PROTOKOL PENGOBATAN LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT ANAK - 2013 (INDONESIAN CHILDHOOD ALL- 2013 PROTOCOL)

I. PENDAHULUAN

Rasionalisasi

Leukemia akut adalah keganasan primer di sumsum tulang , pada anak merupakan 35 % dari kanker anak. Delapan puluh persen merupakan Leukemia Limphoblastik Akut (LLA) dan 20 % Leukemia mieloblastik akut (LMA) . Leukemia limfoblastik akut adalah penyakit keganasan yang berciri khas infiltrasi progresif dari sel limfoid imatur dari sumsum tulang dan organ limfatik yang dikenal sebagai limfoblas .Di Indonesia saat ini terdapat sekitar 80.000.000 anak dibawah usia 15 tahun. Diperkirakan ada sekitar 3000 kasus LLA baru anak setiap tahunnya. Mostert dkk tahun 2006 di Yogyakarta melaporkan bahwa dari semua penderita LLA, 35 % menolak pengobatan, 23% mengalami kematian yang berhubungan dengan pengobatan, 22% mengalami perburukan atau kekambuhan dan 20 % mengalami event- free survival. Temuan ini kurang lebihnya juga menggambarkan situasi di Indonesia secara umum.

Sebagai negara yang berkembang Indonesia menghadapi masalah yang sama dengan negara berkembang yang lain, seperti sistem pelaporan yang masih belum baik, malnutrisi, infeksi, biaya protokol pengobatan dan pengobatan suportif yang minimal. Di negara berkembang, banyak faktor berpengaruh negatif terhadap hasil pengobatan LLA anak . Infeksi menjadi penyebab utama dari kematian pada keganasan. Meskipun banyak kemajuan pada pengobatan antineoplastik, infeksi masih menjadi komplikasi yang bermakna. Penderita mengalami berbagai keadaan klinis keganasan dan imunodefisiensi akibat pengobatan ataupun karena proses penyakitnya sendiri. Infeksi menjadi penyebab kematian dan kesakitan pada anak dengan kanker, contohnya leukemia dapat mengganggu fungsi normal imunitas. Obat yang digunakan untuk pengobatan leukemia bersifat mielosupresif dan toksik

1

pada epitel mukosa sehingga penderita berisiko terjadi infeksi bakteri dan jamur.

atau

Infeksi merupakan penyulit utama pada anak-anak dengan leukemia akut dan menyebabkan kematian. Prevalensi infeksi pada penderita dikarenakan penggunaan obat sitotoksik, kortikosteroid, antibiotik spektrum luas, lama rawat inap di rumah sakit, gangguan pada imunitas seluler dan humoral, neutropenia, dan disfungsi neutrophil.Meskipun didapatkan fakta bahwa infeksi parasit di usus lebih sering dan masih menjadi masalah di negara berkembang, beberapa penelitian menemukan bahwa tidak didapatkan infeksi parasit pada anak-anak dengan leukemia selama pengobatan. Penemuan ini tidak dapat meyingkirkan kemungkinan terjadi infeksi parasit pada saat diagnosis. Pengobatan dengan mebendazole dapat diindikasikan sebelum memulai pemberian steroid. Selain infeksi, malnutrisi juga mempunyai pengaruh yang signifikan terhadaphasil pengobatanLLA.Malnutrisi dapat terjadi pada semua fase pengobatan.Ada beberapa alasan terjadinya penurunan asupan gizi.Salah satunya karena adanya sitokin-sitokin seperti tumor nekrosis alfa yang menyebabkan anoreksia.Efek sitokin pro inflamasi sudah diteliti sebagai penyebab berbagai fenomena metabolik pada kanker. Penyebab lain turunnya asupan gizi, anoreksia dan efek pada gastrointestinal adalah kemoterapi dan radioterapi. Kerusakan mukosa berhubungan dengan dosis obat, dosis obat yang tinggi pada terapi induksi meningkatkan resiko toksisitas pada mukosa, pola peningkatan dosis, continuous infusion(versus dosis bolus) dan pengobatan kombinasi kemoterapi.Dosis kemoterapi yang tinggi sering menyebabkan mukositis oral yang nyeri sehingga mengurangi asupan gizi sampai beberapa minggu.Efek pengobatan pada gastrointestinal meliputi esofagitis dan enteritis dengan malabsorpsi dan diare dimana terjadi peningkatan sensitivitas terhadap rasa pahit; fenomena menyebabkan berkurangnya asupan gizi dan kesulitan pemberian suplemen oral.Khan,2006 melaporkan bahwa penggunaan nasogastric tube feedingsangat bermanfaat.Banyak penelitian melaporkan penderita yang mengalami kemoterapi dan radioterapi mengkonsumsi jumlah nutrisi yang lebih sedikit, yang berisiko menyebabkan terjadi keseimbangan energi yang negatif dan kekurangan mikronutrien.Sebagai contoh, lebih dari 2/3 remaja LLA mengkonsumsi kurang dari 80% kebutuhan diet harian.

2

Demam dan netropenia pada penderita kanker merupakan keadaan gawat darurat dan membutuhkan evaluasi rawat inap dan pengobatan antibiotik spektrum luas. Pendekatan yang agresif disarankan karena 60% dari demam netropeniini disebabkan oleh infeksi bakteri baik dengan atau tanpa bakteriemia. Meskipun pendekatan ini mengurangi angka kematian, penderita dapat mengalami efek yang tidak diinginkan seperti toksisitas anti mikroba, infeksi nosokomial, superinfeksi jamur serta dampak psikologis dan finansial dari pengobatan di rumah sakit. Santolaya dan kawan-kawan melaporkan pada penelitian prospektif, multisenter,dengan tujuan mengevaluasi faktor risiko yang berhubungan dengan infeksi bakterial pada anak-anak dengan kanker, netropeni dan demam. Pendekatan yang selektif pada anak-anak dengan demam netropenia akan bermanfaat pada populasi anak dengan kanker dan pada sistem pemeliharaan kesehatan pada negara berkembang dan maju. Khususnya bagi penderita yang tinggal jauh dari rumah sakit (perjalanan lebih dari 1 jam), antibiotik oral spektrum luas harus tersedia di rumah dan harus segera diberikan bila penderita panas (contoh: ciprofloxacin). Kemoterapi masih menjadi pengobatan satu-satunya penderita anak-anak dengan LLA meskipun biayanya cukup tinggi.Beberapa negara menyediakan protokol untuk menghemat biaya dengan tetap mempertimbangkan hasil pengobatan(Veerman 1996).Pengobatan kemoterapi yang terdiri dari obat sitostatika memiliki efek samping yang umum dan unik tergantung dari jenis obat.Sebagai contoh Prednison dan deksametason, merupakan obat sitostatika yang paling murah dan efektif pada ALL dan limfoma.Kedua obat ini merupakan steroid tetapi mempunyai efek yang berbeda pada efek anabolik atau muscle building steroid.Prednison dan deksametason menyebabkan berkurangnya massa otot, kelemahan dan menyebabkan penumpukan lemak di wajah dan perut serta menyebabkan hipertensi dan peningkatan kadar gula darah (diabetes). Semua dari efek ini bersifat sementara dan memerlukan diet khusus, pengobatan diabetes atau kontrol tekanan darah selama pemberian prednison atau deksametason.Sayangnya, pengobatan steroid meningkatkan kemungkinan terjadinya infeksi yang serius. Gejala panas dan nyeri akan berkurang sehingga akan menyulitkan diagnosis. Jika steroid diberikan dalam jangka waktu yang lama akan menyebabkan kelemahan pada tulang dan mudah patah pada tulang pinggul dan tulang belakang. Semua efek samping ini harus diperhatikan selama fase pemberian kemoterapi.

3

Indonesia merupakan salah satu negara berkembang yang saat ini melakukan revisi terhadap protokol LLA sebelumnya.Sedikit penelitian atau data di Indonesia yang membahas tentang toksisitas kemoterapi.Data yang ada hanya terbatas pada angka kematian berkisar 30% tanpa ada penjelasan penyebab kematian pada anak-anak dengan LLA.Masih ada kemungkinan bahwa kombinasi steroid dengan daunorubicin pada fase induksi menyebabkan tingginya angka kematian. Pada beberapa senter menggunakan deksametason dan daunorubicin pada fase induksi, tetapi di negara berkembang kombinasi ini tidak didukung oleh pengobatan suportifyang intensif karena keterbatasan sumber daya dan sosio- ekonomi keluarga. Diperlukan penelitian berkesinambungan untuk menyusun protokol yang sesuai yang mampu memberikan hasil yang optimal pada penderita anak dengan LLA di negara berkembang.Jika kita mengacu pada pengalaman negara maju, mereka menyusun protokol dan mengevaluasi secara rutin sampai mendapatkan protokol yang terbaik dengan sedikit efek samping dan hasil pengobatan yang baik.

Beberapa kali telah diadakan pertemuan oleh Unit Koordinasi Kerja Hematologi-Onkologi Ikatan Dokter Anak Indonesia (UKK Hematologi-Onkologi IDAI) untuk mengevaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006. Pertemuan ini berupa antara lain : laporan evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006 pada forum Kongres Nasional Ikatan Dokter Anak Indonesia dari masing-masing institusi pendidikan dokter spesialis anak di seluruh Indonesia, rapat kerja untuk mengevaluasi program UKK Hematologi –Onkologi dan pertemuan khusus membahas evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006 sehingga disepakati hasil evaluasi/penyempurnaan protokol LLA Indonesia 2006 disebut sebagai Protokol LLA Indonesia-2013.

4

II. TUJUAN

Tujuan pembuatan panduan protokol pengobatan LLA Indonesia 2013 ini adalah :

A. Tujuan umum

• 1. Menyediakan panduan pengobatanLLA anak di Indonesia.

• 2. Melakukan evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2013

• 3. Meningkatkan keberhasilan pengobatan penderita LLA anak di Indonesia

B. Tujuan khusus

• 1. Untuk mengevaluasi hasil pemeriksaan sel blast darah tepi pada hari ke 8 setelah mulai pengobatan dengan protokol LLA Indonesia 2013 .

• 2. Mengevaluasi dan menganalis hasil (event free survival rate/EFS) antara Kelompok Risiko Biasa

/ standard risk (RB) dan Risiko Tinggi / high risk (RT)

pasien anak dengan LLA yang mendapat pengobatan dengan protokol ini.

• 4. Mengevaluasi efek samping penggunaan kemoterapi pada berbagai tahap dari protokol LLA Indonesia 2013 .

• 5. Mengevaluasi dan menganalisis angka kekambuhan penderita LLA .

• 6. Mengevaluasi dan menganalisis putus obat (drop out)penderita LLA.

• 7. Mengevaluasi dan menganalisis penyebab kematian penderita LLA .

5

III. ALUR PENGGUNAAN PROTOKOL LLA INDONESIA-2013

# tidak perlu BMP ulang * BMP ulang setelah fase induksi

Penilaian respons steroid dilakukan dengan menghitung jumlah sel blast darah tepi pada hari ke-8. Pada kelompok SR, bila didapatkan jumlah sel blast> 1000/mm3 dikategorikan sebagai steroid poor response maka pasien digolongkan sebagai HR dan selanjutnya diterapi dengan menggunakan protokol pengobatan HR. Sedangkan bila blast< 1000/mm3, maka tetap berada sesuai kelompok risiko (steroid good response)

6

IV. KRITERIA, DEFINISI DAN FOLLOW UP

Kriteria diagnosis

Diagnosis LLA berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium berupa karakteristik morfologi dan pemeriksaan sitokimia dari aspirasi sumsum tulang. Pemeriksaan morfologi menggunakan klasifikasi FAB ( French American British ). Persentase sel blast yang ditemukan pada sumsum tulang minimal 25%. Jika mungkin, dilakukan pemeriksaan immunophenotyping .

Klasifikasi LLA berdasarkan FAB

Secara umum diklasifikasikan berdasarkan morfologinya kemudian dimasukkan dalam kriteria grup yang disebut dengan FAB group.

Tabel 2. FAB type L-1 dan L-2

Kriteria				Skor
High Nuclear		: citoplasmic ratio > 75% sel		+
Low Nuclear	:	cytoplasmic ratio >25% dari sel		-
Nucleous	:	0-1 (kecil) > 75% dari sel		+
Nucleoli	:	1 atau lebih (prominent) > 25%	dari sel	-
Irregular/membran inti tidak teratur >25% sel				-
Sel besar >50% dari sel (besar = 2x normal limfosit)				-

(Bennett & Catovsky dkk 1981)

Tidak dimasukkan kriteria bila : a. kriteria Intermedia, b. inti membran regular> 75% dan , c . <50% besar sel, ukuran yang heterogen memberikan nilai + dan –

Dari definisi tersebut, bila total skor 0 sampai +2 ditetapkan sebagi diagnosis L1, sedangkan skor -1 sampai -4 adalah L2. Sebagian besar memiliki inti yang prominent. Vakuola yang prominent banyak terlihat pada L1 dan L2. Saat diagnosis ditegakkan lakukan komunikasi yang baik, informasi benar dan tepat tentang penyakit yang diderita pasien kepada orang tua. Edukasi kepada orang tua juga dilakukan agar paham terhadap kondisi keadaaan sakit yang diderita pasien.

7

Dibutuhkan waktu untuk pemahaman kepada orangtua agar mengijinkan anaknya untuk memulai terapi

Kriteria evaluasi terapi

• a. Semua kasus LLA harus di registrasi dengan baik, evaluasi faktor risiko , dan kemudian bandingkan hasil terapi yang kita peroleh dengan hasil terapi yang ada diliteratur.

• b. Hasil terapi induksi dievaluasi setelah terapi 6 minggu dengan melakukan aspirasi sumsum tulang.

• c. Remisi komplit (complete remission) :

	Hasil pemeriksaan aspirasi sumsum tulang didapatkan leukemic blast kurang dari 5% dari 200 sel berinti
	Tidak didapatkan sel leukemi pada pemeriksaan darah tepi
	Tidak didapatkan sel leukemi pada pemeriksaan cairan cerebrospinal

 Tidak didapatkan infiltrasi sel leukemi pada bagian organ tubuh yang lain.

• d. Remisi tidak komplit (incomplete remission) :

 Didapatkan 5-20% sel blast pada sumsum tulang. Dilakukan ulangan pemeriksaan sumsum tulang 7-14 hari kemudian.

• e. Kambuh/relap (Relapse) :

	Lebih dari 20% blast diantara 200 sel inti pada sumsum tulang
	Dan/ atau didapatkan leukemic blast pada darah tepi
	Dan/atau cerebromeningeal leukemia ; adanya limfoblast pada apusan
	dari sample cairan serebrospinal yang diambil dengan interval 24 jam Dan/ atau adanya leukemic infiltrate ditempat lain

8

Biopsi testis harus dilakukan dengan dugaan adanya relaps testis

Definisi Risiko Biasa (Standar Risk) :

• - Tidak didapatkan tanda-tanda dari Risiko tinggi

Definisi dari Risiko tinggi (High Risk) :

• - Pada saat didiagnosis : salah satu dari kriteria dibawah ini

o	Umur < 1 tahun atau > 10tahun
o	Leukosit > 50.000 x 10 9 /L
o	Massa mediastinum > 2/3 dari diameter rongga thorak
o	Terdapat > 15/3	(	5	µm)	sel	leukemia di cairan liquor serebrospinal
o	(Cerebrospinal-meningeal leukemia) T-cell leukemia
o	Mixed leukemia (bilineage leukemia)

• - Lebih dari 1000 sel blast/m3 pada pemeriksaan darah tepi setelah 1 minggu mulai terapi pada LLA kelompok risiko biasa (RB)

Pasien dengan B-sel leukemia/limfoma (FAB morfologi L-3) harus diterapi dengan protokol khusus.

• - Remisi hematologi jika sel blast ditemukan kurang dari 5% pada sumsum tulang. Persentase ini dihitung dari 200 sel berinti.

• - Remisi komplit :terjadiremisi hematologi dan tidak adanya sel leukemia pada darah tepi, cairan serebrospinal dan bagian tubuh.

9

V. PENGOBATAN

I. Persiapan sebelum mengawali pemberian sitostatika.

Untuk mencegah akan kerusakan ginjal lebih lanjut karena pengrusakan oleh sel leukemia selama induksi :

Awal terdiagnosis:hidrasi yang adekuat dengan mempertahankan diuresis 1-2 ml/kg/jam

-	Untuk pasien dengan jumlah leukosit > 100.000 /mm3 atau sudah terjatanda sindrom lisis tumor (lihat lampiran hiperleukositosis)
-	Transfusi :Dianjurkan untuk mempertahankan kadar hemoglobin> 10 g/dl selama pelaksanaan kemoterapi.
	•Catat	berat	badan	guna	mengontrol	kelebihan	cairan,	bila	perlu	beri
	furosemid

•Kadar Hb optimal untuk pemberian sitostatika adalah > 8 g/dl.Namun setelah pemberian sitostatika selesai, transfusi komponen sel darah merah diberikan hingga kadar Hb mencapai > 10 g/dl (oksigenasi jaringan dianggap cukup optimal pada kadar Hb 8 – 12 g/dl ) (untuk lebih jelasnya lihat lampiran transfusi darah)

•Saat

pemberian intratekal

yang

pertama, bila

trombosit < 50.000/mm3, beri

transfusikomponen trombosit (lihat lampiran tranfusi darah)

• Dianjurkan untuk memeriksa immature plateletfraction(IPF).

•	Bila	ada	trombositopenia	disertai	dengan	tanda perdarahan mutlak
	diberitransfusi konsentrat trombosit.
•	Jika	trombositopenia berkepanjangan, dapat diberikan transfusi

trombositbersamaan tindakan intratekal (IT), atau segera setelah selesai melakukan IT.

10

•Transfusi plasma segar beku menjadi pilihan bila ada perdarahan yang disebabkan karena faktor koagulasi, yang dibuktikan dengan pemanjangan darijalur intrinsik dan atau ekstrinsik dari pemeriksaan faal hemostasis.

-Nutrisi

Direkomendasikan untuk pemberian nutrisi yang adekuat sebelum memulai kemoterapi terutama pada kasus malnutrisi, intake kalori harus dipastikan, jangan ragu menggunakan NGT (nasogastric tube). (lihat lampiran nutrisi)

- Pengendalian infeksi

• Wajib mencuci tangan sebelum dan sesudah memeriksa pasien. •Periksa rutindan menjaga kebersihan mulut dan mandi sikat gigi,hindari terjadinya luka dan perdarahan gusi dengan jangan menggosok gigi terlalu keras. •Tidak diperlukan profilaksis antibiotik,maupun anti jamur (utamanya derivat azol ; flukonazol,itrakonazol) maupun dekontaminasi usus. Jika terdapat sepsis, pemberian sitostatika menunggu perbaikan keadaan umum minimal 3x24 jam dengan pemberian antibiotika intravena, jika infeksi ringan, pemberian sitostatika bersamaan dengan antibiotika.

•Oral Hygiene : sikat gigi, kumur dengan antiseptik apapun. Kontrol ke dokter gigi untuk perawatan gigi /kebersihan mulut/ bebas dari fokus infeksi pada saat sakit dan tiap 6 bulan. •Konsul sejawat ahli THT untuk mencari fokus infeksi • Parasit : obat cacing (mebendazol 500 mg dosis tunggal atau 2x100 mg selama 3 hari; albendazol 200 mg dosis tunggal; pirantel pamoat 10-12,5 mg/kgBB) dapat diberikan pada anak yang baru didiagnosis. •Pengobatan cotrimoxasolprofilaksis (dosis 4mg/kg trimethoprim dan 20mg/kg sulfamethoxazole) dosis 2 kali per hari selama 3 hari per minggu merupakan rekomendasi kuat untuk mencegah infeksi dari jerovecii,diberikan segera setelah selesai fase konsolidasi.

• - Pemeriksaan status gizi senantiasa dilakukan pada awal pengobatan, setelah induksi, konsolidasi, reinduksi, dan rumatan sebelum blok steroid.

11

•Pemeriksaan status nutrisi termasuk :

-. Anamneses riwayat tumbuh kembang -. Antropometri •Berat badan dan tinggi badan diukur dengan menggunakan WHO growth chart. -

-

Pemeriksaan laboratorium : evaluasi hitung jenis, Na, K, Ca, P, ureum, kreatinin,albumin, SGOT, SGPT, bilirubin direk, bilirubin total.asam urat, pH urin

II. Pemberian Sitostatika 1.Fase Induksi

Sitostatika yang digunakan pada pengobatan induksi terdiri dari prednisone (PRED), vincristine (VCR), L-Asparaginase (L-Asp), Daunorubicin (DNR), dan methotrexate ( MTX ) intratekal.

Prednisone(PRED) :

• - digunakan pada Risiko Biasa (RB) dan Risiko Tinggi (RT).

• - Pada RB, window period diberikan dosis 60 mg/m2 per oral dibagi dalam 3 dosis selama 1 minggu. Selanjutnya diberikan 40 mg/m2 selama 5 minggu (total 6 minggu). Setelah 5 minggu dosis harus diturunkan setiap 3 hari menjadi separuh dosis sebelumnya, dan berhenti pada hari ke 42.

• - Pada RT dosis ditingkatkan secara bertahap.

Jika BMP tertunda hingga 7-10 hari setelah prednisone selesai, harus diwaspadai terjadinya risiko rebound cell ( hematogones ).

12

RISIKO BIASA

Fase Induksi

Minggu			0	1	2	3	4		5	6
MTX IT							
VCR 1,5 mg/m2 IV Prednison									
		Window		40 mg/m2
60/40 mg/m2 po DNR 30 mg/m2 infus							
L-Asp 7500 IU/mg2 SK								
Blas LCS		
Blas darah tepi				*
BMP						

* Bila BMP tidak remisi, induksi dilanjutkan sesuai denganminggu ke-5 protokol RT

Bila tidak dijumpai sel blast pada pemeriksaan liquor , terapi intratekal hanya menggunakan MTX, Bila dijumpai sel blast pada pemeriksaan liquor,menggunakan MTX tripledrug (MTX/deksametason/ara-C ), 2x seminggu dilakukan sampai negatif 3x berturut-turut Apabila terjadi relaps CNS akan dikelola secara khusus. osis 30 mg/m2, bila tidak ada dapat diganti Doxorubicin 20 mg/m.

IKO TINGGI

13

nduksi

Minggu

0

1

2

3

4

5

6

MTX IT

VCR 1,5 mg/m2 IV

Prednison

60/40 mg/m2 po

DNR 30 mg/m2 infus

L-Asp 7500 IU/mg2 SK



















40 mg/m2















Blas LCS

Blas darah tepi

BMP



*





Vinkristin (VCR) :

- Dosis 1,5 mg/m2 (dosis mak 2mg) IV pada hari 7, 14, 21, 28, 35 dan 42 (dalam 10 ml NaCl 0,9% secara bolus IV pelan dalam 5 menit).

Daunorubisin (DNR)intravena :

- untuk risiko biasa

diberikan 2 x selama induksi yaitu

hari

ke

21

dan ke

28

dengan dosis 30 mg/m2. - untuk pasien risiko tinggi dosis 30 mg/m2 , diberikan 4 kali pada hari ke-21, 28, 35,dan ke 42( DNR dilarutkan dalam NaCl 0,9 % 100 cc diberikan secara drip IV dalam 1 jam ). Bila tidak tersedia adanya DNR, dapat diganti dengan Daunorubicin dengan dosis 20 mg/m2.

L- Asparaginase (L-Asp) (jenis L-Asp E coli) :

14

• - Pada risiko biasa dan risiko tinggi diberikan mulai hari ke 1 minggu ke 4 hingga akhir minggu ke 5 (untuk RB), minggu ke enam untuk RT

• - Diberikan 3 kali selang sehari dalam seminggu, sehingga total pemberian dalam 2 minggu adalah 6 kali, dan 9 x untuk penderita RT

• - Dosis 7500 Unit/m2 subkutan maksimal 2 mL per lokasi suntikan. Sebaiknya meggunakan paronal karena waktu paruh dan keefektivan (toksisitas) berbeda dengan merk lain dari Asparaginase.

• - Bisa diberikan secara iv dalam 100 ml cairan diberikan dalam 1-2 jam, atau i.m dengan kompres es 15 menit sebelum injeksi, atau setelah L-Asp diaspirasi dalam syringe, ditambahkan 0,5 – 1 ml lidocain dalam syringe yang sama (tidak dikocok agar tidak tercampur), kemudian berikan im pelahan-lahan.

• - Dalam kasus alergi L-Asp, harus diberikan L-Asp dari Erwinia dengan dosis 20000 IU/m2/dosis.

- Risiko hipersensitif/anafilkasis terhadap L-Asp umumnya tidak terjadi pada pemberian awal / fase induksi, tapi lebih sering bila diberikan pada fase reinduksi.

- Jika ada trombositopenia dalam trombosit terlebih dahulu.

pemberian im,

maka berikan transfusi

Metotreksat (MTX) triple drug intratekal.

• - Diberikan 3 kali dalam fase induksi : hari ke 1, 14, dan 28

• - Dosis yang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 3-5 ml liquor). Gunakan 3 ml pelarut NaCl, dberikan intrathecal.

Umur				Dosis
< 1 tahun			6	mg/kali
1	tahun		8	mg/kali
2	tahun			10mg/kali
≥3 tahun				12mg/kali

15

Beberapa hal yang perlu diingat

• 1. Luas permukaan tubuh bisa dilihat dari tabel perkiraan permukaan tubuh berdasarkan dari BB dan TB dari Gehan dan George (lihat appendix-II). Pada bayi (anak dibawah 1 tahun dengan BB < 10kg), dosis yang diberikan berdasarkan formula sbb ;

Dosis =dosis dalam mg/m ² =

.....

mg/kg

30

( Dikutip dari Gehan & George : Perkiraan luas permukaan tubuh berdasar BB

dan TB, Chancer Chemoter Rep. 1970; 54:225-35) BB < 6 kg : reduksi 50% BB 6 -10 kg/< 1 tahun : reduksi 30%

• 2. Ikutilah protokol secara tepat selam induksi ini. Lekopeni atau trombositopeni bukan merupakan indikasi untuk mengurangi dosis VCR, deksametason dan L- Asp pada fase ini. Begitu juga dosis DNR pada risiko tinggi harus diberikan secara penuh terlepas dari parameter hematologi.

• 3. Ketika terjadi reaksi alergi terhadap L-Asparaginase (produk dari E-coli), terapi tetap bisa dilanjutkan dengan L-Asp dari Erwinia Caratova dengan dosis yang sama atau bisa diberikan antihistamin sebagai profilaksis. Penggunaan L-asp dihentikan bila terjadi gangguan fungsi hati yang berat, pankreatitis atau hiperglikemia simtomatis. Jika sudah mencapai nilai normal, L- Asp bisa dilanjutkan kembali dan dapat diberikan setengah dosis. Jika terjadi hipofibrinogenemia (<50 mg %), bisa diberi FFP.

• 4. Setiap akan melakukan tindakan intratekal, hitung trombosit harus lebih dari 50.000/mm3 dan tidak ada perdarahan, serta faal hemostasis normal

• 5. Setelah pemberian obat intratekal,dianjurkan injeksi 2-5 ml saline. Pasien harus tetap berbaring terlentang dengan posisi kepala lebih rendah dari tungkai selama 2-4 jam setelah penyuntikan dengan maksud agar obat menyebar sampai ke ruang araknoid (arachnoid space).

16

6.

Periksa glukosa urin minimal 1 kali seminggu.

• 7. Bila jumlah lekosit ≥ 100.000/mm3, ada organomegali dan atau hiperurikemia : beri allopurinol 200 mg/m2/hari p.o. selama 3 – 7 hari.

-Minggu pertama :

-Stabilisasi kondisi pasien. Masalah yang paling sering ditemukan adalah infeksi, anemia, trombositopenia, dan neutropenia.

- Beri antibiotika dengan spekrum luas jika demam dan jumlah netrofil rendah.

• - Bila anemia,dibutuhkan tranfusi.Jika Hemoglobin < 4g% dengan ancaman

dekompensasi cordis , maka tranfusi diberikan pelan-pelan disertai diuretik.

• - Timbang berat badan secara secara berkala untuk mengetahui adanya kelebihan cairan .

• - Pengawasan yang ketat terhadap kemungkinan sindroma tumor lisis

Pemeriksaan urine lengkap, ukur produksi urin, danperiksa serum elektrolit (Na,K, Ca, P)kreatinin serum, jika ada sindroma tumor lisis terapkan managemensindroma tumor lisis .

-Netropenia yang terjadi saat induksi disebabkan karena leukemianya, bukan karena steroid, vincristine, L-Asp, karena itu , steroid dan vincristine dapat dilanjutkan.

• - Amati tanda-tanda infeksi

• - Jika suhu tubuh oral atau aksila> 38C, lakukan pemeriksaan fisik, cek CRP, dan

kultur darah, , urine, swab tenggorok dan lesi kulit ,termasuk lesi anal

dan

sekitarnya dengan jumlah netrofil 500-1000dan tidak ada fokus infeksi, pasien tidak pada kondisi sakit akut, tunggu beberapa jam kemudian cek CRP dan kultur darah ulang. Jika tidak didapatkan fokus infeksi tapi panas,segera

Berikan antibiotika spektrum luas.

• - Pasien dengan jumlah netrofil < 500,

17

- lakukan pemeriksaan laboratorium dan kultur dan berikan antibiotika iv dengan segera. -Antibiotika spectrum luas harus mencakup gram positif dan gram negatif . Penggunaaan antibiotika berdasar pada hasil tes kepekaan antibiotik (TKA) dan antibiotika yang tersedia dimasing –masing rumah sakit .

• - Jika setelah 72 jam, masih panas, neutropenia < 500 dan anak tidak membaik, dianjurkan pemberian anti jamur. Pada masa induksi, eradikasi sel leukemia merupakan hal yang terpenting, sehingga sitostatika : PRED, VCR, dan L-Asp diberikan dengan dosis penuh, mungkin DNR bisa ditunda sementara.

2.Konsolidasi

RISIKO BIASA

Minggu	8	9	10	11	12
MTX IT					
HD-MTX 1000 mg/m2/IV					
Leukovorin 15 mg/m2/kali					
6 MP 50 mg/m2/po

RISIKO TINGGI

18

Minggu	8	9	10	11	12	13
MTX IT					
HD-MTX 1000 mg/m2/iv			
Leukovorin 15 mg/m2/kali	 		
Siklofosfamid 1000 mg/m2 infus (dengan MESNA)						
6 MP 50 mg/m2/po

Pada fase konsolidasi, pemberian metotreksat dosis tinggi (HD-MTX)dengan leukovorin rescue memerlukan perhatian yang khusus.

	HD-MTX
-	Sehari sebelum pemberian HD-MTX, pasien harus dalam kondisi klinis yang baik(adekuat) dengan hasil pemeriksaan lab :

•Lekosit ≥ 2000/mm ³ •Trombosit ≥ 75000/ mm ³ •Fungsi ginjal normal (ureum dan kreatinin tidak > 4 kali batas normal)

•Peningkatan kimia enzim hati (S tidak lebih dari 10 kali dari batas atas nilainormal. •Alkaline urine (pH >6.5 tapi < 8.0) •Tidak ada infeksi, diare, mucositis •Tidak ada gangguan kencing

• - Seminggu sebelum pemberian HD MTX, diberikan bicnat oral.

• - Saat pemberian HD-MTX

•Berikan alkalinisasi urine dengan cara memberikan cairan hidrasi 2-3 L/m ² /24 jam ditambah bicnat 40 meq/L selama 4 jam sehingga pH urine dibawah 8. • Pemberian HD-MTX- selama 24 jam, kemudian hidrasi dilanjutkan selama 24 jam, Leucovorin (injeksi/oral) diberikan 42 jam sejak dimulainyaHD-MTX, diberikan selama 2 hari berturut-turut setiap 6 jam. Tanda-tanda toksisitas: ulkus pada mulut (oral ulcer), toksisitas pada ginjal, toksisitas pada liver ( >5x normal transaminase), atau infeksi, dan pemberian

19

tambahan 3 dosis tiap 6 jam. cotrimoksazol oral sementara dihentikan pada saat pemberian HD-MTX. •Jika muncul efek samping yang berat (uncontrolled side effect), seperti gagal liver, gagal ginjal, atau gangguan neurologi, pemberian HD-MTX dan semuanya ditunda. •Hindri pemberian cotrimoksazol, obat anti inflamasi non steroid (NSAID), dan penisilin bersamaan dengan HD-MTX. Leucovorin diberikan 15 mg/m2 iv pada 42,48, dan 54 jam setelah dimulainya HD-MTX. • Pemberian 6-MP dan MTX p.o seharusnya dengan dosis yang maksimal dapat ditoleransi. Diberi 1 kali sehari (dosis tunggal) terutama dimalam hari saat perut kosong (setidaknya 30 menit sebelum atau 60 menit setelah makan malam) dan bukan dengan susu. Pemeriksaan fungsi hati selama pemeliharaan sebaiknya dilakukan setiap 3 bulan.

Metotreksat (MTX) triple drug intrathecal.

• - Diberikan 3 kali dalam fase induksi : hari ke 1, 14, dan 28

• - Dosis yang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 3-5 ml liquor).

• - Gunakan 3 ml pelarut NaCl, dberikan intrathecal.

Umur dan dosis pemberian MTX it

Umur			Dosis
< 1 tahun		6	mg/kali
1 tahun		8	mg/kali
2 tahun			10mg/kali
	3 ≥tahun		12mg/kali

Cyclophosphamide

• - Dosis 1000 mg/m2, diberi awal minggu ke 9 dan 13, tanpa dibarengi dengan pemberian Mesna

20

3. Intensifikasi

RISIKO TINGGI

Minggu			14	15	16	17	18
MTX IT						
VCR 1,5 mg/m2 IV					
Prednison 40 mg/m2 po
DNR 30 mg/m2 infus					
Citarabin	75 mg/m2 IV				

Pemberian Citarabin secara IV bolus 3x seminggu berturut-turut. Prednison (PRED) :

• - Diberikan sesudah makan dengan dosis 40 mg/m2 selama 4 minggu. Setelah 4 minggu (akhir minggu ke 16) dosis harus diturunkan setiap 3 hari menjadi separuh dosis sebelumnya, dan berhenti pada akhir minggu ke 17.

Vincristine :

• - Dosis 1,5 mg/m2 (dosis mak 2mg) IV pada awal minggu 14,15,16,17 (dalam 10 ml cairan normal saline secara IV pelan dalam 5 menit).

• - Selesai intensifikasi, konsul neurologi.

Daunorubicin (DNR)intravena :

• - Diberikan 2 x awal minggu ke 14 dan 16 dengan dosis 30 mg/m2(dalam 1 jam IV).

Citarabine

• - Dosis : 75 mg/m2, diberikan pada minggu ke 15 dan 17, 3 kali dalam seminggu.

21

Pada fase ini mulai diberikan cotrimoksazol profilkasis dengan dosis 2-3 mg/kgbb/dosis (maksimal 2 x 80 mg/hari) diberi 3 kali seminggu.

MTX i.t

-

MTX it triple drug diberikan pada minggu ke 15 dan 17 (cara pemberian dan

pedoman pemberian intratekal ini konsolidasi).

sama

seperti

pada

fase

induksi

dan

4. Rumatan (Maintenance)

• - Untuk risiko biasa (RB), fase rumatan dimulai pada minggu ke 13 dan berakhir pada minggu 110, sementara yang risiko tinggi (RT) dimulai minggu ke 18, dan akan berakhir pada minggu ke 118

• - Agar mendapat outcome yang baik , pemberian dosis yang tepat pada fase rumatan merupakan hal yang esensi. Bergantung pada kondisi sensitifitas anak terhadap kemoterapi.

• - Persyaratan untuk mengawali rumatan. •kondisi umum baik.

•tidak ada infeksi. •Hematologi

baik,

Hb

10

g/dl,

minimal

>50.000/mm3 tidak ada perdarahan. •fungsi hati dan ginjal baik.

hitung

ANC

500,

trombosit

6 MP dan MTX

• - Pemberian 6-MP dan MTX p.o seharusnya menggunakan dosis maksimal yang dapat ditoleransi.

• - Diberi 1 kali sehari (dosis tunggal) terutama dimalam hari saat perut kosong (setidaknya 30 menit sebelum atau 60 menit setelah makan malam) dan bukan dengan susu.

• - Pemeriksaan fungsi hati selama pemeliharaan sebaiknya dilakukan setiap 3 bulan. Bila ada indikasi dapat dilakukan setiap saat.

22

• - Disarankan pemberian MTX p.o malam hari. Hentikan pemberian obat ini bila terjadi kenaikan SGOT/SGPT > 10 kali nilai normal. Pengobatan dengan MTX ini juga harus dihentikan bila ada pneumonia.

• - Pertahankan jumlah lekosit diantara 2000 - 4000/mm ³ pada saat terakhir pemberian 6-MP.

Deksametason

• - Selama pemberian deksametason nilai lekosit akan meningkat, itu merupakan reaksi yang normal. Catatan, bahwa hal tersebut dapat menjadi indikasi untuk menurunkan ataupun menaikkan dosis.

Catatan Penting :

• - Ajusted dose diatas selalu sama pada kedua jenis obat .

• - Pada pengobatan fase rumatan ini, leukopenia (lekosit < 2000/mm ^{3 )} dapat berkaitan dengan sensitivitas individu terhadap kemoterapi, infeksi, efek samping cotrimoksazol, atau kondisi relaps hematologi.

23

• - Pada leukopenia persisten , yang tidak disebabkan infeksi atau relaps, pemberian obat sitostatika lebih diprioritaskan dibandingcotrimoksazol. Hentikan pemberian cotrimoksazol, bila tidak ada peningkatan lekosit setelah 1 minggu pemberian 6 MP dan MTX.

Indikasi untuk adjusting dosis dan menurunkan dosis 6MP dan MTX

• - Lekopenia pada pasien tanpa cotrimoksazol. •Pada hitung lekosit 1000-2000/mm ³ :dberikan setengah dosis. •Nilai hitung lekosit < 1000/mm ³ hentikan sitostatika sampai jumlah lekosit ≥2000/mm ³

• - Lekopenia pada pasien dengan cotrimoksazol. •Lekosit<

2000/mm ³ ,

pemberian

cotrimoksazol

dihentikan

sementara

itu

sitostatika dapat diteruskan jika kondisi anak stabil.

•Setelah 1 minggu jika tidak ada perubahan, 6-MP dan MTX dapat diberikan dengan dosis separuh.

•Jika tidak ada perubahan setelah pemberian sitostatika maka sitostatika dihentikan dan atau lakukan aspirasi sumsum tulang untuk melihat kemungkinan terjadinya relaps.

• - Jika nilai lekosit sudah > 2000/mm ³ , 6-MP dan MTX dimulai dengan dosis normal dan 2 minggu kemudian dibericotrimoksazol. Ketika nilai lekosit dibawah 1000/mm ³ cotrimoksazol dan sitostatika harus dihentikan sampai nilai lekosit kembali ≥ 2000/mm ³ .

• - Pada infeksi berat atau kecurigaan infeksi berat maka pengobatan fase rumatan untuk sementara dihentikan.

• - Gangguan fungsi liver

24

•Gangguan

fungsi

hati

ini

sering

terjadi

selama

masa

pengobatan.

Sepanjangnilai bilirubin normal, peningkatan nilai SGOT dan SGPT tidak merubah terapi.

•Bila terjadi gangguan fungsi hati disertai demam, hepatomegali, kadar bilirubin ≥ 2.0 mg/dl, merupakan indikasipenghentian sitostatika dan dilakukan pemeriksaan untuk mencari penyebab infeksi .

•Pada kasus asimptomatik dengan bilirubin 1.3-2.0 mg/dl dan SGPT 80-150 IU/L dan kondisi klinis baik, maka kemoterapi dapat dilanjutkan tanpa perhatian khusus.

•Apabila tetap ada gangguan fungsi atau kambuh berulang dalam kurun waktu 6 bulan ( berarti sitostatika dihentikan beberapa kali) ,lakukan tes diagnostikpatologi hati.

Indikasi meningkatkan dosis 6-MP dan MTX

• - Jika jumlah hitung lekosit ≥4000.mm3 , pastikan pasien betul-betul meminum obatnya.Bila terjadi ketidakpatuhan, maka dosis ke 2 obat tersebut dapat dinaikkan hingga 20% untuk 6 minggu kedepan.

Pungsi lumbal dan obat intratekal

• - Selama tahun pertama pengobatan rumatan , MTX intratekal (triple drug MTX/Deksametason/Ara-C) dimasukkan selang 8 minggu.MTX yang dimasukkan harus tanpa pengawet (MTX-SP) (without preservative).Jika tidak ada liquor yang keluar saat pungsi lumbal, maka obat intratekal jangan diberikan.

• - Berhati-hatilah dengan pemberian MTX-SP karena tanpa pengawet, bakteri dapat tumbuh, sehingga obat ini tidak dapat digunakan untuk keesokan harinya.Setelah pemberian intratekal, pasien berbaring datar, dengan kepala sedikit lebih rendah, agar obat terdistribusikan ke seluruh ruang meningeal.Ini untuk memastikan bahwa efeknya sebagai anti leukemik dan juga mencegah efek tingginya konsentrasi MTX di area conus dari mielum.

Catatan :

25

Perubahan obat harus dihindari, misal jika vincristine diberikan secara intratekal, pasien akan menderita atau meninggal karena mielopati dan deserebrasi. Vincristine jangan pernah ada di ruang lumbal pungsi.

26

VI. OBAT SITOSTATIKA .

Umumnya sitostatika efektif untuk kanker karena mengganggu produksi dan DNA sel kanker . Sitostatikaberpengaruh pada sel tubuh , juga mempunyai aktivitas yang kuat pada sel yang tumbuh cepat . Akibatnya, pertumbuhan sel rambut, kuku, gastrointestinal dan sel darah akan lebih cepat terhenti oleh obat sitostatika daripada sel tubuh lainnya, disamping itu sitostatika memiliki efek samping yang khusus untuk setiap jenis obatnya. Deskripsi masing-masing sitostatikaakan dijelaskan lebih lanjut dibawah ini. Setiap sejawat yang menggunakan protokol iniwajib mengetahui pengaruh dan efek samping obat yang tertera pada protokol LLA- Indonesia 2013.

1. Vincristine

Efek : inhibisi mitosis. Efek samping utama : lekopenia, trombositopenia (jarang terjadi) konstipasi, kram perut, ileus paralitik, gangguan sensoris, parese nervus kranialis, stomatitis, alopesia, sindoma SIADH , arefleksi, kelemahan otot, neuralgia. Penyimpanan dan stabilitas : VCR disimpan pada suhu 2-8 ⁰ C. Secara kimiawi stabil selama 14 hari pada suhu 4 ⁰ C bila diencerkan dengan larutan normal salin atau dekstrose 5%.

2. Deksametason Bekerja dengan cara mengikat reseptor sel intrasitoplasma , selanjutnya memblok secara ireversibel fase G1 dan interfase pada sel limfoid. Untuk mematikan reseptor sel dibutuhkan beberapa hari.Deksametason dapat menembus sawar darah otak (blood brain barrier) dan efektif pada sistem saraf pusat. Efek samping :sebagian besar menunjukkan efek glukokortikoid, sedikit mineralokortikoid. Mempengaruhi metabolisme karbohidrat, protein dan lemak.Menambah gluconeogenesis (hiperglikemia) dan katabolisme protein.Inhibisipadaaksis hypothalamus-pituitary-adrenal.Imunosupresi.

27

adipositas, osteoporosis, sindroma cushing, hipertensi, hiperglikemia, pseudotumor serebri, miopati. Penyimpanan dan stabilitas : tablet dan ampul disimpan pada suhu kamar. Cara pemberian ; oral atau intravena.

3. L-Asparaginase Efek :split L-Asparagin pada L-Asparaginase dan ammonia. Efek samping : reaksi alergi, demam, menggigil, mual, muntah, koagulopati, gangguan fungsi liver, hipobetalipoproteinemia, non-ketosis hiperglikemia. Peringatan : Pengobatan sebaiknya tidak diinterupsi ( karena risiko sensibilitas). Jika ternyata tidak dapat dihindari, maka dosisnya dimulai dari dosis rendah. Bila diberikan sesaat sebelum atau bersamaan dengan VCR akan menyebabkan toksisitas meningkat. L-Asp meningkatkan efek vindesin dan etoposid. Stabilitas : setelah dilarutkan, L-Asp harus segera digunakan, jumlah yang tersisa dalam botol harus dibuang.

Dosis L-Asp 6000 – 7500 u/m ² ; pemberian iv dalam 100 mL cairan diberikan dalam 1-2 jam (protocol COG)

• a. Atau im dengan kompres es 15 menit sebelum injeksi

• b. Atau setelah L-asp diaspirasi dalam syringe, ditambahkan 0,5-1mL lidocain dalam syringe yang sama (tidak dikocok agar tidak tercampur), kemudian diberikan i.m perlahan

• c. Risiko hipersensitif / anafilaksis terhadap L-Asp umumnya tidak terjadi pada pemberian awal / fase induksi, tapi lebih sering bila diberikan pada fase reinduksi

• d. Jika ada trombositopenia dan pemberian i.m., maka berikan terlebih dahulu transfusi trombosit.

4. Methotrexate Efek : antifolat antimetabolit (, antagonis asam folat ).

28

Efek samping : anoreksia, mual, muntah, nyeri perut, diare, mukositis, dermatitis, anemia, leukopenia, trombositopenia, gangguan fungsi hati. Penyimpanan dan stabilitas : vial dan tablet disimpan pada suhu kamar, terlindung dari cahaya.Jika MTX tablet tidak tersedia dapat diganti MTX iv.

5. 6-Mercaptopurine Efek : purin antimetabolit. Efek samping :gangguan fungsi hati, leukopenia, trombositopenia, anoreksia, mual, muntah, stomatitis, imunosupresi. Penyimpanan dan stabilitas: tablet disimpan pada suhu kamar.

6. Citarabine Efek : antimetabolit, antagonis piridin, inhibitor kompetitif polimerase DNA, efek sitotoksik pada fase G1 siklus sel. Efek samping : leukopenia, mual, muntah, trombositopenia, demam, stomatitis, diare, gangguan fungsi hati, imunoseupresi. Penyimpanan dan stabilitas : botol Ara-C disimpan pada suhu kamar. Setelah dilarutkan, larutan harus disimpan pada suhu kamar, harus diberikan dalam waktu 48 jam.

• 7. Doxorubicin, Daunorubicin Efek : inhibisi mitosis Efek samping : mielosupresi, mual, muntah, diare, stomatitis, alopesia, gagal jantung (decompensatio cordis), kardiomiopati. Penyimpanan dan stabilitas : vial injeksi disimpan pada suhu kamar, stabil dalam gelap 48 jam.

• 8. Cyclophosphamide Efek samping : mielosupresi, perdarahan sistitis (dicegah dengan pemberian Mesna), kardiomiopati, SIADH , stomatitis, mual, muntah dan alopesia. .

29

Penyimpanan dan stabilitas : dalam bentuk tablet dan bubuk injeksi disimpan pada suhu kamar sebaiknya dalam suhu 25 ⁰ C dan tidak lebih dari 30 ⁰ C. Persiapan : larutkan bubuk dengan sterile water injection atau dekstrose 5% untuk mencapai konsentrasi 20 mg/ml. Disimpan selama 24 jam pada suhu kamar atau hingga 6 hari pada suhu 4-10 ⁰ C.

30

VII.ANALISIS STATISTIKA

• 1. Untuk mengetahui peningkatan hasil pengobatan

dengan protokol ini

dianalisis dengan menggunakan metode Kaplan-Meier.

• 2. Membandingkanhasil pengobatan ALL pada anak dengan risiko biasa (standardrisk ) dan risiko tinggi (high risk) menggunakan protocol Indonesia ALL 2013 ini .

• 3. Analisis Kaplan-Meier untuk menghitung Overall survival(OS), Event free survival, dan juga angka relap, angka drop-out (dropout rate) dan angka kematian akibat toksisitas (toxic death rate).

• 4. Mengevaluasi adverse effect yang timbul pada pemberian kemoterapi. Mencatat tiap adverse efek yang muncul berdasarkan kriteria WHO.

• 5. Memonitor

status

gizi,

pengendalian

informasi kepada orang tua.

infeksi,

hygiene,

edukasi

dan

31

Daftar pustaka

• 1. Hastings C. The Children’s Hospital Oakland Hematology/oncology handbook. St.Louis: Mosby, 2002. p. 153-9.

• 2. Margolin JF, Steuber CP, Poplacl DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. Fourth edition. Philadelphia: Lippinkot William&Wilkins,2002. p. 489-544.

• 3. WHO Working Group. Use and interpretation opf anthropometric indicators of nutritional status. Bulletin of the World Health Organization 1986; 64: 924-941.

• 4. Meija-Arangure JM, Fajardo-Gutierrez A, Reyes-Luiz NI, Bernaldez-Rios R, Meija-Dominique AM, Navarrez_Navarro S, et al. Malnutrition in childhood lymphoblastic leukemia: A predictor of early mortality during the induction-to-remission phase of treatment. Arch Med Res 1999; 30: 150-153.

• 5. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. Drug Therapy 1998;339(9):605-15.

• 6. Khan AR, Sheikh MH, Intekhab K. Pre-existing malnutrition and treatment outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. JPMA 2006; 556:171.

• 7. Khan AR, Sheikh MH, Intekhab K. Effect of hypoproteinemia on treatment outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. J Ayub Med College 2006; 18(2).

• 8. Delbecque-Boussard L, Gottrand F, Nelken B, Mazingue F, Vic P, Farriaux JP. Nutritional status of children with acute lymphoblastic leukemia: a longitudinal study. Am J Clin Nutr 1997; 65: 95-100.

• 9. Marin M, Lopez M, Mendizabol L, Arguelles R. malnutrition as an adverse prognostic factors in the response of treatment and survival of patients with lymphoblastic leukemia. Gac Med Mex 1991; 127(2): 125-132.

  • 10. Yu, Kuvibidila, Ducos, Warrier. Nutritional status of children with leukemia. Med Pediatr Oncol 1994; 22(2): 73-77.

  • 11. Aksoy U, Erbay A, Akisu C, Apa H, Ozkoc S, Ozturk S. Intestinal parasites in children with neoplasms. Turkish J Pediatr 2003;45:129-132.

  • 12. Ghavani MJ, Ashraf F, Vosough P, Rakin MB. Survey of intestinal parasitic infection in leukemic children and evaluation of their serum immunoglobulin. Iranian J Publ Health 2003;32(1):19-21.

  • 13. Miller RA, Holnterg RE, Lansen CR. Life threatening diarrhea caused by cryptosporidium in a child undergoing therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1983;103:256-9.

  • 14. Lewis IJ, Host CA, Baxby D. Diarrhoea due to cryptosporidium in ALL. Arch Dis Child 1984;60:60-2.

  • 15. Makled MK, Azab ME, Abdalla HM, Sherif EA, Nasef NS. Opportunistic parasitic infections in immunocompromised hosts. J Egypt Soc Parasitol 1991;21:657-68.

  • 16. Kuper H, Adami HD, Trichopolous D. Infectious as a major preventable cause of human cancer. J Intern Med 2000;248:171-83.

  • 17. Khan SA, Wingard JR. Infection and mucosal injury in cancer treatment. J Nat Cancer Inst Monogr 2001;29:31-6.

  • 18. Nash, Chen, Smart. Cacrum oris-like lesions. Br J Oral Maxillaofac Surg 1991; 29(1): 51-53.

  • 19. Rego MFN, Pinheiro GS, Metze K, Lorand-Metze I. Acute leukemias in Piaui: comparison with features observed in other regions of Brazil. Braz J Med Biol Res 2003;36(3).

  • 20. Advani S, Pai S, Venzon D, Kurkure PK, Nair CN, Sirohi B, et al. Acute lymphoblastic leukemia in India: An analysis of prognostic factors using single treatment regimen. Annals of Oncology 1999;10: 167-176.

  • 21. Advani SH, Giri NK, Pai SK, Nair CN, Kurkure PA, Tapan SK, et al. Acute lymphoblastic leukemia in childhood: treatment, results and prognostic factors. Indian J Cancer 1989; 26(3): 180-188.

  • 22. Wessels G, Hesseling PB, Buurman M, Oud C, Nel ED. An analysis of prognostic variables in acute lymphocytic leukemia in a heterogenous South African population. J Trop Med 1997; 43: 156-161.

  • 23. Greenberg PL, Gordeuk V, Issaragrisil S, Siritanaratkul N, Fucharoen S, Ribiero RC. Major hematologic diseases in the developing world – new aspects of diagnosis and management of thalassemia, malarial anemia, and acute leukemia. American Society of Hematology 2001.

  • 24. Lobato-Mendizabal, Ruiz-Arguelles, Hospital Universitario de Puebla. The magnitude of maintenance chemotherapy as a prognostic factor in the survival of patients with standard risk acute lymphoblastic leukemia. Rev Invest Clin 1990; 42(2): 81-87.

32

25.

Ribeiro RC, Pui CH. Saving the children –improving childhood cancer treatment in developing countries. N Engl J Med 2005; 352: 21: 2158-2160.

• 26. Ugrasena IDG, Sutaryo, Supriadi E, Vroling L, Cloos J, Hooijberg JH, Veerman AJP. High frequency of the 3R/3R polymorphism in the thymidylate synthease enhancer region in Indonesian childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Indones 2006; 46: 103-1123.

• 27. Veerman AJP, Sutaryo, Sumadiono. Commentary. Twinning: A regarding scenario for development of oncology services in transitional countries. Pediatr Blood Cancer 2005; 45: 103-106.

• 28. Ito C, Evans WE, McNinch L, Coustan-Smith E, Mahmoud H, Pui CH, Campana D. Comparative cytotoxicity of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996;14:2370-76.

• 29. Ahmed SF, Tucker P, Mushtaq T, Wallace AM, William DM, Hughes IA. Short-term effects on linear growth and bone turnover in children randomized to receive prednisolone or dexamethasone. Clin Endocrinol 2002;57(2):185-91.

• 30. Belgaumi AF, Al-Bakrah M, Al-Mahr M, Al-Jefri A, Al-MUsa A, Saleh M, et al. Dexamethasone- associated toxicity during induction chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia is augmented by concurrent use of daunomycin. Cancer 2003;97(11):2898-903.

• 31. Ulrike NG, Elvira A, Gudrun F, Dirk S, Rosmarie S, Christiane S, Ralf J. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration. Blood 2003;101(7):2529-33.

• 32. Vienna , Murao, Ramos, Oliviera, De-Carvalho, DE-Baltos, et al. Malnutrition as a prognostic factor in lymphoblastic leukemia: a multivariate analysis. Arch Dis Child 1994; 71(4): 304-310.

• 33. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, Rivera GK, Howard SC, Ribeiro RC, et al. Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 2003; 290(15): 2001-2007.

• 34. Shu XO, Linet MS, Steinburg M, Wen WQ, Buckley JD, Neglia JP, et al. Breats feeding and risk of childhood leukemia. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1765-1772.

• 35. Veerman AJ, Hahlen K, Kamps WA, Van Leeuwen EF, De Vaan GA, Solbu G, et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Group. J Clin Oncol 1996;114:911-8.

• 36. Schwartz CL, Thompson EB, Gelber RD, Young ML, Chilton D, Cohen HJ, Sallon SE. Improved response with higher corticosteroid dose in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1040-6.

• 37. Igarashi S, Manabe A, Ohara A, Kumagai M, Saito T, Okimoto Y, et al. No advantage of dexamethasone over prednisolone for the outcome of standard – and intermediate risk childhood acute lymphoblastic leukemia in the Tokyo Chldren’s Cancer Study Group L95-14 Protocol. J Clin Oncol 2005;23(27):6489-98.

• 38. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, Lilleymen J, Vora A, Eden TOB. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukemia: resuls of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. BJH 2005;129:734-45.

• 39. Arico M, Valsecchi MG, Conter V, Rizzari C, Pession A, Messina C, et al. Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 2002;100:420-6.

• 40. Bostrom BC, Sensel MS, Harland NS, Gaynon PS, La MK, Johnston LK, et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Cancer Group. Blood 2003;101:3809-17.

• 41. Mostert S, Gundy GM, Sutaryo, Sitaresmi MN, Veerman AJ. Influence of socioeconomic status on childhood acute lymphoblastic leukemia treatment in Indonesia. Pediatrics 2006 Oct 30

• 42. Aapro M., Crawford J., Kamioner D. Prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropenia with granulocyte colony-stimulating factors: where are we now?. Support Care Cancer (2010) 18:529–541

• 43. Baglin TP., Gray JJ., Marcus RE., Wreghitt TG. Antibiotic resistant fever associated with herpes simplex virus infection in neutropenic patients with haematological malignancy. J Clin Pathol 1989; 42:1255–8

• 44. Carcillo J. What’s new in the pediatric intensive care medicine. Pediatr Crit Care Med. 2006;34:S183-190

• 45. Celkan T., Ozkan A., Apak H., Diren S., Can G., Yuksel L, et al. Bacteremia in childhood cancer. J Trop Pediatr. 2002;48:373-7

33

• 46. Danilatou V., Mantadakis E., Galanakis E., Christidou A., Stiakaki E., Kalmanti M. Three cases of viridans group streptococcal bacteremia in children with febrile neutropenia and literature review. Scand J Infect Dis. 2003;35:873-6.

• 47. DeSancho MT., Rand JH. Bleeding and thrombotic complications in critically ill patiensts with cancer. Crit Care Clin. 2001:17:599-622.

• 48. Freifeld AG., Bow EJ., Sepkowitz KA., Boeckh MJ., Ito JI., Mullen CA., Raad II., et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Practice Guideline.CID 2011:52 (15 February); e56-93

• 49. Friese CR. Chemotherapy-induced neutropenia: Important new data to guide nursing assessment and management. Adv Stud Nurs. 2006;4(2):21-25.

• 50. Gabay M., Tanzi M. Guidelines for the Management of Febrile Neutropenia. Pharmacy Practice News. Desember 2009. 9-17

• 51. Goad KE., Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 1996;10:457

• 52. Goldstein B., Giroir B., Randolph A. International Consensus Conference on Pediatric Sepsis. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):2–8.

• 53. Greenberg D., Moser A., Yagupsky P., Peled N., Hofman Y., Kapelushnik J., Leibovitz E. Microbiological spectrum and susceptibility patterns of pathogens causing bacteraemia in paediatric febrile neutropenic oncology patients: comparison between two consecutive time periods with use of different antibiotic treatment protocols. Int J Antimicrob Agents. 2005;25:469-73

• 54. Hughes WT., Armstrong D., Bodey GP., Bow EJ., Brown AE., Calandra T, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002;34:730-51

• 55. Jaksic B., Martinelli G., Perez-Oteyza J., Hartman CS., Leonard LB., Tack KJ. Efficacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.

• 56. Johnson MJ. Bleeding, clotting, and cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1997;9:294-301

• 57. Lai HP., Hsueh PR., Chen YC., Lee PI., Lu CY., Lu MY, et al. Bacteremia in hematological and oncological children with febrile neutropenia: experience in a tertiary medical center in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2003;36:197-202.

• 58. Lehrnbecher T., Phillips R., Alexander S., Alvaro F., Carlesse F., Fisher B. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol 30.1-12

• 59. Liang DC., Chen SH., Lean SF. Role of granulocyte colonystimulating factor as adjunct therapy for septicemia in children with acute leukemia. Am J Hematol. 1995;48:76-81.

• 60. Link H., Böhme A., Cornely OA., Höffken K., Kellner O., Kern WV, et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients. Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S105-17.

• 61. Lucas KG., Brown AE., Armstrong D., Chapman D., Heller G. The identification of febrile, neutropenic children with neoplasic disease low risk of bacteremia and complications of sepsis. Cancer. 1996;77:791-9.

• 62. Lyman GH., Lyman CH., Agboola O, for the ANC Study Group. Risk Models for Predicting Chemotherapy-Induced Neutropenia. The Oncologist 2005;10:427–437

• 63. Maschmeyer G., Ostermann H., Wendt S., Richter G. Guidelines of the infectious diseases working party of the German Society of Hematology and Oncology. Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S105-17

• 64. Meckler G., Lindemulder S. Fever and Neutropenia in Pediatric Patients with Cancer. Emerg Med Clin N Am 27 (2009) 525–544

• 65. Mendes AVA., Sapolnik R., Mendonça N. New guidelines for the clinical management of febrile neutropenia and sepsis in pediatric oncology patients.J Pediatr (Rio J). 2007;83(2 Suppl):S54-63

• 66. Naurois J.D., Novitzky-Basso I, Gill M.J., Marti F.M., Cullen M.H., Roila F. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): 2010;v252–v256

• 67. Renoult E., Buteau C., Turgeon N., Moghrabi A., Duval M., Tapiero B. Is routine chest radiography necessary for the initial evaluation of fever in neutropenic children with cancer? Pediatr Blood Cancer. 2004;43:224-8

34

• 68. Rotstein C., Bow EG., Laverdiere M. Randomized placebo-controlled trial of fluconazole prophylaxis for neutropenic patients: benefit based on purpose and intensity of cytotoxic therapy. Clin InfectDis 1999; 28:331–40

• 69. Ruhnke M., Böhme A., Buchheidt D., Donhuijsen K., Einsele H., Enzensberger R, et al. Diagnosis of invasive fungal infections in hematoloy and oncology. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the Germany Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S141-8.

• 70. Sachdeva RC., Jefferson LS., Coss-Bu J., Brody BA. Resource consumption and the extent of futile care in a pediatric intensive care setting. J Pediatr. 1996;128:742-7

• 71. Santolaya ME., Rabagliati R., Bidart T., Paya E., Guzman AM., Morales R, et al. Consenso manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre: rational approach towards the patient with cancer, fever and neutropenia. Rev Chilena Infectol. 2005;22 Supl 2:S79-S113

• 72. Segal BH., Almyroudis NG., Battiwalla M., Herbrecht R., Perfect JR., Walsh TJ, et al. Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal agents and diagnostic adjuncts. Clin Infect Dis. 2007;44:402-9.

• 73. Sharma A., Lokeshwar N. Febrile Neutropenia in Haematological Malignancy. J Postgrad Med. 2005;Vol 51; suppl 1; S42-S48

• 74. Veyradier A., Jenkins CS., Fressinaud E., Meyer D. Acquired von Willebrand syndrome: from pathophysiology to management. Thromb Haemost. 2000;84:175-82

• 75. Winston DJ., Hathorn JW., Schuster MG., Schiller GJ., Territo MC. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med. 2000;108:282-9.

35

36