. Loeffler
o Afeciuni
maligne:
leucemie
mieloida
cronica
(LMC),
tumori
metastazate/necrozate
4. Bazofilia
o Afeciuni alergice (r. HS tip I): astm bronic extrinsec, urticarie, oc anafilactic
o Inflamaii cronice: colit ulcerativ, poliartrit reumatoid
o Afeciuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza
5. Monocitoza
o Infecii:
- Virale: mononucleoza infecioas
- Bacteriene: endocardita bacterian subacut, bruceloz, TBC
o Inflamaii cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regional
o Afeciuni maligne: leucemiile acute monocitare i mielomonocitare, LMC,
neoplasme de sn, ovar, rinichi, digestive
Mononucleoza infecioas
Definiie: afeciune limfo-proliferativ benign produs cel mai frecvent de infecia cu
virusul Epstein-Barr (sau cu virusul citomegalic, ambele din familia herpesvirusurilor) cu transmitere pe cale oral (boala srutului) i care afecteaz
adolescenii i adulii tineri.
Patogeneza:

Virusul E-B ptrunde la nivelul tesutului limfoid oro-fariangian i determin:
limfotropism pentru limfocitele B cu 2 consecine:
= distrugerea limfocitelor B infectate
= incorporarea virusului la nivelul genomului celular proliferarea
limfocitelor B & sinteza de Ac heterofili cu rol diagnostic

 activarea limfocitelor T CD4+ citotoxice si a celor natural-killer (NK) cu apariia

de limfocite atipice n sngele periferic (>10% din totalul limfocitelor = rol
diagnostic)

Virusul supravieuieste n unele limfocite B la nivel oro-faringian infecie latent
cu favorizarea:
recderilor (! pe fond de imunosupresie)
rspndirea infeciei (de ctre pacienii asimptomatici)
favorizarea apariiei endemice a unor afeciuni maligne (limfomul Burkitt &
carcinomul nazo-faringian)
2. Leucopeniile
Definiie: scderea nr. de leucocite < 5 000/mm3
Cauze:
1. Neutropenia (< 1500/mm3) = totdeauna PATOLOGIC
(! Cea mai sever: agranulocitoza = risc crescut de infecii bacteriene i fungice)
Mecanisme:
a) Scderea produciei medulare prin:
o Supresia celulelor stem hematopoietice din afeciuni:

dobndite: anemia aplastic, afeciuni medulare infiltrative (tumori, boli
granulomatoase), boala de iradiere, expunerea la toxice (situaii n care
neutropenia este asociat cu anemie i trombocitopenie)

ereditare: neutropenia ciclic, neutropenia familial
o Supresia precursorilor granulocitari indus prin toxicitate medicamentoas
= principala cauz de agranulocitoz !:

dependent de doz (chimioterapia anticanceroas = ageni alkilani,
antimetabolii ce induc supresie medular) neutropenia este asociat cu
anemie i trombocitopenie

independent de doz (ca reacie idiosincrazic la: cloramfenicol,
clorpromazin, fenilbutazon)
o Boli asociate cu hematopoiez inefectiv (ex., anemiile megaloblastice, n
care precursorii defectuoi sunt distrui la nivel medular)
b) Creterea distruciei/utilizrii periferice:
o Mediat imunologic prin anticorpi n bolile autoimune (ex, lupus eritematos)
o Afeciuni asociate cu splenomegalie n care sechestrarea splenic crescut
este asociat cu distrucia neutrofilelor:
- sarcoidoz, sdr. Felty (triada: artrit reumatoid + splenomegalie +
neutropenie)
o Consum exagerat n: i) infecii bacteriene severe (septicemii, febr tifoid
TBC miliar), fungice i cu ricketsii
Manifestarile clinice sunt determinate de funciei de fagocitoz:
- ulceraii ale mucoaselor (cavitatea bucal, faringe)
- infectii bacteriene sau fungice (respiratorii, renale) cu risc de
septicemie (cnd nr. neutrofilelor scade sub 500/mm3)
2. Limfopenia ( limfocitelor < 1000/mm3) poate fi:
o Acut: IMA, septicemii, pneumonii, stress
o Cronic:

- produciei:
= Imunodeficiene B, T i mixte
= Post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticoizi)
= Boli maligne: aplazii medulare, limfoame
- distruciei: SIDA, boli autoimune (lupus eritematos)
B. Tulburrile calitative
I. Defecte ale funciei de CHEMOTAXIE
A. Defecte primare
1. Sdr. Chediak-Higashi
o rspunsului chemotactic al neutrofilelor
o fuziunea granulaiilor citoplasmatice
o alterarea digestiei intracelulare
2. Sdr. leucocitelor lenee
o deficit al proteinelor contractile implicate n micarea celular
B. Defecte secundare
o deficiene ale sistemului complementului  generrii C5, C6, C7
o inhibiia funciei chemotactice
Cauze: boala Hodgkin, ciroz, uremie
II. Defecte ale FAGOCITOZEI i funciei BACTERICIDE
A. Defecte primare
1. Granulomatoza cronic:
o alterarea fagocitozei dependente de O2 prin deficit de NADH-oxidaz +
glutation-peroxidaz  scderea generrii de H2O2 cu efect bactericid
2. Sdr. Chediak-Higashi:
o deficit de formare a fagolizozomului
B. Defecte secundare
o scderea opsoninelor serice (IgG, C3)
o deficitul enzimelor lizozomale
II. Afectiunile MALIGNE ale seriei leucocitare:
A. Leucemii
B. Limfoame
C. Neoplasme limfo-plasmocitare
A. LEUCEMIILE
Definiie: proliferri maligne ale seriei leucocitare la nivelul mduvei hematogene cu
eliberarea frecvent a elementelor patologice n sngele periferic
Clasificare:
I. Dupa evoluie:
1. Leucemii acute:
o proliferarea formelor celulare imature (blastice)
(tulburri de proliferare + blocarea maturrii)

o evoluie rapid, prognostic infaust

2. Leucemii cronice:
o prolifereaz elementele celulare mature
(doar tulburri de proliferare)
o evoluie mai lent, prognostic mai bun
II. Dupa elementele celulare care prolifereaz:
1. Leucemii mieloide (granulocitare)
o acute
o cronice
2. Leucemii limfoide (limfocitare)
o acute
o cronice
LEUCEMIILE ACUTE
Definitie: proliferarea formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferentierii
celulare
Clasificare:
1. Leucemie mieloid acut (LMA)
o inciden crescut la aduli
o rezistent la chimioterapie
o clasificarea French-American-British (FAB) in 8 subtipuri M0-M7 (ex: mieloblastic,
promielocitar, mielomonocitar, monocitar, eritroleucemia)
2. Leucemie limfoid acut (LLA)
o predomin la copii
o rspuns favorabil la chimioterapie
o clasificarea FAB in 3 subtipuri:
L1 = blasti mici, limfocite B (forma cea mai frecvent la copii, prognostic bun)
L2 = blasti mari, limfocite T (forma frecvent la aduli, prognostic prost)
L3 = blasti uniformi, citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a
limfomului Burkitt)
Etiologie:
o factori genetici, a cror implicare este demostrat de:

activarea unor gene cancerigene (oncogene) secundar unor anomalii
cromozomiale (deleii, translocaii, inversiuni)

incidena crescut a leucemiilor la gemenii monozigoi, rudele de gradul I ale
pacienilor cu LMA i la pacienii cu:
= defecte cromozomiale ereditare:
- sindromul Down (trisomia 21)
- sindromul Patau (trisomia 13)
- sindromul Klinefelter (XXY)
= afectiuni cu fragilitate excesiv a cromatinei:
- sindromul Bloom
- anemia aplastic Fanconi

o factori chimici:

expunere cronic la solveni organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide

tratament cu: citostatice (agenti alchilanti) i imunosupresoare pot
induce LMA la 3-5 ani dupa tratament

cloramfenicol, AINS (fenilbutazona) LMA
o radiaiile ionizante (dup bombardamentul atomic din Japonia, explozia de la
Cernobl sau expunerea profesional neprotejat, n trecut la
medicii radiologi)
o factori virali (virusul HTLV - Human T cell Lymphotropic Virus LLA tip L2,
virusul Epstein-Barr LLA tip L3)
Manifestarile clinice ale leucemiilor acute:
 Constau n triada clasic: anemie + hemoragii + infecii
Mecanisme:

sufocarea seriei eritrocitare i trombocitare prin infiltrarea esutului medular

competiie pentru substratul metabolic

efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale
1. Anemia este determinat de:
o sufocarea seriei eritrocitare
o eritropoez inefectiv
o distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism
2. Hemoragiile sunt determinate de:
o trombocitopenie prin:
- scderea produciei de megakariocite (datorit infiltrrii mduvei)
- sechestrarea trombocitelor n splin
o CID (frecvent n leucemia promielocitar)
3. Infeciile recurente i febra apar datorit:
o scderii capacitii de aprare antimicrobian
o eliberrii de pirogeni endogeni
 Alte manifestari:
4. Anorexie, scdere ponderal, fatigabilitate
5. Tulburari neurologice prin:
o infiltrare leucemica
o hemoragie cerebrala
6. Manifestari diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanata,
nefropatie urica
7. Leucostaza: cresterea excesiv a blatilor leucemici n sg. periferic
(100.000/mm3) emboli blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei
pulmonare si cerebrale dispnee progresiva, confuzie/coma = risc vital & indicaie
pt. plasmaferez
LEUCEMIILE CRONICE
Definitie: proliferarea i acumularea la nceput a unor celule leucemice bine
difereniate, de tip matur

Clasificare:
o Leucemia mieloid cronic (LMC)
o Leucemia limfoid cronic (LLC)
Leucemia mieloid cronic (LMC)
Caracteristici generale:
o apare cu predilecie ntre 30-40 de ani
o este o anomalie de proliferare
o 90% din pacieni prezint cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt cu
translocarea materialului genetic pe cromozomul 9: (t,9;22) la nivelul
precursorilor medulari (granulocitari, eritrocitari i megacariocitari)
o LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne denumite sindroame mieloproliferative ce cuprind:
- policitemia vera
- trombocitemia hemoragic si
- mielofibroza idiopatic
!Obs.: Cromozomul Philadelphia conine o gen anormal rezultat din fuziunea genei BCR
(Breakpoint Chromosomial Region) de pe cr. 22 cu gena ABL (Abeson Kinase fusion gene = protooncogena care este omologul celular al virusului leucemiei la soarece) de pe cr. 9 care va determina
sinteza unei proteine anormale cu activitate tirozin-kinazic responsabil de transformarea malign
(i care constituie inta tratamentului cu preparatul Imatinib).

Fazele evolutive:
1. Faza cronic (mieloproliferativ) 2-5 ani
o proliferare medular excesiv pe seria mieloid cu:
La nivel medular:
- mieloblatii = sub 10% din totalul elementelor medulare
In sngele periferic:
- leucocitoz > 15.000/mm3 cu apariia elementelor intermediare
(mielocite i metamielocite) prezente normal numai n mduv
- anemie astenie progresiva, dispnee de efort
- trombocitopenie (trombocitoz uneori la debut)
o modificri biochimice caracteristice:
- FAL sczut sau absent
- nivelul seric al vitaminei B12 i al transcobalaminei crescut
2. Faza accelerat 6-18 luni
o supraproducia & creterea distructiei celulelor mieloide det.:
- febr, dureri osoase, scdere ponderala, infectii
- splenomegalie simptomatica
- infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, plmnii
- hiperuricemie cu risc de gut i calculoz renal
- leucocitoz progresiv agravat & bazofilie
o anemie i trombocitopenie progresiv prin infiltrare medular cu seria
mieloid

3. Faza terminal acut (criza blastic) - 3 luni

o acutizarea leucemiei cronice
o transformarea blastic cu pierderea diferenierii elementelor
leucemice
La nivel medular:
- mieloblatii i promielociii = peste 50% din elementele medulare
In sngele periferic:
- agravarea leucocitozei (> 100.000/mm3 cu nr. elem. Blastice)
o apar si alte modificri cromozomiale (aneuploidia)
o prezint complicaiile LMA
o este refractar la tratament i duce la exitus
Leucemia limfoid cronic (LLC)
Caracteristici generale:
o apare cu predilecie ntre 50-70 de ani
o este de 3 ori mai frecvent la brbai
o a fost mult timp considerat o anomalie de acumulare (n snge se
acumuleaz limfocite mici, aparent mature, cu via lung dar inactive
funcional/incompetente imunologic)
o actual, este privita ca o entitate cu evolutie dual n funcie de
agresivitatea bolii caracterizat la nivel molecular
!Obs.: pacienii cu numeroase limfocite care exprima markerul CD38 si prezint ZAP-70 (Zeta
Associated Protein) responsabil de activarea limfocitelor T si NK au evoluie accelerat &
prognostic prost.

o celulele limfoide blastice reprezint sub 5% din totalul elementelor

o n sngele periferic limfocitele = 10.000150.000/mm3
o afectarea predominanta a limfocitelor B cu:

prezena Ig monoclonale de tip IgG sau IgM pe membrana
limfocitelor din LLC

incidena crescut a anemiei hemolitice autoimune cu Ac la cald
care poate apare n evoluia LLC
Manifestrile clinice:
o infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei 

adenopatii periferice

splenomegalie
o leziunile infiltrative cutanate (leucemide)
o infiltrarea progresiv a mduvei osoase (metaplazia medular) determin:
- anemie
- granulocitopenie  complicaii infecioase
- trombocitopenie  complicaii hemoragice

LIMFOAMELE
Definiie:
o proliferri neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul esuturile limfatice
o se prezint ca tumori solide ale esutului limfo-reticular, de regula fr
invadarea sngelui periferic
(cnd aceasta are loc, discutm de faza leucemic a limfomului respectiv)
Etiologie: plurifactorial, similar leucemiilor:
o predispoziie genetic (agregare familial)
o ageni infecioi i virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr)
o afeciuni ale sistemului imun (imunodeficiene, boli autoimune)
Clasificare:
o Limfoamele HODGKIN
o Limfoamele NON-HODGKINIENE
- ambele boli infiltreaz organele limfatice DAR au caracteristici biologice,
prezentare clinic i prognostic diferite
LIMFOMUL HODGKIN
Caracteristici generale:
o debut cu adenopatie izolat:

latero-cervical, nedureroas

mediastinal asimptomatic, descoperit ntmpltor la Rx de rutin
o extensie prin contiguitate, pe cale limfatic, de la o regiune limfatic la cea
nvecinat
o frecvent, simptomatologie sistemic asociata: subfebriliti, transpiraii
nocturne, scdere ponderal, datorit citokinelor secretate de celulele maligne
o curabil n peste 75% din cazuri prognostic bun
o elementul histologic de dg. = celula Sternberg-Reed (celul malign cu aspect
stelat, nucleu bilobat sau multilobat cu nucleoli proemineni)
LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE
Caracteristici generale:
o debut cu:
o poliadenopatie cervicala, axilara, inghinala, mezenterica sau
o localizare extranodala: nazofaringe, tractul gastro-intestinal, testiculele, tes.
moi
o tendin la metastazare medular i localizare extralimfatic
o simptomatologia sistemic rareori prezent
o curabile n maximum 25% din cazuri prognostic rezervat
o lipsa celulelor Sternberg-Reed
NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE
Definiie: proliferri maligne ale unei clone de plasmocite
Etiologie: multifactorial
o predispoziie genetic

o substane chimice (solventi, pesticide) si radiatii

o ageni infecioi bacterieni i virali
Clasificare:
1. Mielomul multiplu (plasmocitomul)
2. Macroglobulinemia Waldenstrom
MIELOMUL MULTIPLU
Patogeneza:
- clona de plasmocite maligne secret n snge i urin proteine monoclonale anormale
(de unde i denumirea de paraproteinemii) alcatuite din:
- fie moleculele intregi de Ig (frecvent IgG, ocazional IgA i rar IgM) sau
- fie doar componente ale Ig = lanuri uoare de imunoglobuline (k sau )
care fiind mici se filtreaz glomerular i se elimin prin urin
(paraproteinurie)
- aceste proteine sunt evideniate pe ELFO sub forma aa-numitei componente M
plasat n regiunea gama-globulinelor (de unde i denumirea de gamapatii
monoclonale)
Manifestari:
1. Infiltrarea i distructia oaselor (plasmocite > 30% din celularitatea mduvei
hematogene) det:
o multiple zone de osteoliz cu resorbtie osoasa
o dureri osoase + fracturi pe os patologic
o hipercalcemie prin stimularea osteoclastelor cu afectare renala
2. Secretia proteinei M responsabila de:
o paraproteinemie cu proteina M > 3 g/dl n sngele periferic
o paraproteinurie Bence-Jones (termolabil)
Complicatii:
o Deficitul rspunsului imun umoral (leucopenie si hipogamagobulinemie) infecii
recurente
o Insuficienta renala principala cauza de deces
! Obs.:
Clasificarea actuala OMS a proliferarilor neoplazice ale seriei leucocitare - dupa tipul liniei care
prolifereaza - cuprinde:
I. Neoplaziile liniei mieloide:
a. Neoplasmele mieloproliferative:
b. Bolile mielodisplazice
c. Sindroamele mielodisplazice
d. Leucemiile mieloide acute
II. Neoplaziile liniei limfoide:
a. Neoplasmele limfocitelor B precursoare i periferice
b. Neoplasmele limfocitelor T si NK
c. Limfoamele Hodgkin (boala Hodgkin)
! Obs.: a si b de la II includ neoplasmele cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene.
Pentru simplitatea expunerii am optat pentru structurarea expunerii potrivit clasificarii vechi.

10