Obesitas dan Risiko Subtipe Kanker Ovarium: Bukti dari Konsorsium

Asosiasi Kanker Ovarium

Catherine M Olsen, Christina M Nagle, David C Whiteman, Roberta Ness, Celeste Leigh Pearce, MalcolmC Pike,
Mary Anne Rossing, Kathryn L Terry, Anna H Wu, The Australian Cancer Study (Ovarian Cancer),
AustralianOvarian Cancer Study Group, Harvey A Risch, Herbert Yu, Jennifer A Doherty, Jenny Chang-Claude,
Rebecca Hein, Stefan Nickels, ShanWang-Gohrke, Marc T Goodman, Michael E Carney, Rayna K Matsuno, Galina
Lurie, KirstenMoysich, Susanne K Kjaer, Allan Jensen, Estrid Hogdall, EllenLGoode, Brooke L Fridley, Robert A
Vierkant, Melissa C Larson, Joellen Schildkraut, Cathrine Hoyo, PatriciaMoorman, Rachel PWeber, Daniel W
Cramer, Allison F Vitonis , Elisa V Bandera, Sara H Olson, Lorna Rodriguez-Rodriguez, Melony King, Louise A
Brinton, Hannah Yang, Montserrat Garcia-Closas, Jolanta Lissowska, Hoda Anton-Culver, Argyrios Ziogas, Simon
A Gayther, Susan J Ramus, Usha Menon, Aleksandra Gentry-Maharaj, Penelope M Webb and on behalf of the
Ovarian Cancer Association Consortium

Abstrak
Penelitian sebelumnya telah melaporkan bahwa BMI yang lebih tinggi meningkatkan risiko
seorang wanita mengalami kanker ovarium, namun belum diketahui mengenai hubungannya
dengan subtipe histologis yang berbeda. Seiring dengan meningkatnya prevalensi obesitas
secara dramatis, dan klasifikasi histologi ovarium yang telah berkembang dalam dekade
terakhir, kami berusaha untuk meneliti hubungan dalam kumpulan analisis dari studi terbaru
yang tergabung dalam Konsorsium Asosiasi Kanker Ovarium. Kami mengevaluasi hubungan
antara BMI (baru-baru ini, maksimum dan pada dewasa muda) dan risiko kanker ovarium
menggunakan data asli dari 15 studi kasus kontrol (13.548 kasus dan 17.913 kontrol). Kami
menggabungkan studi spesifik rasio odds (OR) yang disesuaikan menggunakan model efekacak. Kami selanjutnya memeriksa hubungan dengan subtipe histologis, status menopause
dan penggunaan hormon pasca-menopause. Tingginya nilai BMI (sepanjang titik waktu)
dikaitkan dengan peningkatan risiko. Hal ini paling menonjol untuk tumor borderline
serosum (BMI: kumpulan OR = 1.24 per 5 kg/m2; 95% CI 1,18-1,30), endometrioid invasif
(1,17; 1,11-1,23) dan musinosum invasif (1.19; 1,06-1,32). Secara keseluruhan tidak terdapat
hubungan dengan kanker invasif serosum (0.98; 0,94-1,02), namun peningkatan risiko untuk
tumor invasif serosum derajat rendah (1.13, 1,03-1,25), dan pada wanita pre-menopause
(1.11; 1,04-1,18). Di antara wanita pasca-menopause, tidak terdapat perbedaan hubungan
antara pengguna terapi sulih hormon dan non-pengguna. Sementara obesitas tampaknya
meningkatkan risiko kanker ovarium dengan subtipe histologis yang kurang umum, tidak
meningkatkan risiko kanker serosa invasif derajat tinggi, dan mengurangi BMI sekiranya

tidak dapat mencegah sebagian besar kematian akibat kanker ovarium. Faktor yang dapat
dimodifikasi lainnya harus diidentifikasi untuk mengendalikan penyakit ini.
Pendahuluan
Hal ini diterima secara luas bahwa kelebihan berat badan atau obesitas meningkatkan risiko
wanita terkena kanker endometrium dan kanker payudara pasca-menopause (Calle & Kaaks
2004). Hubungannya dengan kanker ovarium masih kurang jelas, sebagian besar karena studi
individu tidak cukup andal untuk mendeteksi efek moderat atau untuk mempertimbangkan
subtipe histologis kanker ovarium yang berbeda. Pada tahun 2008, suatu kumpulan analisis
studi kohort menyimpulkan bahwa BMI terkait dengan kanker ovarium pada wanita premenopause saja, namun analisis ini hanya meliputi 2000 kasus dan juga kekuatan yang
terbatas untuk mengevaluasi subtipe histologis yang berbeda secara terpisah (Schouten et al.
2008). Suatu kumpulan analisis terbaru yang dilakukan untuk mengatasi keterbatasan ini
menyimpulkan bahwa di antara wanita yang tidak menggunakan terapi sulih hormon (HRT),
risiko kanker ovarium meningkat sebesar 10% untuk setiap 5 kg/m2 peningkatan BMI
(Kelompok Kolaboratif Studi Epidemiologi Kanker ovarium 2012). Hubungan ini tidak
berbeda secara signifikan untuk subtipe histologis kanker ovarium yang berbeda, dengan
pengecualian kanker serosum borderline di mana risiko relatif (RR) eksesif secara substansial
lebih besar daripada untuk jenis tumor lainnya.Tidak ada peningkatan risiko seiring dengan
peningkatan BMI di antara wanita yang telah menggunakan HRT.
Namun, rata-rata tahun diagnosis kasus pada penelitian yang termasuk dalam laporan
sebelumnya ialah 1992 (Kolaborasi Kelompok Studi Epidemiologi Kanker Ovarium 2012)
dan selama beberapa dekade terakhir, sebagian besar negara telah melihat peningkatan yang
dramatis dalam prevalensi overweight dan obesitas (Finucane et al. 2011). Klasifikasi subtipe
histologis kanker ovarium yang berbeda juga telah berkembang dalam beberapa tahun
terakhir (Gilks & Prat 2009) dan adalah mungkin bahwa kesalahan klasifikasi dalam studi
sebelumnya mungki nmempengaruhi perbedaan antara subtipe histologis. Secara khusus,
sekarang dikenal kanker serosum invasif derajat tinggi dan rendah merupakan entitas yang
berbeda dan bahwa banyak kanker sebelumnya digambarkan sebagai tumor endometrioid
derajat tinggi harus benar-benar diklasifikasikan sebagai kanker serosum derajat tinggi (Gilks
& Prat 2009). Oleh karena itu kami berusaha untuk mengkonfirmasi hasil analisis
sebelumnya dalam satu waktu, kumpulan analisis independen menggunakan data dari studi
yang lebih baru yang memenuhi kriteria inklusi untuk kolaborasi Konsorsium Asosiasi
Kanker Ovarium (OCAC) (Ramus et al. 2008). Kami memeriksa hubungan dengan subtipe

histologis dan grade tumor dan dengan status menopause dan penggunaan HRT karena, jika
efek obesitas terhadap risiko kanker ovarium dimediasi melalui jalur estrogenik, maka setiap
asosiasi antara BMI dan risiko mungkin lebih jelas antara wanita yang belum pernah
menggunakan estrogen eksogen. Kami juga mengevaluasi hubungan antara ukuran tubuh
pada usia yang berbeda dan risiko kanker ovarium.
Bahan dan Metode
OCAC didirikan pada tahun 2005 untuk mendorong upaya kolaboratif dalam menemukan
dan memvalidasi hubungan antara genetik polimorfisme dan risiko kanker ovarium. Suatu
rincian deskripsi telah tersedia pada sumber lain (Ramus et al. 2008) namun, secara singkat,
studi yang memenuhi syarat untuk inklusi jika mereka termasuk setidaknya 200 kasus kanker
ovarium dan 200 kontrol, dengan kontrol dari luas populasi yang sama sebagai kasus, dan
memberikan DNA untuk analisis genetik. Tabel 1 merangkum karakteristik dari 15 studi
kasus kontrol (14 berbasis populasi dan satu berbasis klinik) merupakan data yang tersedia
untuk analisis ini (Ziogas et al. 2000, Royar et al. 2001, Glud et al. 2004, Pike et al. 2004,
Hoyo et al. 2005, Terry et al. 2005, Risch et al. 2006, Garcia-Closas et al. 2007, Rossing et
al. 2007, Kelemen et al. 2008, Lurie et al. 2008, Merritt et al. 2008, Moorman et al. 2008,
Wu et al. 2009, Balogun et al. 2011, Bandera et al. 2011, Ness et al. 2011). Ras / etnis
dikategorikan sebagai non Hispanik Putih (88%), Hispanik Putih (3%), Hitam (4%), Asia
(3%) dan lainnya (2%). Semua studi memiliki persetujuan etika, dan semua peserta studi
yang menyetujui informed consent.
Variabel Analisis
Ada beberapa variasi cara mengumpulkan informasi berat badan melalui studi individu
(Tambahan Tabel 1, lihat bagian data tambahan yang diberikan pada akhir artikel ini). Berat
di awal masa dewasa dilaporkan oleh 14 studi (semua kecuali MAY); dilaporkan sebagai
berat badan pada usia 18 untuk sembilan studi dan pada usia 20 untuk dua Studi (AUS dan
GER), sementara tiga studi yang dilaporkan yaitu berat 'pada usia 20-an' (CON, MAL dan
USC). Berat terbaru dilaporkan oleh 11 studi (AUS, CON, DOV, HOP, MAL, MAY, NCO,
NJO, NEC, UCI dan USC); untuk kebanyakan studi ini dilaporkan sebagai berat badan 1
tahun sebelum diagnosis /tanggal menurut referensi, tapi 5 tahun sebelum tanggal diagnosis/
tanggal menurut referensi yang digunakan untuk empat studi (CON, DOV, MAL dan USC).
Untuk meminimalkan tumpang tindih antara analisis berat terbaru dan kumpulan analisis
sebelumnya (Kelompok Kolaboratif Studi Epidemiologi dari Kanker Ovarium 2012), kami

mengeksklusi dua studi (GER dan HAW) yang disertakan dalam analisis sebelumnya, tapi
termasuk dua studi (NEC dan USC) yang telah memberikan kontribusi hanya sebagian data
mereka untuk analisis sebelumnya (total kasus tumpang tindih ~ 1200 kasus). Berat
maksimum dilaporkan oleh delapan studi (AUS, DOV, GER, HAW, HOP, NCO, NJO dan
POL). BMI, dihitung sebagai berat badan dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam
meter (kg/m2), diklasifikasikan menggunakan definisi obesitas menurut WHO (18,5
'underweight'; 18,5-24,9 'berat normal '; 25-29,9 'berat badan berlebih'; 30-34,9 ' obesitas
kelas I '; 35-39,9 'obesitas kelas II dan 40 'obesitas kelas III '; WHO 1995). Untuk analisis
subkelompok terdapat sejumlah kecil obesitas kelas atas untuk BMI pada masa dewasa awal,
sehingga kelompok-kelompok ini digabungkan.
Informasi Kovariat
Setiap studi kasus-kontrol memberikan informasi tentang potensi variabel pengganggu
meliputi usia, derajat kanker, ras/etnis, paritas, menyusui, kontrasepsi oral (OC) dan
penggunaan HRT, riwayat kanker payudara atau ovarium dalam keluarga pada relatif tingkat
pertama, status menopause dan riwayat histerektomi atau ligasi tuba. Semua data dipastikan
dan diperiksa konsistensinya dan dilakukan

klarifikasi internal oleh penyidik asli bila

diperlukan.
Analisis statistik
Kami menggunakan metode analisis Stukel dua tahap untuk mendapatkan odds rasio spesifik
(OR) dan kumpulan OR (pORs) dan 95% CI (Stukel et al. 2001). Pada tahap pertama,
masing-masing penelitian dianalisis secara terpisah, mengendalikan variabel perancu spesifik
dalam penelitian. Kumpulan efek paparan diperkirakan dalam tahap kedua menggunakan
pendekatan meta-analisis. Berat rata-rata tertimbang dari log RR diperkirakan, dengan
mempertimbangkan efek acak dengan menggunakan metode dari DerSimonian & Laird
(1986). Heterogenitas statistik antara penelitian dievaluasi dengan menggunakan Cochran Qtest dan statistik I2 (Higgins & Thompson 2002). Semua model dikelompokkan berdasarkan
usia dalam kelompok 5-tahun dan disesuaikan dengan paritas (0, 1, 2, 3, 4+ kelahiran aterm),
penggunaan kontrasepsi oral (0, 60 dan >60 bulan) dan riwayat keluarga kanker payudara
atau ovarium pada relatif tingkat pertama. Kami juga menyesuaikan hasil studi khusus untuk
ras/etnis (non-Hispanik Putih, Hispanik Putih, Hitam, Asia dan lainnya) di mana lebih dari
10% dari populasi penelitian tidak diklasifikasikan sebagai non-Hispanik Putih dan masuknya
istilah untuk ras/etnis mengubah OR sebesar 10% atau lebih. Perancu potensial lainnya

dipertimbangkan tetapi tidak termasuk dalam model akhir karena perancu tersebut tidak
mengubah materi mengenai hubungan BMI pada wanita menyusui, memiliki riwayat
histerektomi, tuba ligasi, status menopause dan HRT. Penyesuaian terhadap riwayat
endometriosis tidak mengubah materi kumpulan estimasi bagi endometrioid atau sel yang
jelas subtipenya dan karenanya tidak termasuk dalam model akhir. Data status merokok tidak
tersedia untuk semua studi, namun memasukan status merokok dalam model dimana
onformasi tersebut tersedia, tidak menimbulkan perubahan yang signifikan terhadap
kumpulan estimasi dan karenanya tidak termasuk dalam akhir model. Data kovariat yang
hampir lengkap dan kode diseragamkan untuk semua studi dengan beberapa pengecualian.
Variabel paritas meliputi semua kelahiran aterm (hidup dan kelahiran mati ) untuk semua
studi kecuali MAY dimana yang tercatat hanya kelahiran hidup. Kedua, ligasi tuba dan data
menyusui tidak tersedia untuk studi MAY. Kovariat yang hilang ini karena hal itu tidak
termasuk dalam model tahap pertama untuk penelitian ini.
Kami awalnya menghitung OR untuk masing-masing variabel eksposur primer untuk
kanker invasif dan borderline secara terpisah dan tumor kemudian diklasifikasikan lebih
lanjut menurut subtipe histologis (serosum, musinosum, endometrioid dan sel jernih). Dalam
model subtipe-spesifik, tingkat pembaur menghilang di mana hal ini diperlukan untuk
menghindari sel-sel nol dalam model dua tahap. Dimana heterogenitas itu jelas, kami
memeriksa data untuk sumber potensial dari heterogenitas ini termasuk jenis kelompok
kontrol (populasi vs hospital-based) and jenis kuisioner (isi sendiri vs wawancara). RR
kanker ovarium per peningkatan BMI sebesar 5 kg/m2 diperkirakan dengan menyesuaikan
tren log-linear di kategori BMI (18.5- 20, 20-, 22.5-, 25-, 27.5-, 30-, 32.5-, 35-, 37.5-, 40+
kg/m2) dengan menggunakan nilai median keseluruhan dalam setiap kategori, kecuali untuk
kategori atas dimana kami menggunakan median spesifik karena hal ini bervariasi antara
situs. Karena kami tertarik pada efek kelebihan berat badan dan berspekulasi bahwa
hubungan antara BMI dan risiko kanker mungkin tidak linier pada tigkat BMI yang sangat
rendah, analisis ini dikecualikan perempuan dalam rentang

'underweight' (BMI 18,5

kg/m2).
Kami juga melakukan analisis subkelompok untuk menilai interaksi antara BMI
terkini, status menopause dan penggunaan HRT apapun (pre/peri-menopause, menopause dan
tidak pernah menggunakan HRT, pasca-menopause dan telah menggunakan HRT). Ada
beberapa heterogenitas dalam status bagaimana menopause didefinisikan dalam studi,
sehingga kami juga melakukan analisis yang dikelompokkan berdasarkan usia saat diagnosis
(<50 dan 50 tahun). Untuk menghindari masalah dengan sel nol dalam analisis beberapa

penelitian di subkelompok ini dan lainnya, kami mengumpulkan semua data dan menghitung
OR menggunakan regresi logistik yang dikelompokkan berdasarkan lokasi penelitian dan usia
dalam kelompok 5-tahun untuk memaksimalkan kekuatan statistik. Signifikansi statistik dari
setiap strata diamati adanya perbedaan tertentu kemudian dinilai dengan melibatkan istilah
produk-silang (menggunakan variabel BMI kontinyu yang didefinisikan sebelumnya) dalam
model regresi. Analisis dilakukan dengan menggunakan SAS (SAS Institute, Cary, NC,
USA) dan Stata 10 (College Station, TX, USA).
Hasil
Sebelas studi berkontribusi terhadap analisis BMI baru-baru ini, delapan studi untuk BMI
maksimum dan 14 studi untuk BMI pada dewasa awal (Tabel 1). Dengan menggunakan
metode dua tahap analisis, kami mengamati secara signifikan peningkatan risiko baik kanker
ovarium invasif dan borderline terkait dengan BMI yang lebih tinggi di semua tiga poin
waktu. Hubungan itu sederhana untuk tumor invasif dengan peningkatan risiko 4% per 5
kg/m2 untuk BMI terbaru dan 8% untuk BMI pada awal dewasa, tapi lebih kuat untuk tumor
borderline dengan meningkat dari 15-18% per 5 kg/m2 untuk titik waktu yang berbeda (Tabel
2).
Tabel 2. Kumpulan OR yang disesuaikan (95%CI) untuk kanker ovarium dalam
hubungannya dengan BMI.

Tabel 3. Kumpulan OR yang disesuaikan untuk kanker ovarium invasif dalam hubungannnya
dengan BMI, menurut subtipe histologinya

Hasil kumpulan analisis dikelompokkan berdasarkan subtipe histologis seperti

disajikan dalam Tabel 3 dan Tabel 4, masing-masing untuk tumor invasif dan borderline.
Secara keseluruhan, risiko invasif kanker serosum tidak berhubungan dengan ukuran BMI
(Tabel 3). Namun, stratifikasi menurut derajat tumor (data tersedia untuk 91% kasus)
mengungkapkan asosiasi positif antara semua pengukuran BMI dan risiko tumor serosa
invasif derajat rendah (G1) (OR=1.13, 1.18 dan 1.24 per 5 kg/m2 , masing-masing untuk BMI
terbaru, maksimum dan saat awal dewasa muda, semua P<0,01) tetapi tidak pada tumor
derajat tinggi (G2-G4) (masing-masing OR = 0.96, 0.96 dan 0.98). Semakin tinggi BMI
(semua variabel BMI) secara signifikan berkaitan dengan peningkatan risiko kanker ovarium
endometrioid invasif. Hubungan ini terbatas untuk tumor derajat rendah dan intermediate
(G1 dan G2) (OR per 5 kg/m2 1.25, 1.22 dan 1.20, masing-masing untuk BMI terakhir,
maksimum dan BMI dewasa muda, semua P% 0,001) dan tidak terlihat untuk kanker
endometroid derajat tinggi (G3 dan G4) ( masing-masing OR= 0.97, 1.02 dan 0.90) (data
derajat kanker yang tersedia untuk 93% dari kasus). Hubungan antara BMI dan kanker
musinosum invasif dan sel jernih kurang jelas, dengan peningkatan risiko kedua jenis tumor
yang berhubungan dengan tingginya BMI terakhir dan, untuk kanker musinosum, BMI pada
dewasa muda, tapi bukan BMI maksimal. Hasil untuk BMI terakhir pada dasarnya tidak
berubah ketika kita membatasi analisis dengan menyertakan hanya penelitian yang menilai
berat badan sekitar 5 tahun sebelum diagnosis untuk mengurangi potensi biasakibat
penurunan berat badan terakhir dalam kasus-kasus. Mengingat semua kanker invasif

nonserous, hubungan dengan BMI terakhir ini tetap signifikan setelah disesuaikan untuk BMI
maksimum atau BMI pada usia dewasa muda, namun setelah disesuaikan untuk BMI terakhir,
tidak ada hubungan, baik dengan BMI maksimum (OR= 1.02, 95% CI 0.95-1.11 per 5 kg/m2)
ataudengan BMI pada usia dewasa muda (OR=0.96, 95% CI 0.86-1.08 per 5 kg/m2).
Tabel 4. Kumpulan OR yang disesuaikan (95% CI) untuk kanker ovarium borderline dalam
hubungannya dengan BMI, menurut subtipe histologinya

Peningkatan BMI (semua variabel BMI) dikaitkan dengan peningkatan risiko baik
kanker ovarium serosum borderline dan musinosum, dengan tren yang signifikan dengan
meningkatnya BMI yang lebih kuat untuk kanker serosum borderline (peningkatan 20-25%
per 5 kg/m2) dibandingkan kanker musinosum borderline (9-11% per 5 kg/m2; Tabel 4).
Meskipun terdapat beberapa heterogenitas antara studi untuk beberapa kumpulan estimasi,
heterogenitas untuk estimasi per 5 kg/m2 hanya mencapai signifikansi statistik untuk BMI
terakhir dan risiko tumor sel jernih dan kelompok gabungan dari semua tumor invasif;
analisis sensitivitas oleh fitur desain penelitian menyatakan bahwa tidak ada satu faktor yang
bisa menjelaskan heterogenitas yang diamati ini.
Ketika kami menggabungkan semua jenis tumor dan dikelompokkan berdasarkan
pernah menggunakan HRT, kami mengamati hubungan yang signifikan antara BMI dan
risiko kanker di kalangan wanita yang tidak menggunakan HRT (OR per 5 kg/m2 = 1.10;
95% CI 1.07-1.14), tetapi tidak ada hubungan antara wanita yang telah menggunakan HRT
(1.02; 0.97-1.07). Namun, kami melihat pola asosiasi yang sangat berbeda ketika kami
mempertimbangkan wanita pre dan pasca menopause dan subtipe histologis kanker yang

berbeda secara terpisah (Tabel 5). Ketika dikelompokkan menurut status menopause dan
penggunaan HRT, tampak interaksi yang signifikan untuk BMI terakhir ini dan risiko kanker
serosa invasif (P 0,001). Tren peningkatan risiko signifikan dengan meningkatnya BMI
diamati pada wanita pra-menopause, dengan tidak ada hubungan antara wanita pascamenopause yang tidak pernah menggunakan HRT, dan hubungan terbalik yang signifikan di
antara mereka yang telah menggunakan HRT. Stratifikasi kelompok pra-menopause
menyarankan bahwa asosiasi positif lebih kuat untuk G1 (OR=1.34, 95% CI 1.14-1.59) tapi
masih signifikan secara statistik untuk tumor G2-G4 (OR=1.07, CI 1,00-1,15 95%; P <0,05).
Pola yang sama terlihat dalam analisis BMI maksimum dan BMI pada usia dewasa muda
(data tidak ditampilkan), menunjukkan bahwa kurangnya hubungan positif antara wanita
postmenopause bukan hanya sebuah artefak karena penurunan berat badan terakhir ini terjadi
di kalangan wanita dengan kanker serosum. Untuk semua subtipe invasif lainnya
digabungkan, hubungan menjadi agak kuat di kalangan wanita pra-menopause dari wanita
pasca-menopause, tetapi tidak berbeda dengan penggunaan HRT di kalangan wanita pascamenopause. Hubungan dengan tumor borderline tidak berbeda dengan status menopause atau
penggunaan HRT. Ketika dikelompokkan berdasarkan usia saat diagnosis (<50 dan 50
tahun) bukan berdasarkan status menopause, hasilnya tidak berbeda secara material (data
tidak ditampilkan).
Tabel 5. OR (95% CI) yang disesuaikan untuk kanker ovarium dalam hubungannya dengan
BMI terakhir, menurut status menopause dan penggunaan HRT

Diskusi
Hasil kumpulan analisis kami mengkonfirmasi bahwa menjadi kelebihan berat badan atau
obesitas dikaitkan dengan keseluruhan peningkatan risiko keduanya, baik kanker ovarium
invasif dan borderline, Namun untuk kanker invasif asosiasi ini terbatas untuk subtipe nonserosum dan serosum derajat rendah. Selain itu, sebagian dari estimasi risiko kami sangat
konsisten dengan orang-orang dari kumpulan analisis sebelumnya (Kolaborasi Kelompok
Studi Epidemiologi Kanker Ovarium 2012) dengan peningkatan tajam dalam risiko kanker
serosum borderline (pOR / RR= 1.24 per 5 kg/ m2 dalam analisis kami vs 1.29 dalam laporan
sebelumnya) dan risiko menengah untuk sel jernih (1.06 vs 1.05) dan kanker musinosum
invasif (1.19 vs 1.15) dan borderline (1.09 vs 1.06). Seperti laporan sebelumnya, kami tidak
melihat adanya peningkatan risiko kanker serosum invasif keseluruhan (0,98 vs 1,00), namun
kami memang melihat peningkatan risiko kanker serosum invasif derajat rendah (OR=1.13)
yang sekarang diduga muncul melalui jalur etiologi berbeda dari sesama tumor berderajat
tinggi. Satu-satunya subtipe yang cukup

berbeda hasilnya adalah kanker endometrioid

invasif di mana tampak peningkatan 17% risiko per 5 kg/m2 keseluruhan, dan peningkatan
25% setelah mengeksklusi kanker endometrioid derajat tinggi yang kemungkinan akan
terkelompokan sebagai tumor serosum (Gilks & Prat 2009), dibandingkan dengan hanya 8%
meningkat dalam penelitian sebelumnya (Kelompok Kolaboratif Studi Epidemiologi Kanker
Ovarium 2012).
Karena tumor ovarium endometrioid secara histologis mirip dengan kanker
endometrium (Russell 1994), yang sangat terkait dengan obesitas (Crosbie et al. 2010),
tampaknya masuk akal bahwa obesitas juga mungkin memiliki faktor risiko relatif yang kuat
untuk subtipe kanker ovarium. Terdapat kira-kira 70-80% peningkatan risiko bahkan di
antara kelompok wanita dengan BMI tertinggi, namun, jauh lebih rendah sembilan kali lipat
daripada risiko sebelumnya yang dilaporkan untuk kanker endometrium (Crosbie et al. 2010).
Secara historis, klasifikasi histopatologi jenis sel kanker ovarium hanya dibuat sederhana
(Hernandez et al. 1984, Cramer et al. 1987, Sakamoto et al. 1994), dan sangat bermasalah
adalah diagnosis spesifik karsinoma serosum vs karsinoma endometrioid (Stalsberg et al.
1988). Perkembangan terbaru adalah pengakuan bahwa banyak karsinoma yang dianggap
endometrioid derajat tinggi lebih baik diklasifikasikan sebagai serosum derajat tinggi (Gilks
& Prat 2009, Kobel et al. 2010, Madore et al. 2010). Ketika kami megeksklusi tumor
endometrioid derajat tinggi dari analisis asosiasi kami dengan BMI jauh diperkuat, seperti
untuk kanker serosum invasif, kami melihat tidak ada hubungan dengan tumor endometroid

derajat tinggi. Dengan demikian mungkin kesalahan klasifikasi tumor serosum dan tumor
endometrioid dapat menjelaskan, sebagian, mengapa hubungan yang signifikan antara
obesitas dan kanker ovarium endometrioid sebelumnya tidak konsisten dilaporkan dan
mengapa hal itu tidak ditemukan pada kumpulan analisis sebelumnya yang melibatkan studi
terdahulu dan tidak memperhitungkan derajat tumor (Kelompok Kolaboratif Studi
Epidemiologi Kanker Ovarium 2012). Tren waktu penggunaan berbagai rejimen HRT, serta
peningkatan prevalensi obesitas dari waktu ke waktu, juga mungkin memainkan peran.
Seperti dalam kumpulan analisis sebelumnya, kami mengamati hubungan antara
peningkatan BMI dan risiko tumor ovarium borderline, dengan kekuatan asosiasi agak kuat
untuk serosum dibandingkan tumor musinosum. Tingginya BMI telah dikaitkan dengan
tumor jinak ovarium (Jordan et al. 2007), dan terdapat bukti epidemiologi, histopatologi dan
studi molekul bahwa tumor borderline dapat berkembang dari tumor jinak pada
perkembangan neoplastik (Jordan et al. 2006). Kami menemukan bahwa tumor serosum
invasif derajat rendah tetapi bukan derajat tinggi juga dikaitkan dengan BMI mendukung
teori perkembangan kanker serosum derajat rendah.
Kami hanya bisa berspekulasi mengapa kami mengamati heterogenitas dalam
hubungan antara BMI dan risiko tumor serosa invasif antara wanita sebelum dan sesudah
menopause, namun hal ini tidak dapat dijelaskan dengan proporsi yang lebih tinggi dari
tumor G1 pada kelompok pra-menopause. Konsekuensi endokrin obesitas mungkin memiliki
efek diferensial pada patogenesis kanker ovarium serosum pada wanita pra dan pascamenopause. Sementara obesitas pascamenopause dikaitkan dengan tingkat estrogen endogen
yang lebih tinggi karena sintesis estrogen dalam lemak tubuh (Key et al. 2001), pada wanita
pra-menopause, obesitas menurunkan hormon seks pengikat globulin (Key et al. 2001,
Tworoger et al. 2006) namun tidak signifikan mempengaruhi tingkat estrogen dan androgen
sebagaimana ovarium menghasilkan lebih banyak steroid daripada lemak perifer jaringan.
Faktor hormonal lainnya yang dapat memediasi hubungan antara obesitas dan risiko kanker
ovarium meliputi progesteron (Risch 1998) dan insulin (Calle & Kaaks 2004). Dibandingkan
dengan wanita berat badan 'normal', wanita gemuk pra-menopause memiliki tingkat serum
progesteron yang kurang karena peningkatan siklus anovulasi (Key et al. 2001), dan ada
bukti yang signifikan menunjukkan progesteron memainkan peran protektif dalam
karsinogenesis ovarium (Risch 1998). Obesitas dikaitkan dengan kadar insulin meningkat,
yang menyebabkan peningkatan faktor pertumbuhan seperti insulin- 1 (IGF1, Calle & Kaaks
2004). Tidak ada hubungan yang jelas antara adipositas dan IGF1, namun tingginya kadar

IGF1 telah dikaitkan dengan kanker ovarium pada wanita yang berusia kurang dari 55 tahun
(Lukanova et al. 2002).
Pengamatan kami bahwa hubungan positif dengan BMI lebih kuat di kalangan wanita
pra-menopause adalah konsisten dengan analisis studi kohort sebelumnya (Schouten et al.
2008). Namun, berbeda dengan kumpulan analisis terbaru (Kelompok Kolaboratif
Epidemiologi Studi Kanker Ovarium 2012), kami menemukan efek modifikasi dengan
menggunakan HRT pada wanita pasca-menopause. Meskipun asosiasi keseluruhan tampak
tidak terbatas pada wanita yang tidak pernah menggunakan HRT, didorong oleh asosiasi kuat
yang tampak di antara wanita premenopause yang jarang menggunakan HRT. Demikian pula,
kurang jelas nya hubungan antara pengguna HRT didorong oleh hubungan terbalik yang kuat
dengan kanker serosum invasif, subtipe histologis yang paling umum, dalam kelompok ini.
Untuk kanker yang menunjukkan hubungan keseluruhan dengan BMI, kanker serosum noninvasif dan borderline, memilik estimasi risiko di kalangan wanita pasca-menopause yang
tidak berbeda dengan wanita yang menggunakan HRT. Sementara tidak tersedia data tentang
penggunaan baru atau yang sedang menjalani terapi hormonal menopause untuk analisis saat
ini, kemungkinan bahwa penggunaan HRT baru-baru ini mungkin memodifikasi hubungan
antara BMI dan risiko kanker ovarium sehingga perlu eksplorasi lebih lanjut.
Kekuatan dari penelitian kami meliputi jumlah besar kasus dan kontrol dimungkinkan
dengan menggabungkan data dari 15 studi kasus-kontrol individu. Data tingkat individu
digabungkan ke dalam data set tunggal setelah pembersihan data yang ketat dan protokol
harmonisasi, meningkatkan kemampuan untuk mengendalikan faktor perancu dalam studi
individu (Stukel et al. 2001). Kumpulan data ini meningkatkan kekuatan statistik untuk
memeriksa BMI dalam kaitannya dengan subtipe histologis kanker ovarium yang berbeda,
dan memungkinkan analisis sub-kelompok untuk meneliti efek derajat tumor, usia, status
menopause, dan untuk wanita pascamenopause, dengan penggunaan HRT. Selain itu, semua
studi berkontribusi terhadap kumpulan analisis yang dilakukan dalam dua dekade terakhir
dan, selain dari awal kasus dari studi NEC dan USC studi, total ~1200 kasus (10%), tidak ada
tumpang tindih dengan kumpulan analisis sebelumnya (Kelompok Kolaboratif Epidemiologi
Studi Kanker Ovarium 2012). Kesalahan klasifikasi histologis mungkin akan kurang
mendapat perhatian untuk studi baru-baru ini dibandingkan dengan penelitian yang dilakukan
jauh di masa lalu yang, meskipun beberapa derajat kesalahan klasifikasi tetap mungkin ada.
Namun, seperti dengan kumpulan analisis, beberapa keterbatasan harus diakui. Pertama
mayoritas penelitian yang termasuk dalam kumpulan analisis tersebut mengandalkan
pengakuan diri mengenai berat dan tinggi badan retrospektif. Penelitian telah menunjukkan

bahwa wanita dengan BMI yang lebih tinggi lebih mungkin untuk meremehkan berat badan,
sedangkan wanita kurus yang lebih mungkin untuk melebih-lebihkan berat badan
(Kuskowska- Wolk et al. 1989, Troy et al. 1995, Lawlor et al. 2002, Taylor et al. 2006); hal
ini mungkin telah melemahkan asosiasi yang benar. Kita tidak bisa mengesampingkan
kemungkinan bias seleksi akibat seleksi diri yang lebih memilih wanita sehat, yang
cenderung menjadi kelebihan berat badan atau obesitas, daripada kelompok kontrol; ini akan
menyebabkan perkiraan risiko berlebihan. Kesalahan klasifikasi tersebut mungkin
sehubungan dengan nondifferensial histologis subtipe yang berbeda. Akhirnya, penurunan
berat badan beberapa tahun sebelum saat diagnosis kanker akan, jika ada, membiaskan
estimasi risiko terhadap hipotesis nol meskipun pola yang sama dari risiko tampak untuk
ketiga ukuran BMI, dan untuk analisis BMI terakhir terbatas untuk studi yang meminta
wanita untuk melaporkan berat badan biasa mereka ~5 tahun sebelum diagnosis,
menunjukkan bahwa hal ini tidak terjadi kepada sebagian besar.
Singkatnya, obesitas tampaknya cukup meningkatkan risiko berkembangnya subtipe
histologis kanker ovarium yang kurang umum, terutama kanker borderline dan kanker
serosum invasif derajat rendah dan kanker endometrioid. Dengan kemungkinan pengecualian
pada wanita pra-menopause, bagaimanapun, tampaknya tidak, meningkatkan risiko kanker
serosum invasif derajat tinggi yang terjadi untuk sebagian besar kematian akibat kanker
ovarium.

Daftar Pustaka
Balogun N, Gentry-Maharaj A, Wozniak EL, Lim A, Ryan A, Ramus SJ, Ford J, Burnell M,
Widschwendter M, Gessler SF et al. 2011 Recruitment of newly diagnosed ovarian
cancer patients proved challenging in a multicentre biobanking study. Journal of
Clinical Epidemiology 64 525530. (doi:10.1016/j.jclinepi.2010.07.008)
Bandera EV, King M, Chandran U, Paddock LE, Rodriguez-Rodriguez L & Olson SH2011
Phytoestrogen consumption fromfoods and supplements and epithelial ovarian cancer
risk: a population-based casecontrol study. BMCWomens Health 11 40.
(doi:10.1186/1472-6874-11-40)
Calle EE & Kaaks R 2004 Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and
proposed mechanisms. Nature Reviews. Cancer 4 579591. (doi:10.1038/nrc1408)

Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer 2012 Ovarian cancer and
body size: individual participant meta-analysis including 25,157 women with ovarian
cancer

from

47

epidemiological

studies.

PLoS

Medicine

e1001200.

(doi:10.1371/journal.pmed. 1001200)
Cramer SF, Roth LM, Ulbright TM, Mazur MT, Nunez CA, Gersell DJ, Mills SE & Kraus
FT 1987 Evaluation of the reproducibility of the World Health Organization
classification of common ovarian cancers. With emphasis on methodology. Archives of
Pathology & Laboratory Medicine 111 819829.
Crosbie EJ, Zwahlen M, Kitchener HC, Egger M & Renehan AG 2010 Body mass index,
hormone replacement therapy, and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Cancer
Epidemiology, Biomarkers & Prevention 19 31193130. (doi:10.1158/1055-9965.EPI10-0832)
DerSimonian R & Laird N 1986 Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clinical Trials 7
177188. (doi:10.1016/0197-2456(86)90046-2)
Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin JK, Paciorek CJ, Singh GM,
Gutierrez HR, Lu Y, Bahalim AN et al. 2011 National, regional, and global trends in
body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and
epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants. Lancet 377
557567. (doi:10.1016/S0140-6736(10)62037-5)
Garcia-Closas M, Brinton LA, Lissowska J, Richesson D, Sherman ME, SzeszeniaDabrowska N, Peplonska B, Welch R, Yeager M, Zatonski W et al. 2007 Ovarian
cancer risk and common variation in the sex hormone-binding globulin gene: a
population-based casecontrol study. BMC Cancer 7 60. (doi:10.1186/1471-2407-7-60)
Gilks CB & Prat J 2009 Ovarian carcinoma pathology and genetics: recent advances. Human
Pathology 40 12131223. (doi:10.1016/j.humpath. 2009.04.017)
Glud E, Kjaer SK, Thomsen BL, Hogdall C, Christensen L, Hogdall E, Bock JE & Blaakaer J
2004 Hormone therapy and the impact of estrogen intake on the risk of ovarian cancer.
Archives of Internal Medicine 164 22532259. (doi:10.1001/archinte.164.20.2253)
Hernandez E, Bhagavan BS, Parmley TH & Rosenshein NB 1984 Interobserver variability in
the interpretation of epithelial ovarian cancer. Gynecologic Oncology 17 117123.
(doi:10.1016/0090-8258(84)90065-9)
Higgins JP & Thompson SG 2002 Quantifying heterogeneity in a metaanalysis. Statistics in
Medicine 21 15391558. (doi:10.1002/sim.1186)

Hoyo C, Berchuck A, Halabi S, Bentley RC, Moorman P, Calingaert B & Schildkraut JM

2005 Anthropometric measurements and epithelial ovarian cancer risk in AfricanAmerican

and

White

women.

Cancer

Causes

&

Control

16

955963.

(doi:10.1007/s10552-005-3205-y)
Jordan S, Green A & Webb P 2006 Benign epithelial ovarian tumours cancer precursors or
markers for ovarian cancer risk? Cancer Causes & Control 17 623632.
(doi:10.1007/s10552-005-0370-y)
Jordan SJ, Green AC, Whiteman DC & Webb PM 2007 Risk factors for benign serous and
mucinous epithelial ovarian tumors. Obstetrics and Gynecology 109 647654.
(doi:10.1097/01.AOG.0000254159.75977.fa)
Kelemen LE, Sellers TA, Schildkraut JM, Cunningham JM, Vierkant RA, Pankratz VS,
Fredericksen ZS, Gadre MK, Rider DN, LiebowMet al. 2008 Genetic variation in the
one-carbon transfer pathway and ovarian cancer risk. Cancer Research 68 24982506.
(doi:10.1158/0008-5472. CAN-07-5165)
Key TJ, Allen NE, Verkasalo PK & Banks E 2001 Energy balance and cancer: the role of sex
hormones. Proceedings of the Nutrition Society 60 8189. (doi:10.1079/PNS200068)
Kobel M, Kalloger SE, Baker PM, Ewanowich CA, Arseneau J, Zherebitskiy V, Abdulkarim
S, Leung S, Duggan MA, Fontaine D et al. 2010 Diagnosis of ovarian carcinoma cell
type is highly reproducible: a transcanadian study. American Journal of Surgical
Pathology 34 984993. (doi:10.1097/ PAS.0b013e3181e1a3bb)
Kuskowska-Wolk A, Karlsson P, Stolt M & Rossner S 1989 The predictive validity of body
mass index based on self-reported weight and height. International Journal of Obesity
13 441453.
Lawlor DA, Bedford C, Taylor M & Ebrahim S 2002 Agreement between measured and selfreported weight in older women. Results from the British Womens Heart and Health
Study. Age and Ageing 31 169174. (doi:10.1093/ageing/31.3.169)
Lukanova A, Lundin E, Toniolo P, Micheli A, Akhmedkhanov A, Rinaldi S, Muti P, Lenner
P, Biessy C, Krogh V et al. 2002 Circulating levels of insulin-like growth factor-I and
risk

of

ovarian

cancer.

International

Journal

of

Cancer

101

549554.

(doi:10.1002/ijc.10613)
Lurie G, Wilkens LR, Thompson PJ, McDuffie KE, Carney ME, Terada KY & Goodman MT
2008 Combined oral contraceptive use and epithelial ovarian cancer risk: time-related
effects. Epidemiology 19 237243. (doi:10.1097/EDE.0b013e31816334c5)

Madore J, Ren F, Filali-Mouhim A, Sanchez L, Kobel M, Tonin PN, Huntsman D,

Provencher DM & Mes-Masson AM 2010 Characterization of the molecular
differences between ovarian endometrioid carcinoma and ovarian serous carcinoma.
Journal of Pathology 220 392400. (doi:10.1002/path.2659)
Merritt MA, Green AC, Nagle CM & Webb PM 2008 Talcum powder, chronic pelvic
inflammation and NSAIDs in relation to risk of epithelial ovarian cancer. International
Journal of Cancer 122 170176. (doi:10.1002/ijc.23017)
Moorman PG, Calingaert B, Palmieri RT, Iversen ES, Bentley RC, Halabi S, Berchuck A &
Schildkraut JM 2008 Hormonal risk factors for ovarian cancer in premenopausal and
postmenopausal women. American Journal of Epidemiology 167 10591069.
(doi:10.1093/aje/kwn006)
Ness RB, Dodge RC, Edwards RP, Baker JA & Moysich KB 2011 Contraception methods,
beyond oral contraceptives and tubal ligation, and risk of ovarian cancer. Annals of
Epidemiology 21 188196. (doi:10.1016/j.annepidem.2010.10.002)
Pike MC, Pearce CL, Peters R, Cozen W, Wan P & Wu AH 2004 Hormonal factors and the
risk of invasive ovarian cancer: a population-based case control study. Fertility and
Sterility 82 186195. (doi:10.1016/j.fertnstert.2004.03.013)
Ramus SJ, Vierkant RA, Johnatty SE, Pike MC, Van Den Berg DJ, Wu AH, Pearce CL,
Menon U, Gentry-Maharaj A, Gayther SA et al. 2008 Consortium analysis of 7
candidate SNPs for ovarian cancer. International Journal of Cancer 123 380388.
(doi:10.1002/ijc.23448)
Risch HA 1998 Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis concerning
the role of androgens and progesterone. Journal of the National Cancer Institute 90
17741786. (doi:10.1093/jnci/90.23.1774)
Risch HA, Bale AE, Beck PA & ZhengW2006 PGR C331 A/G and increased risk of
epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 15 1738
1741. (doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0272)
Rossing MA, Cushing-Haugen KL, Wicklund KG, Doherty JA & Weiss NS 2007
Menopausal hormone therapy and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer
Epidemiology, Biomarkers & Prevention 16 25482556. (doi:10.1158/1055-9965.EPI07-0550)
Royar J, Becher H & Chang-Claude J 2001 Low-dose oral contraceptives: protective effect
on ovarian cancer risk. International Journal of Cancer 95 370374. (doi:10.1002/10970215(20011120)95:6!370::AIDIJC1065O3.0. CO;2-T)

Russell P 1994 Surface epithelialstromal tumors of the ovary. In Blausteins Pathology of

the Female Genital Tract, pp 705782. Ed RJ Kurman., 4th edn New York: SpringerVerlag.
Sakamoto A, Sasaki H, Furusato M, Suzuki M, Hirai Y, Tsugane S, Fukushima M &
Terashima Y 1994 Observer disagreement in histological classification of ovarian
tumors in Japan. Gynecologic Oncology 54 5458. (doi:10.1006/gyno.1994.1165)
Schouten LJ, RiveraC,HunterDJ, Spiegelman D, AdamiHO, Arslan A, Beeson WL, van den
Brandt PA, Buring JE, FolsomAR et al. 2008 Height, body mass index, and ovarian
cancer: a pooled analysis of 12 cohort studies. Cancer Epidemiology, Biomarkers &
Prevention 17 902912. (doi:10.1158/1055-9965.EPI-07-2524)
Stalsberg H, Abeler V, Blom GP, Bostad L, Skarland E & Westgaard G 1988 Observer
variation in histologic classification of malignant and borderline ovarian tumors.
Human Pathology 19 10301035. (doi:10.1016/S0046-8177(88)80082-0)
Stukel TA, Demidenko E, Dykes J & Karagas MR 2001 Two-stage methods for the analysis
of pooled data. Statistics in Medicine 20 21152130. (doi:10.1002/sim.852)
Taylor AW, Dal Grande E, Gill TK, Chittleborough CR, Wilson DH, Adams RJ, Grant JF,
Phillips P, Appleton S & Ruffin RE 2006 How valid are self-reported height and
weight? A comparison between CATI selfreport and clinic measurements using a large
cohort study Australian and New Zealand Journal of Public Health 30 238246.
(doi:10.1111/j.1467-842X.2006.tb00864.x)
Terry KL, De Vivo I, Titus-Ernstoff L, Shih MC & Cramer DW 2005 Androgen receptor
cytosine, adenine, guanine repeats, and haplotypes in relation to ovarian cancer risk.
Cancer Research 65 59745981. (doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-3885)
Troy LM, Hunter DJ, Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ & Willett WC 1995 The validity
of recalled weight among younger women. International Journal of Obesity and Related
Metabolic Disorders 19 570572.
Tworoger SS, Eliassen AH, Missmer SA, Baer H, Rich-Edwards J, Michels KB, Barbieri RL,
DowsettM& Hankinson SE 2006 Birthweight and body size throughout life in relation
to sex hormones and prolactin concentrations in premenopausal women. Cancer
Epidemiology, Biomarkers & Prevention 15 24942501. (doi:10.1158/1055-9965.EPI06-0671)
World Health Organisation (WHO) 1995 Physical status: the use and interpretation of
anthropometry. Report of a WHO Expert Committee. World Health Organisation
Technical Report Series 854 1452.

Wu AH, Pearce CL, Tseng CC, Templeman C & Pike MC 2009 Markers of inflammation
and risk of ovarian cancer in Los Angeles County. International Journal of Cancer 124
14091415. (doi:10.1002/ijc.24091)
Ziogas A, Gildea M, Cohen P, Bringman D, Taylor TH, Seminara D, Barker D, Casey G,
Haile R, Liao SY et al. 2000 Cancer risk estimates for family members of a populationbased family registry for breast and ovarian cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers
& Prevention 9 103111.