www.biologisbetter.blogspot.

com

Lisa Fradisa, S.Si

BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel, yang semuanya
berasal dari fertilisasi sel telur dengan sel sperma. Selama perkembangannya
sejumlah sel bertambah secara dramatis yang kemudian akan membentuk berbagai
jaringan dan organ. Seiring dengan pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang
mati merupakan proses regulasi yang normal pada sejumlah sel dan jaringan.
Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang mati ini disebut dengan kematian sel
yang terprogram atau lebih sering disebut apoptosis.
Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen
yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme
multiseluler. Sel yang mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan
selama apoptosis sel ini dikontrol dan diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit
oleh makrofag. Apoptosis berbeda dengan nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian
sel tidak terkontrol. Sel yang mati pada nekrosis akan membesar dan kemudian
hancur dan lisis pada satu daerah yang merupakan respon terhadap inflamasi.
Pada apoptosis sel-sel yang mati memberikan sinyal yang diperantarai oleh
beberapa gen yang mengkode protein untuk enzym pencernaan yang disebut dengan
caspase. Gen caspase ini merupakan bagian dari cystein protease yang akan aktif pada
perkembangan sel maupun merupakan sinyal untuk aktiif pada destruksi sel tersebut.
Kematian sel yang telah terprogram di dalam sel ini merupakan hal yang
terjadi secara alami. Selain itu, dengan mekanisme ini memungkinkan tubuh manusia
untuk membiarkan mati sel-sel yang beresiko menyebabkan kanker. Dalam
makalah ini akan dipaparkan apoptosis sebagai kematian sel yang terprogram secara

Apoptosis

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

alami, protein yang berperan dalam peristiwa apoptosis serta bagaimana mekanisme
kerja dari protein-protein tersebut.

B. Tujuan Makalah
Tujuan dari pembuatan makalah ini adalah sebagai berikut:
1.

Memberikan informasi tentang kematian sel yang terprogram (Apoptosis)

2.

Memberikan informasi tentang apoptosis di mediasi oleh cascade proteolitik

intraseluler

3.

Memberikan informasi tentang procaspases diaktifkan oleh adanya ikatan

dengan protein adaptor

4.

Memberikan informasi tentang protein Bcl-2 dan protein IAP adalah regulator
intraselular utama dari program kematian sel

Apoptosis

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

BAB II
PEMBAHASAN

A. Kematian Sel yang Terprogram (Apoptosis)

Sel-sel organisme multiseluler adalah anggota dari sebuah komunitas yang

sangat terorganisir. Jumlah sel dalam komunitas ini adalah diatur ketat, tidak
hanya dengan mengendalikan laju pembelahan sel, tetapi juga dengan mengendalikan
laju kematian sel. Jika sel tidak diperlukan lagi, mereka melakukan bunuh diri dengan
mengaktifkan program kematian intraseluler. Proses ini kemudian disebut kematian
sel yang terprogram, walaupun lebih sering disebut apoptosis (dari kata Yunani yang
berarti "gugur", seperti daun dari sebuah pohon).
Jumlah apoptosis yang terjadi dalam mengembangkan jaringan hewan
dewasa dapat menjadi hal yang mencengangkan. Dalam sistem saraf vertebrata yang
sedang berkembang, sebagai contoh separuh atau lebih banyak sel syaraf secara
normal mati segera setelah mereka dibentuk. Pada manusia dewasa yang sehat,
milyaran sel mati pada sumsum tulang dan pada usus setiap jamnya. Tampaknya
sangat boros karena begitu banyak sel mati, terutama karena sebagian besar adalah
sangat sehat ketika mereka bunuh diri. Apakah tujuan dari kematian sel besar
tersebut?.
Dalam beberapa kasus, jawabannya sudah jelas. Contohnya pada cakar
tikus, yang dikikis oleh kematian sel selama perkembangan embrio: dimulai sebagai
struktur spadelike dan pemisahan tiap-tiap jari hanya dengan kematian sel-selnya
(Gambar 1). Pada kasus lain, sel-sel mati ketika struktur mereka tidak lagi
diperlukan. Ketika seekor berudu berubah menjadi katak, sel-sel di bagian ekor mati,
dan ekor yang tidak diperlukan pada katak menghilang (Gambar 2). Pada banyak
kasus lainnya, kematian sel membantu mengatur jumlah sel. Dalam perkembangan
sistem saraf misalnya, kematian sel menyesuaikan jumlah sel saraf untuk

Apoptosis

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

menyesuaikan dengan jumlah sel target yang memerlukan inervasi. Pada semua kasus
ini, sel-sel tersebut mati karena apoptosis.

Gambar 1. (A) Cakar pada embrio tikus telah diwarnai dengan pewarna yang secara
khusus memperlihatkan sel-sel yang telah mengalami apoptosis. Sel-sel
apoptosis ditandai sebagai titik hijau terang antara jari yang berkembang.
(B) Kematian sel interdigital menghilangkan jaringan antara jari yang
berkembang, seperti yang terlihat satu hari kemudian, sedikit atau ada sel
apoptosis yang dapat dilihat (Alberts B dkk, 2002).
Pada jaringan dewasa, kematian sel hampir menyeimbangkan pembelahan
sel. Jika tidak demikian, jaringan akan tumbuh atau menyusut. Jika bagian dari hati
akan dihapus dalam tikus dewasa, maka proliferasi sel hati meningkat untuk menebus
kehilangan sel tersebut. Sebaliknya, jika tikus diobati dengan obat Fenobarbital yang
merangsang pembelahan sel hati (dengan demikian terjadi pembesaran hati) dan
kemudian pengobatan fenobarital dihentikan, apoptosis pada hati meningkat sampai
hati telah kembali ke ukuran aslinya, biasanya dalam seminggu atau lebih. Jadi, hati
yang ada pada ukuran konstan melalui regulasi tingkat kematian sel dan regulasi
tingkat kelahiran sel.

Apoptosis

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 2. Apoptosis selama metamorfosis berudu menjadi katak. Perubahan berudu

menjadi katak, sel-sel di ekor kecebong diinduksi untuk menjalani
apoptosis, sebagai konsekuensinya, ekor akan hilang. Semua perubahan
yang terjadi selama metamorfosis, termasuk induksi dari apoptosis pada
ekor, dirangsang oleh peningkatan hormon tiroid dalam darah (Alberts B
dkk, 2002).
B. Apoptosis Dimediasi oleh Cascade Proteolitik Intraseluler

Sel yang mati sebagai akibat dari cedera akut biasanya membengkak dan
meledak. Sel tersebut mengeluarkan isinya di seluruh sel disekitarnya, proses ini
disebut nekrosis pada sel yang disebabkan oleh respon inflamasi yang berpotensi
merusak. Sebaliknya, sel yang mengalami apoptosis meninggal dengan rapi, tanpa
merusak sel tetangganya. Sel tersebut akan menyusut dan memadat. Sitoskeleton
akan runtuh, membran nukleus akan dibongkar, dan DNA pada nukleus pecah
menjadi fragmen-fragmen. Yang paling penting, permukaan sel akan diubah sehingga
menampilkan sifat yang menyebabkan kematian sel akan dipercepat oleh fagositosis,
baik oleh sel tetangga atau oleh makrofag (sel fagositik khusus) sebelum kebocoran
isinya terjadi (Gambar 3). Hal ini tidak hanya menghindari konsekuensi kerusakan
berupa nekrosis sel tetapi juga memungkinkan komponen organik dari sel mati
tersebut untuk didaur ulang oleh sel yang mencerna tadi.

Apoptosis

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 3. Kematian Sel. Mikrograf elektron ini menunjukkan sel-sel yang telah
mati oleh (A) nekrosis, (B dan C) Apoptosis. Sel-sel dalam (A) dan (B)
meninggal mati wadah kultur, sedangkan sel di (C) meninggal
dalam jaringan berkembang dan ditelan oleh sel tetangga. Sel pada
(A) tampaknya telah meledak,sedangkan dalam (B) dan (C) telah
memadat tapi tampak relatif utuh. Vakuola esar terlihat dalam
sitoplasma di dalam sel (B) adalah ambaran dari apoptosis (Courtesy
of Julia Burne.)
Mesin intraseluler yang bertanggung jawab untuk apoptosis sama pada
semua sel hewan. Mesin ini tergantung pada protease yang memiliki sistem pada situs
aktifnya dan membelah protein target mereka pada asam aspartat spesifik. Mesin itu
disebut caspase. Caspase disintesis di dalam sel sebagai prekursor yang tidak aktif,
atau procaspase, yang biasanya diaktifkan dengan pembelahan pada asam aspartat
oleh caspases lainnya (Gambar 4A). Setelah diaktifkan, caspase akan membelah, dan
dengan demikian mengaktifkan procaspase lain, sehingga memperkuat suatu kaskade
proteolitik (Gambar 4B). Beberapa caspase yang aktif kemudian membelah protein
kunci lainnya di dalam sel. Beberapa pembelahan lamina nukleus misalnya,
menyebabkan kerusakan irreversibel pada lamina nukleus, pembelahan protein lain
yang secara normal memegang enzim degradasi DNA (a DNase) pada bentuk tidak
aktif, membebaskan DNase untuk memotong DNA di dalam nukleus. Dengan cara
Apoptosis

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

ini, sel membongkar dirinya sendiri dengan cepat dan rapi, dan sel yang telah mati
tersebut secara cepat diserap dan dicerna oleh sel lain.
Aktivasi jalur kematian sel intraseluler, seperti memasuki tahap baru dari
siklus sel, biasanya dipicu dengan cara yang komplek. Kaskade protease tidak hanya
merusak diri tetapi juga irreversibel, sehingga setelah sel mencapai titik kritis dan
bergerak menuju kehancuran maka sel itu tidak bisa kembali baik lagi.

C. Pro Caspase Diaktifkan oleh Adanya Ikatan dengan Protein Adaptor

Semua sel hewan bernukleus mengandung benih-benih kehancuran mereka

sendiri, dalam berbagai bentuk procaspases inaktif yang menunggu sinyal untuk
menghancurkan sel. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa aktivitas caspase
sangat diatur di dalam sel untuk memastikan bahwa program kematian sel diadakan
saat pengecekan dan sampai proses tersebut dibutuhkan.
Bagaimana procaspase diaktifkan untuk memulai kaskade caspase?. Suatu
prinsip umum bahwa aktivasi dipicu oleh protein adaptor yang membawa beberapa
salinan procaspase spesifik, yang disebut dengan inisiator procaspases, yang saling
berdekatan pada suatu kompleks atau kumpulan. Pada beberapa kasus, procaspase
inisiator terdapat pada jumlah yang kecil pada aktivitas protease, dan memaksa
mereka bersama-sama ke dalam kompleks yang menyebabkan mereka untuk
membelah satu sama lain dan memicu aktivasi bersama mereka. Pada kasus lain,
kumpulan ini diduga menyebabkan perubahan konformasi yang mengaktifkan
procaspase tersebut. Pada beberapa saat, caspase aktif yang terdapat pada bagian atas
membelah procaspases untuk memperkuat sinyal kematian dan menyebar ke
seluruh sel (Gambar 4B).

Apoptosis

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17.38. (A) Setiap protease bunuh diri dibuat sebagai proenzim inaktif
(procaspase), yang biasanya diaktifkan oleh pembelahan proteolitik
oleh anggota keluarga caspase lainnya. Sebagaimana ditunjukkan,
dua fragmen pembelahan berasosiasi untuk membentuk situs aktif
caspase tersebut. Enzim aktif dianggap sebagai dua tetramer dari
unit-unit lainya (tidak ditampilkan). (B) Setia molekul caspase yang
diaktifkan bisa membelah banyak molekul procaspase, sehingga
menjadi aktif. Dengan cara ini, aktivasi awal dari sejumlah kecil
molekul procaspase (disebut caspase inisiator) dapat memimpin,
melalui memperkuat reaksi berantai (kaskade), untuk aktivasi
sejumlah besar molekul procaspase. Beberapa caspase yang
diaktifkan (disebut caspase efektor) kemudian membelah sejumlah
protein penting dalam sel, termasuk protein sitosol spesifik dan
lamina nukleus yang menyebabkan kematian terkontrol dari sel.
Aktivasi procaspase dapat dipicu dari luar sel oleh aktivasi reseptor
kematian pada permukaan sel. Limfosit pembunuh misalnya, dapat menginduksi
apoptosis dengan memproduksi protein yang disebut Fas ligan, yang berikatan ke

Apoptosis

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

reseptor kematian yaitu protein Fas pada permukaan sel target. Protein Fas
berkerumun kemudian merekrut protein adaptor intraselular yang mengikat dan
mengumpulkan molekul procaspase-8, yang membelah dan saling mengaktifkan satu
sama lain. Molekul caspase-8 yang telah diaktifkan kemudian mengaktifkan
procaspase ujung untuk menginduksi apoptosis (Gambar 5A). Beberapa sel yang stres
atau rusak, bunuh diri dengan memproduksi Fas ligan dan Fas protein, sehingga
memicu kaskade caspase intraseluler.
Ketika sel-sel rusak atau stres, mereka juga dapat membunuh diri mereka
sendiri dengan memicu agregasi procaspase dan aktivasi dari dalam sel. Dalam jalur
yang terbaik untuk dipahami, mitokondria yang diinduksi untuk melepaskan protein
pembawa elektron yaitu sitokrom c ke dalam sitosol, dimana protein ini mengikat dan
mengaktifkan sebuah protein adaptor yang disebut Apaf-1 (Gambar 5B). Jalur
mitokondria dari aktivasi procaspase ini disebut sebagai bentuk apoptosis yang paling
baik untuk memulai atau mempercepat dan memperkuat kaskade caspase. Kerusakan
DNA misalnya, seperti yang dibahas sebelumnya, dapat memicu apoptosis. Respon
ini biasanya membutuhkan protein p53, yang dapat mengaktifkan transkripsi gen
yang mengkode protein yang mendorong pelepasan sitokrom c dari mitokondria.
Protein ini termasuk dalam keluarga Bcl-2.

Apoptosis

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 5. Apoptosis oleh stimulus intraseluler dan ekstraseluler.

(A) Aktivasi Ekstraseluler. Sebuah limfosit pembunuh membawa Fas ligan yang
berikatan dan mengaktifkan Fas protein pada permukaan sel target. Adaptor protein
berikatan ke wilayah intraseluler dari kumpulan Fas protein, menyebabkan agregasi
molekul procaspase-8. Dan kemudian membelah satu sama lain untuk memulai
kaskade caspase.
(B) Aktivasi Intraselular. Mitokondria menghasilkan sitokrom c, yang berikat dan
menyebabkan agregasi dari protein adaptor Apaf-1. Apaf-1 berikatan dan
mengumpulkan molekul procaspase-9, yang mengarah pada pembelahan molekul ini
dan memicu kaskade caspase. Protein lain yang berkontribusi pada apoptosis juga
dihasilkan dari ruang intermembrane mitokondria.
D. Protein Bcl-2 dan Protein IAP adalah Regulator Intraselular Utama dari
Program Kematian Sel

Keluarga Bcl-2 dari protein intraseluler membantu mengatur aktivasi

procaspase. Beberapa anggota dari keluarga ini, seperti Bcl-2 itu sendiri atau Bcl-XL,
menghambat apoptosis, setidaknya sebagian dengan memblokir pelepasan sitokrom c

Apoptosis

10

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

dari mitokondria. Anggota lain dari keluarga Bcl-2 tidak termasuk inhibitor kematian,
tapi malah mendorong aktivasi procaspase dan kematian sel. Beberapa promotor
apoptosis, seperti Bad, berfungsi dengan mengikat dan menonaktifkan anggota
keluarga inhibitor kematian, sedangkan yang lain, seperti Bax dan Bak, merangsang
pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Jika gen pengkode Bax dan Bak tidak aktif,
sel-sel yang sangat resisten terhadap sebagian besar ransangan induksi apoptosis,
menunjukkan pentingnya pentingnya protein ini dalam induksi apoptosis. Bax dan
Bak ini diaktifkan oleh anggota pendorong apoptosis lainnya dari keluarga Bcl2 seperti Bid.
Keluarga penting lainnya dari regulator apoptosis intraseluler adalah IAP
(inhibitor dari apoptosis). Protein ini diduga menghambat apoptosis dengan dua cara:
(1) mereka mengikat beberapa procaspase untuk mencegah aktivasi mereka, dan (2)
mereka mengikat caspase untuk menghambat aktivitas mereka. Protein IAP awalnya
ditemukan sebagai protein yang diproduksi oleh virus serangga tertentu yang
digunakannya untuk mencegah sel yang terinfeksi dari bunuh diri sebelum virus
memiliki waktu untuk bereplikasi. Ketika mitokondria melepaskan sitokrom c untuk
mengaktifkan Apaf-1, mereka juga melepaskan sebuah protein yang menghalangi
IAP, sehingga sangat meningkatkan efisiensi proses aktivasi kematian.
Program kematian sel intraseluler juga diatur oleh sinyal ekstraseluler, yang
dapat mengaktifkan atau menghambat apoptosis itu. Molekul-molekul sinyal
terutama bertindak dengan mengatur level atau aktivitas anggota keluarga Bcl-2 dan
IAP.

E. Pengendalian Ekstraseluler Pada Pembelahan Sel, Pertumbuhan Sel, dan

Apoptosis

Sebuah telur tikus dibuahi dan ovum manusia yang dibuahi memiliki ukuran
yang sama , namun mereka menghasilkan hewan sangat berbeda ukuran. Faktorfaktor apakah yang mengontrol sel pada manusia dan tikus sehingga memiliki
Apoptosis

11

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

perbedaan ukuran? Itu pertanyaan mendasar untuk setiap organ dan jaringan dalam
tubuh hewan. Faktor-faktor apa yang mengendalikan pertumbuhan sel pada panjang
belalai gajah, ukuran otak atau hatinya? Pertanyaan ini sebagian besar terjawab,
setidaknya sebagian telah dijleskan dalam sel dan perkembangan biologi. Itu
menyatakan kenapa pertanyaan itu harus dijawaban.
Ukuran organ atau organisme tergantung pada massa sel, yang menyangkut
jumlah total sel dan ukuran sel. Sel tersebut tergantung pada jumlah pembelahan sel
dan kematian sel. Organ dan ukuran tubuh ditentukan oleh tiga proses dasar:
pertumbuhan sel, pembelahan sel, dan kematian sel. Masing-masing secara khusus
diatur baik oleh proses intraseluler dan molekul sinyal ekstraseluler oleh yang
mengontrol program-program tersebut.
Molekul-molekul sinyal ekstraseluler yang mengatur ukuran sel dan jumlah
sel yang umumnya mensekresikan protein, protein berikatan pada permukaan sel,
atau

komponen

matriks

ekstraseluler.

Faktor-faktor

yang

mempengaruhi

pertumbuhan organ atau organisme dapat dibagi menjadi tiga kelompok utama:
1. Mitogens, yang merangsang pembelahan sel, terutama dengan menghilangkan
pengaturan negatif intraseluler yang menghalangi proses siklus sel.
2. Faktor pertumbuhan, yang merangsang pertumbuhan sel (peningkatan massa sel)
untuk sintesis protein dan makromolekul lainnya dan mendegradasi penghambat.
3. Faktor ketahanan, yang mempengaruhi kelangsungan hidup sel dengan menekan
apoptosis.

Beberapa molekul sinyal ekstraseluler

yang mempengaruhi proses

pertumbuhan. Memang, faktor pertumbuhan sering digunakan untuk menggambarkan

banyak aktivitas. Bahkan buruk, pertumbuhan sel sering digunakan untuk
peningkatan jumlah sel, atau proliferasi sel.
Pada bagian ini, pertama-tama kita membahas bagaimana sinyal-sinyal
ekstraseluler menstimulasi pembelahan sel, pertumbuhan sel, dan kelangsungan hidup
sel, sehingga meningkatkan pertumbuhan suatu hewan dan organ-organnya. Kami
Apoptosis

12

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

kemudian mempertimbangkan bagaimana sinyal ekstraseluler lainnya dapat bertindak

dalam cara yang berlawanan, untuk menghambat pertumbuhan sel atau pembelahan
sel atau untuk merangsang apoptosis, pertumbuhan organ sehingga menghambat.

F.

Mitogens Merangsang Pembelahan Sel

Organisme uniseluler cenderung tumbuh dan membelah secepat yang mereka

bisa, dan tingkat proliferasi tergantung pada ketersediaan nutrisi dalam lingkungan.
Sel-sel dari organisme multisel, hanya akan bereproduksi ketika ia membutuhkan
organisme lain. Dengan demikian, untuk proliferasi sel hewan ketika nutrisi tidak
cukup. Hal ini juga menerima stimulasi sinyal ekstraseluler, dalam bentuk mitogens,
dari sel lain, biasanya tetangganya. Mitogens bertindak untuk mengatasi mekanisme
intraseluler yang menghambat kemajuan melalui siklus sel.
Salah satu mitogens pertama yang diidentifikasi adalah platelet-derived
growth factor (PDGF), dan merupakan ciri khas yang banyak ditemukan. Bagian
isolasi dimulai dengan pengamatan bahwa fibroblast dalam media kulltur mengalami
proliferasi ketika diberi serum tetapi tidak ketika diberikan plasma. Plasma dibuat
dengan menghilangkan sel-sel dari darah tanpa membiarkan penggumpalan terjadi,
serum disiapkan dengan menyediakan darah untuk membeku dan mengambil selbebas cairan yang tersisa. Ketika darah menggumpal, trombosit tergabung dalam
gumpalan yang dipicu untuk melepaskan isi vesikel sekretori mereka (Gambar 1740). Kemampuan besar serum untuk mendukung proliferasi sel memicu trombosit
mengandung satu atau lebih mitogens. Hipotesis ini dikonfirmasi dengan
menunjukkan bahwa ekstrak dari trombosit bisa merangsang fibroblast proliferasi.
Faktor penting dalam ekstrak ditunjukkan untuk menjadi protein, yang kemudian
dimurnikan dan bernama PDGF. Dalam tubuh, PDGF dibebaskan dari gumpalan
darah yang memiliki peran utama dalam merangsang pembelahan sel selama
penyembuhan luka.

Apoptosis

13

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17-40. Sebuah platelet. Platelet adalah miniature sel dengan satu nucleus.
Sirkulasi pada darah dan pemicu penggumpalan darah saat jaringan
rusak, dengan cara pencegahan pendarahan berlebihan. Hal ini juga
menjadi faktor pemicu penyembuhan. Platelet menunjukkan bagian
vesikel sekretori yang berisi platelet-derivat faktor pertumbuhan.

PDGF hanya salah satu dari lebih dari 50 protein yang dikenal untuk
bertindak sebagai mitogens. Banyak dari protein ini memiliki kekhususan, seperti
PDGF dan faktor pertumbuhan epidermal (EGF), yang dapat merangsang banyak sel
untuk membelah. Dengan demikian, PDGF bekerja pada berbagai jenis sel, termasuk
fibroblas, sel-sel otot polos, dan sel saraf. Demikian pula, EGF bertindak tidak hanya
pada sel epidermis, tetapi juga pada banyak jenis sel lain, termasuk sel-sel epitel dan
non epitel. Sebaliknya faktor khususan seperti erythropoietin menginduksi proliferasi
prekursor sel darah merah saja.
Selain mitogens yang merangsang pembelahan sel, seperti beberapa dari
faktor-b pengubah pertumbuhan (TGF-b), bertindak pada beberapa sel untuk
merangsang proliferasi sel dan yang lainnya untuk menghambat, atau penghalang
antara satu sama lain. Seperti PDGF, banyak mitogens yang tidak hanya
menstimulasi pembelahan sel: mereka

bisa merangsang pertumbuhan sel,

kelangsungan hidup, diferensiasi, atau migrasi, tergantung pada keadaan dan jenis sel.

Apoptosis

14

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

G. Sel Bisa Menunda Pembelahan dengan Tidak Melakukan Pembagian

Daerah Khusus

Dengan tidak adanya sinyal mitogenik untuk proliferasi, penghambatan Cdk

di G1 menahan siklus sel tersebut. Dalam beberapa kasus, sebagian sel-sel
membongkar sistem pengkontrolan siklus sel dan keluar dari siklus, nondividing
daerah yang disebut G0
Kebanyakan sel dalam tubuh kita berada di G0, tapi dasar molekuler dan
reversibilitas negara ini bervariasi dalam tipe sel yang berbeda. Neuron dan sel otot
rangka, untuk Misalnya, dalam keadaan G0 tersembuhkan dibedakan, di mana
mereka sel-siklus sistem kontrol benar-benar dibongkar: ekspresi gen pengkodean
Cdks berbagai siklin secara permanen dimatikan, dan pembelahan sel tidak pernah
terjadi. Tipe sel lainnya menarik diri dari siklus sel dan hanya transiently
mempertahankan kemampuan untuk memasang kembali sistem kontrol sel-siklus
cepat dan masuk kembali siklus. Sel-sel hati yang paling, misalnya, berada di G0,
tetapi mereka bisa dirangsang untuk membagi jika hati rusak. Masih lain jenis sel,
termasuk beberapa limfosit, menarik diri dari dan kembali memasuki siklus sel
berulang kali sepanjang masa hidupnya.
Hampir semua variasi pada siklus sel dalam tubuh orang dewasa terjadi
selama G1 atau G0. Sebaliknya, waktu yang dibutuhkan untuk awal fase S melalui
mitosis biasanya singkat (Biasanya 12 24 jam pada mamalia) dan relatif sama,
terlepas dari interval dari satu tahap ke yang berikutnya.

H. Mitogens Merangsang G1-Cdk dan Kegiatan G1/S-Cdk

Untuk sebagian besar dari sel-sel hewan, mitogens mengendalikan laju

pembelahan sel dengan dalam fase G1 dari siklus sel. Seperti telah dibahas
sebelumnya, beberapa mekanisme bertindak selama G1 untuk menekan aktivitas Cdk
dan dengan demikian menghambat masuknya ke fase S. Mitogens bertindak untuk
Apoptosis

15

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

melepaskan rem pada aktivitas Cdk, sehingga memungkinkan fase S untuk memulai.
Mereka melakukannya dengan mengikat reseptor permukaan sel untuk melakukan
pengaturan kompleks sinyal intraseluler masuk ke sitoplasma dan nukleus (dibahas
dalam Bab 15). Hasil akhir adalah aktivasi G1-Cdk dan kompleks G1/S-Cdk, yang
mengatasi penghambatan biasanya menghalangi perkembangan ke fase S.
Seperti yang kita bahas dalam Bab 15, merupakan langkah awal sinyal
mitogen yang sering mengaktivasi Ras GTPase kecil, yang mengarah pada aktivasi
MAP. Hal ini menyebabkan peningkatan regulasi protein dari gen Myc. Myc memicu
siklus sel masuk melakukan mekanisme tumpang tindih (Gambar 17-41). Hal ini
meningkatkan transkripsi gen yang menerjemahkan siklus G1 (D siklus), sehingga
meningkatkan G1-Cdk (siklus DCdk4). Selain itu, Myc meningkatkan transkripsi gen
yang mengkodekan suatu komponen dari ligase ubiquitin SCF. Mekanisme ini
mendorong degradasi protein p27 CKI, yang mengarah ke peningkatan aktivitas
G1/S-Cdk (cyclin E-CDK2). Sebagaimana dibahas sebelumnya, peningkatan G1-Cdk
dan kegiatan G1/S-Cdk merangsang fosforilasi dari Rb protein pengkhambat, yang
kemudian menyebabkan aktivasi dari regulasi gen protein E2f. Myc juga dapat
menstimulasi transkripsi dari E2f pengkodean gen, lebih lanjut mempengaruhi
aktivitas E2f di sel. Akhirnya peningkatan transkripsi gen diperlukan untuk masuk ke
fase S (lihat Gambar 17-30). Seperti yang kita bahas nanti, Myc juga berperan dalam
merangsang transkripsi gen yang meningkatkan sel pertumbuhan.

Apoptosis

16

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17.41. model sederhana satu arah pembelahan sel yang dipicu mitogen.
Mitogen berikatan dengan reseptor yang mengaktivasi Ras dan MAP
kinase. Efek dari peningkatan produksi adalah gen protein regulatori
Myr. Peningktan Myrpada transkripsi gen mengkode siklin D dan
gen pengkode sub unit SCF. Hasil peningkatan pada G1-Cdk dan
G1/S-Cdk mempengaruhi Fosforilasi Rb dan mengaktivasi gen
protein regolatori E2F, dan akhirnya masuk pada fase S. Myr dapat
mengaktifkan E2F untuk mentranskripsi gen E2F. walaupun hal ini
sederhana, Myr adalah monomer yang berfungsi sebagai heterodimer
bagi protein lain yang disebut Max.

Apoptosis

17

www.biologisbetter.blogspot.com

I.

Lisa Fradisa, S.Si

Sinyal Proliferasi Abnormal Penyebab Siklus Sel Kematian sel

Seperti yang kita bahas dalam Bab 23, banyak komponen intraseluler jalur
sinyal yang dikodekan oleh gen yang awalnya diidentifikasi sebagai pemicu gen
kanker, atau onkogen, karena mutasi di dalamnya berkontribusi pada perkembangan
kanker. Mutasi dari asam amino tunggal di Ras, menyebabkan protein menjadi
permanen terlalu aktif, memicu sinyal Ras, bahkan tidak distimulasi mitogenik.
Demikian pula, mutasi yang menyebabkan kelabihan Myc memicu pertumbuhan sel
dan proliferasi berlebihan dan dengan demikian menimbulkan kanker.
Anehnya, ketika Ras atau Myc sangat aktif pada sel normal, hasilnya tidak
terjadi proliferasi berlebihan tetapi sebaliknya: mekanisme tersebut menyebabkan sel
tidak menjalani siklus sel dengan baik atau apoptosis. Sel normal tampaknya mampu
mendeteksi stimulasi normal mitogenik, dan merespon dengan mencegah pembagian
lebih lanjut. Demikian tanggapan proses tersebut membantu mencegah kelangsungan
hidup dan proliferasi berbagai sel kanker yang memicu mutasi.
Meskipun tidak diketahui bagaimana sel mendeteksi stimulasi mitogenik yang
berlebihan, stimulasi seperti itu sering mengarah ke produksi protein inhibitor selsiklus disebut p19 ARF, yang mengikat dan menghambat MDM2. Seperti telah
dibahas sebelumnya, MDM2 biasanya mempromosikan degradasi p53. Aktivasi
p19ARF sehingga menyebabkan tingkat p53 meningkat, sehingga mendorong
penangkapan sel-siklus atau apoptosis (Gambar 17-42).

Apoptosis

18

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17.42. pertahanan siklus sel atau apoptosis berdampak pada

pemicuan mitogenic. Tingkat tidak normal pada Myc disebabkan dari
aktifnya p19 ARF, dimana inhibitor Mdm2 menyebabkan peningkatan
p53. Tergantung pada tipe sel dan kondisi ekstraseluler, p53
menyebabkan pertahanan siklus sel atau apoptosis.
Bagaimana sel-sel kanker muncul jika mekanisme pembelahan dihambat
atau kelangsungan hidup sel mutan dengan sinyal proliferasi terlalu aktif?
Jawabannya adalah bahwa sistem pelindung sering tidak aktif dalam sel kanker
dengan mutasi pada gen yang menyandikan komponen penting dari tanggapan pos
pemeriksaan, seperti sebagai p19ARF atau p53.

J.

Sel Manusia Memiliki Batasan Pertumbuhan pada Jumlah Tiap Mereka

Membelah

Pembelahan sel dikendalikan tidak hanya oleh mitogens ekstraseluler tetapi

juga oleh mekanisme intraseluler yang dapat membatasi proliferasi sel. Banyak sel
hewan, membelah beberapa kali sebelum mereka berhenti dan mematikan diferensiasi
menjadi permanen untuk sel-sel khusus. Meskipun mekanisme berhenti, peningkatan
protein CKI memberikan kontribusi dalam beberapa kasus. Tikus yang kekurangan
p27 CKI, memiliki sel lebih dari normalnya dalam semua organ mereka karena
mekanismenya rusak.

Apoptosis

19

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Mekanisme intraseluler membatasi proliferasi sel terjadi pada fibroblast

manusia. Fibroblas diambil dari jaringan manusia normal berkisar 25-50 pasang
populasi ketika dikultur dalam medium mitogenik. Menjelang akhir, proliferasi
melambat dan terhenti, dan sel-sel memasuki keadaan tidak membelah dari mana
mereka tidak pernah kembali. Fenomena ini disebut replikatif penuaan sel, meskipun
tidak sama dengan penyebab penuaan (aging) dari organisme. Penuaan organisme
diperkirakan tergantung, pada progresif oksidatif kerusakan makromolekul, yang
mengurangi metabolisme (seperti mengurangi asupan makanan), dan dengan
demikian mengurangi respirasi, dapat memperpanjang umur hewan percobaan.
Replikatif penuaan sel dalam fibroblast manusia tampaknya disebabkan oleh
perubahan dalam struktur telomere, urutan DNA berulang dan terkait protein di ujung
kromosom. Seperti dibahas dalam Bab 5, saat sel membelah, urutan DNA telomeric
tidak direplikasi dalam cara sama sebagai sisa genom melainkan disintesis oleh enzim
telomerase. Dengan mekanisme yang tetap tidak jelas, telomerase juga membentuk
struktur penutup protein yang melindungi ujung kromosom. Karena fibroblast
manusia dan sel somatik kekurangan telomerase, telomere mereka menjadi lebih
pendek di setiap pembelahan sel, dan akhir protein pelindung semakin memburuk.
Akhirnya, kerusakan DNA terjadi pada ujung kromosom. Kerusakan mengaktifkan
p53 pada siklus sel yang menyerupai penangkapan yang disebabkan oleh jenis
kerusakan DNA (lihat Kurangnya telomerase pada sel somatik sebagian besar
melindungi manusia dari efek buruk proliferasi sel, seperti terjadi pada kanker.
Sayangnya, sel-sel kanker punya kemampuan untuk menghasilkan telomerase dan
karenanya mempertahankan fungsi telomer mereka mereka tidak mengalami penuaan
replikatif sel (dibahas dalam Bab 23). Ekspresi paksa telomerase di normal fibroblast
manusia, menggunakan teknik rekayasa genetika, memiliki efek yang sama (Gambar
17-43).

Apoptosis

20

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17-43. Peningkatan replikasi sel oleh aktivitas telomerase. (a) fibroblast
manusia normal tanpa mengandung telomerase, dan telomere
pendek yang kehilangan struktur penutuppada proliferase sel. Sel
memaksa proses telomerase, yang mana potongan telomerase
(struktur penutup normal) setelah membelah.(b)fibroblast normal
manusia berhenti membelah setelah 50-60 bagian, dimana ekspresi
telomerase masih membelah sampai akhir eksperimen. (sumber A.
Bondar dkk, Science 279. 344-352, 1998)

Sel tikus normal, sebaliknya, biasanya mempertahankan aktivitas telomerase

dan fungsi telomer mereka berkembang baik karenanya tidak mengalami replikatif
penuaan. Bila sel berkembang biak dengan cepat, mereka sering mengaktifkan
mekanisme penutup p19ARF dan akhirnya berhenti membelah. Mutasi yang tidak
aktif tersebut memudahkan sel tikus berkembang biak tanpa batas. Sel-sel mutan
tersebut sering digambarkan "abadi". Jika kultur dalam kondisi optimal menghindari
aktivasi tanggapan pos pemeriksaan, namun beberapa sel tikus normal juga tampak
mampu berkembang biak tanpa batas. Namun demikian, tikus usia jauh lebih cepat
daripada manusia.

Apoptosis

21

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

K. Faktor Pertumbuhan Ekstraseluler Merangsang Pertumbuhan sel

Pertumbuhan organisme atau organ tergantung pada pertumbuhan sel:

pembelahan sel saja tidak bisa meningkatkan massa total sel tanpa pertumbuhan sel.
Pada organisme bersel tunggal seperti ragi, pertumbuhan sel (seperti pembelahan sel)
hanya membutuhkan nutrisi. Namun berbeda dengan sel hewan, dimana pertumbuhan
dan pembelahan sel tergantung pada sinyal dari sel-sel lain.
Faktor pertumbuhan ekstraseluler yang merangsang pertumbuhan sel
mengikat reseptor pada permukaan sel dan mengaktifkan jalur sinyal intraseluler.
Jalur ini akan merangsang akumulasi protein dan makromolekul lainnya, sehingga
sel dapat melakukan peningkatan sintesis dan penurunan rentang degradasi mereka.
Salah satu faktor yang paling penting dalam aktifasi faktor pertumbuhan
intraseluler adalah reseptor PI enzim 3-kinase, yang menambahkan fosfat dari ATP
ke 3 posisi dari inositol fosfolipid dalam membran plasma. Aktivasi PI 3-kinase
mengarah ke aktivasi protein kinase, termasuk S6 kinase. S6 Kinase ini
memphosphorilasi S6 protein ribosom, peningkatan kemampuan ribosom untuk
menerjemahkan subset dari mRNA, yang sebagian besar mengkodekan komponen
ribosom. sehingga Sintesis protein akan meningkatkan. Ketika pengkodean gen S6
kinase tidak aktif pada Drosophila, mutasi pada lalat akan kecil, sedangkan jumlah
sel normal, ukuran sel yang abnormal kecil. Faktor Pertumbuhan juga mengaktifkan
inisiasi translasi yang disebut eIF4E, akan meningkatkan sintesis protein dan
pertumbuhan sel.

Apoptosis

22

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17-45. Perbedaan ukuran antara neuron (dari retina) dan limfosit pada
mamalia. Kedua sel mengandung jumlah yang sama dari DNA. A
neuron tumbuh semakin besar setelah itu menjadi permanen dari
siklus sel. Selama waktu ini, rasio sitoplasma ke DNA peningkatan
(dengan faktor lebih dari 105 untuk beberapa neuron). (Neuron dari
B. B. Boikot, dalam Essays on Sistem Saraf [R. Bellairs dan Mis
Gray, eds]. Oxford, UK: Clarendon Press, 1974).

Gambar 17-46. Fungsi dari kematian sel dalam pencocokan jumlah berkembang sel
saraf ke sel target jumlah yang mereka hubungi. Sel-sel saraf yang
lebih diproduksi daripada yang dapat didukung oleh jumlah terbatas
faktor survival dirilis oleh sel target. Oleh karena itu, beberapa sel
menerima jumlah yang cukup untuk bertahan hidup faktor untuk
menjaga program bunuh diri mereka ditekan dan, sebagai akibatnya,
menjalani apoptosis. Strategi overproduksi diikuti dengan
pemusnahan memastikan bahwa semua sel target dihubungi oleh selsel saraf dan sel-sel saraf tambahan otomatis dihilangkan

Apoptosis

23

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

L. Sel Tetangga Bersaing untuk Sinyal Ekstraseluler Protein

Ketika sebagian besar jenis sel mamalia yang dibudidayakan dalam sebuah
kultur yang ditampilkan dalam bentuk serum, mereka meletakkan pada bagian bawah
piring, menyebarkannya , dan memisahkan sampai monolayer konfluen terbentuk.
Setiap sel yang melekat pada piring dan berhubungan dengan sel disampingnya pada
semua sisi. Pada titik ini, sel-sel normal, tidak seperti sel-sel kanker, menghentikan
proliferasi (perkembangbiakan). Kejadian ini dikenal sebagai density- dependent
inhibition of cell devision (kepadatan-tergantung penghambatan sel-divisi.
Fenomena ini awalnya dijelaskan dalam hal "interaksi penghambatan "
pembelahan sel, tetapi tidak mungkin bahwa interaksi sel-sel yang menentukannya.
Kepadatan populasi sel saat proliferasi sel berhenti dalam meningkatkan monolayer
konfluen dengan dapat dilakukan dengan meningkakan konsentrasi serum dalam
medium. Selain itu, tingkat aliran medium kultur yang baru atas lapisan konfluen
fibroblas mengurangi konsentrasi difusi pasokan mitogen, dan ini dapat menginduksi

Apoptosis

24

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

sel-sel di bawah aliran media untuk membelah di mana mereka biasanya akan
dihambat untuk membelah (Gambar 17-48). Dengan demikian, kepadatan/ jumlah sel
tergantung pada penghambatan proliferasi, selain itu, kemampuan sel untuk
memanfaatkan kemampuan dari mitogens ekstraselular menyebabkan sel mampu
mengambil dari sel tetangganya.

Gambar 17-48. Pengaruh media segar pada konfluen monolayer sel. Sel dalam
monolayer konfluen tidak membelah (abu-abu). Sel-sel melakukan
pembelahan (hijau) bila terkena langsung ke medium segar.
ternyata, proliferasi pada monolayer terganggu, konfluen telah
dihentikan karena sel pada bagian tengah karena mitogens, dimana
sel-sel saling bersaing.

Jenis kompetisi ini menjadi sangat penting bagi sel-sel dalam kultur
jaringan, karena mencegah mereka berkembang biak diluar batas yang diinginkan, hal
ini juga ditentukan oleh jumlah mitogens, faktor pertumbuhan, dan faktor
kelangsungan hidup. Jumlah dari faktor-faktor dalam jaringan biasanya terbatas, dan
dengan meningkatkan jumlah mereka dapat meningkatkan jumlah sel, sel ukuran,
atau keduanya. Dengan demikian, konsentrasi faktor-faktor dalam jaringan memiliki
peran penting dalam menentukan ukuran dan jumlah sel.

Apoptosis

25

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

M. Banyak Sel Hewan normal memerlukan Anchorage untuk Tumbuh dan

berkembang biak
Bentuk sel berubah karena menyebar dan merangkak atas substrat untuk
menempati ruang kosong, hal ini memiliki dampak yang besar pada pertumbuhan sel,
pembelahan sel serta kelangsungan hidup sel. Ketika fibroblast atau epitel sel normal
Misalnya, yang dibudidayakan di suspensi, ketika sel itu dibiarka keluar dari
permukaan yang padat, hapir tidak satupun dari mereka yang berkembang. Namun
ketika sel-sel ini dibiarkan tetap berada pada suspensi yang padat, mereka dengan
cepat melakukan pertumbuhan dan perkambangan.
Bagaimana sinyal pertumbuhan dan proliferasi yang dihasilkan? Adhesi
Focal adalah tempat di mana molekul matriks ekstraseluler, seperti laminin atau
fibronektin, berinteraksi dengan reseptor permukaan sel yang disebut matriks
integrin, yang berhubungan dengan sitoskeleton aktin. Pengikatan molekul matriks
ekstraselular ke integrin mengakibatkan aktivasi protein lokal yaitu kinase, termasuk
adhesi kinase focal (FAK), yang berfungsi mengarah pada aktivasi jalur sinyal
intraseluler yang dapat meningkatkan kelangsungan hidup, pertumbuhan, dan
pembelahan sel (Gambar 17-50).

Apoptosis

26

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17-50. Focal adhesi sebagai tempat produksi sinyal intraseluler.

Mikrograf fluoresensi ini menunjukkan fibroblast pada kultur
substrat yang dilapisi dengan molekul fibronektin matriks
ekstraseluler. Filamen aktin diberikan warna hijau, sementara
protein diaktifkan yang mengandung phosphotyrosine telah diberi
antibodi label yang ditandai dengan warna merah. Kedua komponen
saling tumpang tindih sehingga menghasilkan warna orange.
Filamen aktin akan berhenti pada fokal adhesi, di mana sel
menempel pada substratum. Protein yang mengandung
phosphotyrosine juga terkonsentrasi pada ini situs. Hal ini
merupakan hasil dari aktivasi Focal Adhesi Kinase (FAK) dan
protein kinase lain yang dirangsang oleh protein transmembran
integrin yang mengikat fibronektin ekstrasel dan (secara tidak
langsung) ke filamen aktin intrasel. Sinyal yang dihasilkan di situs
tersebut membantu mengatur pembagian adhesi sel, pertumbuhan,
dan kelangsungan hidup, baik dalam fibroblas dan sel-sel epitel.
(Courtesy dari Keith Burridge.)

Seperti faktor lain yang mengatur pembelahan sel, kontrol pelabuhan

beroperasi di G-1. Sel membutuhkan pelabuhan untuk bisa melalui fase G-1 ke fase
S, tapi pelabuhan tidak diperlukan untuk menyelesaikan siklus. Bahkan, sel umumnya
mereka mengurangi perlengkapan dan mengumpulkan kembli saat mereka melewati
fase M. Siklus attachment (lampiran) dan detasemen memungkinkan sel-sel dalam
jaringan untuk mengatur ulang komunikasi mereka dengan sel lainnya dan dengan
matriks ekstraseluler. Dengan cara ini, jaringan dapat menampung sel anak yang
dihasilkan oleh pembelahan sel dan kemudian mengikat mereka dengan aman ke
dalam jaringan sebelum mereka diizinkan untuk memulai Divisi siklus berikutnya.

N. Beberapa Sinyal Protein Ekstraseluler yang Menghambat Pertumbuhan,

Pembelahan dan kelangsungan hidup sel.
Selain

Protein

yang

membantu

pertumbuhan,

pembelahan

serta

kelangsungan hidup sel ada juga faktor-faktor yang menghambat hal tersebut. Protein
signal yang paling berpengaruh adalah TGF- dan kerabat. TGF- menghambat
Apoptosis

27

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

proliferasi beberapa jenis sel, baik dengan menghalangi siklus perkembangan sel di G
1 atau dengan merangsang apoptosis. TGF- dapat mengikat permukaan sel reseptor
dan memberikan sebuah sinyal intraseluler yang mengarah ke perubahan kegiatan
regulasi protein yang disebut Smads. Hal ini menyebabkan perubahan yang kompleks
dan kurang dipahami dalam penyandi transkripsi gen sehingga menyebabkan
pembelahan sel dan kematian sel. Salah satu contoh dari sinyal apoptosis-inducing
ekstraseluler adalah Bone morphogenetic protein (BMP), bagian dari TGF-. BMP
membantu memicu apoptosis yang menghilangkan jaringan antara digit berkembang
di tikus paw (lihat Gambar 17-35). Seperti TGF-, BMP merangsang perubahan
dalam transkripsi gen yang mengatur kematian sel, meskipun sifat dari gen masih
belum jelas.
Ukuran keseluruhan organ mungkin terbatas dalam beberapa kasus oleh
hambat protein sinyal. Myostatin, misalnya adalah anggota keluarga TGF- yang
biasanya menghambat proliferasi myoblasts yang berfusi untuk membentuk kerangka
sel otot. Ketika gen yang mengkodekan myostatin dihapus pada tikus,
otot tumbuh menjadi beberapa kali lebih besar dari normal (lihat Gambar 22-43).
Jumlah

dan

ukuran

dari

sel

otot

meningkat.

Hebatnya,

dua

keturunan

ternak yang dibiakkan untuk memiliki otot-otot besar ternyata memiliki mutasi
dalam myostatin gen encoding (Gambar 17-51).

Apoptosis

28

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17-51. Efek dari mutasi myostatin pada ukuran otot. Mutasi dapat
menyebabkan peningkatan dramatis dalam massa jaringan otot,
seperti diilustrasikan dalam bull Blue Belgia. Ternak Blue Belgia
diproduksi oleh peternak yang baru-baru ini diketahui memiliki
mutasi pada gen myostatin. Pada
Tikus yang gen myostatin
sengaja dikurangi juga memiliki massa otot sangat besar (lihat
Gambar 22-43). (Dari A.C. McPherron dan S.-J. Lee, Proc Natl..
Acad. Sci. USA 94:12457 12461, 1997. National Academy of
Sciences.)

O. Rumitnya pengatur Pola pembelahan sel untuk Menghasilkan dan Menjaga

massa tubuh
Kehidupan organisme multiselular dimulai dengan serangkaian siklus
pembelahan sel yang dikendalikan sesuai dengan siklus yang rumit. Hal ini sangat
digambarkan nematoda Caenorhabditis elegans. Telur yang telah dibuahi dari C.
elegans akan membelah dan

menghasilkan cacing dewasa dengan 959 inti sel

somatik (pada jantan), yang masing-masing dihasilkan oleh karakteristik sendiri dan
benar-benar mengikuti diprediksi urutan pembelahan sel. (Jumlah sel awal lebih besar
dari ini, tetapi lebih dari 100 sel mati oleh apoptosis selama pengembangan) Secara
umum yang yang mengontrol angka-angka tersebut sel yang tepat tidak beroperasi
hanya dengan menghitung pembelahan sel sesuai dengan perkiraan clocklike.
Sebaliknya, organisme mengendalikan total massa sel, yang tidak hanya tergantung
pada jumlah sel tetapi juga pada ukuran sel. Salamander dari ploidies yang berbeda,
misalnya pada ukuran yang sama tetapi memiliki nomor sel yang berbeda. Individu
sel dalam pentaploid salamander adalah sekitar lima kali volume yang ada di suatu
haploid salamander, dan dalam masing-masing organ yang pentaploids telah
dihasilkan hanya seperlima dari banyak sel sebagai sepupu haploid mereka, sehingga
organ-organ memiliki ukuran yang sama dalam dua individu (gambar 17-52 dan 1753). Terbukti, dalam hal ini (dan dalam banyak hal lain) ukuran organ dan organisme
tergantung pada mekanisme yang entah bagaimana bisa mengukur massa total sel.
Perkembangan anggota badan dan ukuran organ organ tertentu dan bentuk tergantung
Apoptosis

29

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

pada posisi kompleks kontrol, serta pada konsentrasi protein sinyal ekstraseluler lokal
yang merangsang atau menghambat pertumbuhan, pembelahan, dan kelangsungan
hidup sel.

Gambar 17-52. Bagian tubulus ginjal dari larva salamander yang berasal sari ploidies
berbeda. Pada semua organisme mulai dari bakteri hingga manusia
memiliki ukuran sel yang sebanding dengan ploidi. Salamander
Pentaploid misalnya, memiliki sel-sel yang jauh lebih besar
dibandingkan dengan salamander haploid. Hewan-hewan ini dan
organ-organnya memiliki ukuran yang sama karena setiap jaringan
dalam hewan pentaploid mengandung sedikit sel-sel. Hal ini
menunjukkan bahwa ukuran suatu organisme atau organ tidak hanya
tergantung pada jumlah pembelahan namun juga tergantung pada
total massa sel. (Diadaptasi dari G. Fankhauser, dalam Analisis
Pembangunan [B.H. Willier, P.A. Weiss, dan V. Hamburger, eds],
hlm 126 150.. Philadelphia: Saunders, 1955).

Apoptosis

30

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17-53. Hindbrain pada salamander haploid dan tetraploid. (A) cahaya
mikrograf ini menunjukkan penampang
otak belakang dari
salamander haploid. (B) Sebuah lintas otak belakang dari suatu
tetraploid salamander, ini menunjukkan kekurangan jumlah sel
dapat memberikan kompensasi sehingga ukuran sel meningkat.
(Dari G. Fankhauser, Int Rev Cytol.. 1:165 193, 1952.)

Apoptosis

31

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

BAB III
PENUTUP

A. Kesimpulan
Pada organisme multiseluler, sel-sel yang tidak lagi dibutuhkan atau
merupakan ancaman bagi organisme dihancurkan oleh proses bunuh diri sel yang
diatur secara ketat yang dikenal sebagai sel mati terprogram, atau apoptosis.
Apoptosis dimediasi oleh enzim proteolitik disebut caspases, yang memicu kematian
sel dengan membelah protein tertentu di dalam sitoplasma dan inti sel (nukleus).
Caspase terdapat pada semua sel sebagai prekursor yang tidak aktif, atau disebut juga
procaspases, yang biasanya diaktifkan oleh pembelahan oleh caspase lainnya,
menghasilkan kaskade caspase proteolitik. Proses aktivasi dimulai oleh sinyal
kematian ekstraseluler atau intraselular, yang menyebabkan molekul adaptor
intraselular untuk berkumpul dan mengaktifkan procaspase. Aktivasi caspase diatur
oleh keluarga protein Bcl-2 dan IAP.
Pada hewan multiseluler, ukuran sel, pembelahan sel, dan kematian sel
secara hati-hati dikendalikan untuk memastikan bahwa organisme dan organ yang
mencapai dan memelihara sesuai ukuran. Tiga kelas dari protein sinyal ekstraseluler
berkontribusi untuk ini kontrol, meskipun banyak dari mereka mempengaruhi dua
atau lebih dari proses-proses. Mitogens merangsang laju pembelahan sel dengan
menghapus intraseluler molekul rem yang menahan sel-siklus perkembangan di G 1.
faktor pertumbuhan mempromosikan peningkatan massa sel dengan merangsang
sintesis dan menghambat degradasi makromolekul. Faktor kelangsungan hidup
meningkatkan jumlah sel dengan menghambat apoptosis. Ekstraseluler sinyal yang
menghambat pembelahan sel atau sel pertumbuhan, atau membujuk sel untuk
menjalani apoptosis, juga berkontribusi terhadap ukuran kontrol.

Apoptosis

32